PL238850B1 - Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFβ1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna - Google Patents
Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFβ1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna Download PDFInfo
- Publication number
- PL238850B1 PL238850B1 PL423203A PL42320317A PL238850B1 PL 238850 B1 PL238850 B1 PL 238850B1 PL 423203 A PL423203 A PL 423203A PL 42320317 A PL42320317 A PL 42320317A PL 238850 B1 PL238850 B1 PL 238850B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cells
- egfrviii
- tgfe1
- growth factor
- patients
- Prior art date
Links
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 title description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 title description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 86
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 claims description 39
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims description 39
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 claims description 39
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010008268 transforming growth factor type e Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 3
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 12
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 12
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 3
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 3
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 2
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003651 pro-proliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- -1 small molecule chemical compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Niniejsze zgłoszenie dotyczy zastosowania TGFb w terapii chorób nowotworowych charakteryzujących się obecnością komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFRvIII. Receptor EGFRvIII charakteryzuje się brakiem fragmentu białka kodowanego przez eksony 2-7 genu EGFR. Przedmiotem zgłoszenia jest zastosowanie TGFb w leczeniu pacjentów ze zmianami nowotworowymi, w przypadku których to zmian przynajmniej część komórek wykazuje ekspresje EGFRvIII.
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania ΤΘΕβΙ (transformujący czynnik wzrostu typu beta 1) w terapii pacjentów ze zmianami nowotworowymi, charakteryzującymi się obecnością komórek nowotworowych wykazujących określony fenotyp, mianowicie obecność zmutowanego receptora dla EGF, to jest EGFRvIII.
Opis stanu techniki
W przypadku wielu nowotworów obserwujemy mutację prowadzącą do powstawania tzw. EGFRvIII. Aktualnie obowiązuje pogląd stwierdzający, że działania przeciwnowotworowe w odniesieniu do komórek nowotworowych z EGFRvIII mogą polegać na wywołaniu ich śmierci komórkowej dzięki blokowaniu aktywności kinazowej tego receptora. Stosowano też ogólnie dostępne formy terapii: chemioterapia, radioterapia, chirurgia. Próbowano również bez powodzenia stosować terapie immunologiczne.
Nikt nie proponował do tej pory zastosowania TGFe1 w terapii pacjentów z nowotworami, których komórki wykazują ekspresję EGFRvIII.
EGFRvIII powstaje w wyniku delecji fragmentu genu EGFR zawierającego eksony 2-7 [Wikstrand 1998]. Mutant ten nie występuje w komórkach prawidłowych. Ekspresja EGFRvIII w wielu typach nowotworów tłumaczy olbrzymie zapotrzebowanie na terapię eliminującą komórki nowotworowe wykazujące ekspresję EGFRvIII.
Komórki nowotworowe wykazujące ekspresję EGFRvIII wykazują dużą lekooporność na terapie związkami drobnocząsteczkowymi [Liu 2013, Leam 2004, Schulte 2013, Ji 2006, Zanca 2017] i terapie immunologiczne [Brand 2011, Yang 2008, Patel 2007].
Komórki EGFRvIII pozytywne mogą odgrywać rolę nowotworowych komórek macierzystych, ewentualnie komórki EGFRvIII negatywne mogą być zależne od komórek EGFRvIII pozytywnych [Zanca 2017, Pęciak 2017].
Popyt na poszukiwany lek działający specyficzne na komórki, które wykazują ekspresję EGFRvIII, jest bardzo duży. W tej chwili nie ma na rynku substancji, które powodują śmierć komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFRvIII, ale względnie nieszkodliwych dla komórek prawidłowych. Stosowane obecnie substancje lecznicze wykazują bardzo poważne efekty uboczne ponieważ zazwyczaj, molekuły na które oddziałują, znajdują się zarówno w komórkach prawidłowych jak i nowotworowych [Dudek 2006, Perez-Soler 2004, Petty 2003, Nguyen 2009].
Komórki nowotworowe wykazujące wysokie stężenie EGFRvIII to przede wszystkim komórki glejaka wielopostaciowego [Pęciak 2017]. Wiele innych nowotworów charakteryzuje się obecnością komórek EGFRvIII pozytywnych. Natomiast w przypadku glejaka wielopostaciowego mediana czasu przeżycia to jedynie 15-18 miesięcy. Najbardziej optymistyczne dane wskazują, że tylko kilka procent pacjentów z glejakiem wielopostaciowym przeżyje więcej niż pięć lat od momentu postawienia diagnozy w USA. Dla porównania tylko 10% kobiet z rakiem piersi w USA nie przeżyje pięciu lat od momentu postawienia diagnozy. W przypadku glejaka wielopostaciowego najdłużej przeżywają pacjenci, u których stosuje się połączenie radioterapii, temozolomidu (chemioterapia) i chirurgii. Terapii towarzyszy najczęściej ekstremalne pogorszenie stanu pacjentów i dramatyczne zmiany osobowości. Blisko połowa pacjentów z glejakiem wielopostaciowym to osoby starsze (około 70-letnie), które bardzo źle znoszą obecnie stosowane rodzaje terapii. Nie ma zgody co do tego jakie powinny być w ich przypadku standardy terapeutyczne. W przypadku tych pacjentów mediana przeżycia wynosi około dziesięciu miesięcy. Nie jest znana terapia prowadząca do śmierci komórek nowotworowych glejaka wielopostaciowego, która jest nieszkodliwa dla komórek prawidłowych co poprawiłoby sytuację pacjentów z glejakiem wielopostaciowym. Takie terapie przeciwnowotworowe nie zostały jeszcze odkryte lub stanowią absolutną rzadkość. U pacjentów z glejakiem wielopostaciowym próbowano stosować terapie immunologiczne, które mogłyby spełnić kryterium ewidentnej nieszkodliwości ale bez powodzenia [Hopper-Borge 2009, Grisanti 2008, Rades 2010].
TGFe1 generalnie jest znany z innego wpływu na komórki nowotworowe niż ten opisany w zgłoszeniu. Dotychczas próbowano stosować w terapii onkologicznej blokery receptora 60 TGFe1. Nie są znane skuteczne próby zastosowania TGFe1 jako substancji przeciwnowotworowej, tym bardziej w terapii nowotworów, w których występują komórki EGFRvIII pozytywne. Powszechnie wiadomo, że TGFe1 nie może być szkodliwy wobec komórek prawidłowych w takim sensie jak np. erlotynib, afatynib czy temozolomid, TGFe1 jest substancją produkowaną w organizmie człowieka w warunkach fizjologicznych. Jego szkodliwość jest więc relatywnie znikoma.
PL 238 850 B1
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFe 1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna.
Korzystnie komórki nowotworowe EGFRvIII-negatywne są biologicznie zależne od komórek EGFRvIII-pozytywnych. Korzystnie komórką nowotworową podatną na efekt cytotoksyczny i cytostatyczny jest macierzysta komórka nowotworowa EGFRvIII-pozytywna. Korzystnie komórka jest ludzką komórką nowotworową.
Korzystne skutki wynalazku
Korzystnie aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFe 1) jest:
- minimalnie toksyczna w stężeniach fizjologicznych i terapeutycznych wobec komórek prawidłowych;
- nietoksyczna w stężeniach fizjologicznych i terapeutycznych wobec komórek prawidłowych;
- nieszkodliwa dla komórek prawidłowych w stężeniach fizjologicznych i terapeutycznych;
- wykazuje nieznaczną toksyczność w porównaniu z drobnocząsteczkowymi blokerami kinaz EGFR;
- wykazuje nieznaczną toksyczność w porównaniu z drobnocząsteczkowymi związkami chemicznymi stosowanymi w terapii onkologicznej.
Korzystnie efektem działania aktywnej formy transformującego czynnika wzrostu beta (TGFe1) jest:
- zatrzymanie podziałów komórkowych komórek nowotworowych;
- śmierć komórek nowotworowych.
Korzystnie efekt taki obserwuje się w przypadku komórek nowotworowych EGFRvIII-negatywnych, jeśli są biologicznie zależne od komórek EGFRvIII-pozytywnych.
Korzystnie komórka jest komórką nowotworową glejaka wielopostaciowego, w którym ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna.
Korzystnie komórka jest komórką innego nowotworu niż glejak wielopostaciowy, w którym ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna.
Objaśnienie figur rysunku
Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest uwidoczniony na rysunkach:
Figura 1. Struktura TGFe1.
Figura 2. Wyniki obserwacji w czasie rzeczywistym komórek podlinii DK-MG high i Iow z wykorzystaniem urządzenia BioStation CT. Cząsteczka oznaczona jako TGFe1 jest skuteczna przeciwnowotworowo wobec komórek DK-MG high już w stężeniu 1 ng/ml - hamuje ich proliferację i wywołuje śmierć. Wpływ TGFe1 jest znamienny.
Figura 3. Wyniki obserwacji w czasie rzeczywistym komórek linii DK-MG z wykorzystaniem urządzenia BioStation CT. TGFe1 jest skuteczny przeciwnowotworowo wobec komórek DK-MG high już w stężeniu 1 ng/ml - hamuje ich proliferację i wywołuje śmierć pomimo zastosowania EGF, który działa proproliferacyjnie i antyapoptotycznie na komórki podlinii DK-MG high. Wpływ TGFe1 był statystycznie znamienny.
Figura 4. Przykładowa analiza cytotoksyczności TGFe1 na ludzkie komórki fibroblastyczne z wykorzystaniem urządzenia BioStation CT. TGFe1 nie wykazuje toksyczności w porównaniu z erlotynibem.
Figura 5. Wyniki obserwacji w czasie rzeczywistym komórek linii U87MG z wykorzystaniem urządzenia BioStation CT. TGFe1 jest nieskuteczny przeciwnowotworowo wobec komórek U87MG, w badanych stężeniach nie hamuje ich proliferacji.
Figura 6. Wykresy przedstawiają zmianę wielkości (objętości) guzów nowotworowych, które rozwijały się u myszy SCID. Obserwacje prowadzono przez około 200 dni. W badaniach na zwierzętach wykazano skuteczność TGFe1 i brak jego negatywnego wpływu na stan ogólny zwierząt. Wykazano też brak skuteczności erlotynibu w zastosowanych warunkach eksperymentalnych. Wpływ TGFe1 był znamienny statystycznie.
Szczegółowy opis przedmiotu wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest TGFe1 (transformujący czynnik wzrostu beta 1), opisany w bazie danych białek HPRD pod identyfikatorem 01821, do zastosowania w leczeniu pacjentów ze zmianami nowotworowymi, w których komórki nowotworowe wykazują ekspresję EGFRvIII (charakteryzującego
PL 238 850 Β1 się brakiem regionu kodowanego przez eksony 2-7). TGFpi został dostarczony przez Merck EMD MilI i porę.
TGFpi składa się wyjściowo z 390 aminokwasów, z których otrzymywana jest sekwencja aktywna składająca się ze 112 aminokwasów. Są to aminokwasy 279 do 390 całkowitej sekwencji aminokwasowej TGFpi. To właśnie forma aktywna TGFpi była testowana w analizach. Należy pamiętać, że białko TGFpi podlega glikozylacji w pozycjach 82, 136 i 176. W obrębie struktury występują mostki dwusiarczkowe,
AL DTNYCFSSTE KNCCVRQŁY! DFRKDLGWKW IHEPKGYHAN FCLGPCPYIW SLDTQYSKVL ALYNQHNPGA
SAAPCCVPQA LEPLPIWW GRKPKVEQLS NMIVRSCKCS
Wzór 1. Sekwencja aminokwasów aktywnej części czynnika wzrostu zwanego dalej jako TGFpi.
Wyniki badań in vitro oraz in vivo (w modelu zwierzęcym) zostały ujęte w przykładach. Do badań wykorzystano komercyjnie dostępną linię komórkową DK-MG, z której wyprowadzono dwie podlinie komórkowe. Pierwsza podlinia tzw. DK-MG high wykazywała od 40% do 70% komórek EGFRvlll pozytywnych. Druga podlinia DK-MG Iow wykazywała nie więcej niż 5% komórek EGFRvlll-pozytywnych. Podlinie te opisano w artykule Stec i wsp. [Oncotarget 2017]. TGFpi testowano również na komórkach glejaka wielopostaciowego niewykazujących ekspresji EGFRvlll. Nie zaobserwowano wyraźnego wpływu TGFpi na komórki nowotworowe bez EGFRvlll, innej linii niż DK-MG.
Do oceny toksyczności badanego związku na komórki prawidłowe wykorzystano linię unieśmiertelnionych mysich fibroblastów - Balb/3T3 oraz prawidłowe fibroblasty ludzkie.
W badaniach wykazano ekstremalną toksyczność TGFpi, wobec komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFRvlll i brak toksyczności TGFpi wobec komórek prawidłowych (ludzkie fibroblasty, BALB 3T3). W przypadku komórek prawidłowych zaobserwowano korzystny wpływ TGFpi na ich proliferację. Podobny korzystny wpływ na proliferację zaobserwowano również w przypadku komórek glejaka wielopostaciowego linii U87MG. Badano komórki prawidłowe pomimo, że wiadomo że TGFpi nie może być wobec nich toksyczny w takim stopniu jak stosowane drobnocząsteczkowe substancje lecznicze (np. erlotynib czy temozolomid). Stosowano TGFpi numer katalog. GF111 Merck EMD Millipore. Stosowano aktywną formę TGFpi składającą się z 112 aminokwasów.
Badania w modelu zwierzęcym przeprowadzono na myszach SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/J) wykorzystując podlinie DK-MG high i wykazano zmniejszenie wielkości (objętości) guza względem kontroli negatywnej, bez wpływu na ogólny stan zwierzęcia.
Przykłady
Przykład 1. Analiza wpływu badanego związku na komórki linii DK-MG (podlinie DK-MG high i Iow) w oparciu o metody obrazowe (BioStation CT).
Przykład ilustruje efekt TGFpi na przeżywalność i proliferację komórek linii DK-MG (dwie podlinie). W tym celu wykonano badanie na komórkach dwóch podlinii DK-MG, wykazującej nie mniej niż 40% komórek EGFRvlll pozytywnych (DK-MG high) i wykazującej nie więcej niż 5% komórek EGFRvlll pozytywnych (DK-MG Iow). Podlinie DK-MG Iow i high opisano w artykule Stec i wsp. Oncotarget 2017.
Dzień 1
1. Komórki linii DK-MG high/low w konfluencji do 90% przepłukano buforowaną solą fizjologiczną (PBS) bez jonów Mg2+ i Ca2+. Usunąć PBS.
2. Komórki odklejono od naczynia używając Trypsyny-EDTA (0,05%, 1x) w czasie 1-3 min w 37°C.
3. Komórki przeniesiono do probówki o objętości 15 ml, żwirowano (200 x g, 4 min) i zawieszono w pożywce RPMI1640 z 10% surowicą bydlęcą i antybiotykami.
4. Zliczono komórki.
5. Dodano 5x104 komórek na dołek płytki 6-dołkowej do hodowli adherentnej.
6. Uzupełniono w/w pożywką i pozostawiono na ok. 12 godzin w 37°C.
PL 238 850 B1
Dzień 2
7. Komórki przemyto 2-3 razy buforowaną solą fizjologiczną bez jonów Mg2+ i Ca2+. Usuwano dokładnie PBS każdorazowo.
8. Dodano 2,5 ml pożywki RPMI1640 z antybiotykami i bez surowicy z odpowiednimi związkami (DMSO; objętościowo równą maksymalnej objętości testowanych związków); pojedynczo lub w kombinacjach z EGF (20 ng/ml (Sigma, Cat. no. E9644)), erlotynib (1-25 μΜ Molecula; Cat. No. 89983631), TGFe1 (1 do 25 ng/ml numer katalog. GF111 Merck EMD Millipore).
9. Wstawiono naczynie z komórkami do BioStation CT. Opisano płytkę i każdy dołek.
10. Dokonano automatycznej obserwacji mikroskopowej w odstępach 3-godzinnych.
Kolejne dni
11. Co 24 godziny zmieniano pożywkę pamiętając o dodawaniu DMSO/EGF/erlotynibu/TGFe1 pojedynczo lub w kombinacjach do odpowiednich naczyń hodowlanych.
12. Wstawiono komórki do urządzenia BioStation CT.
13. Dokonano automatycznej obserwacji mikroskopowej w odstępach 3-godzinnych. Oprogramowanie BioStation CT pozwala na automatyczne zliczanie komórek i pola powierzchni zajmowanego przez te komórki.
14. Analogiczne obserwacje z mniejszą dokładnością mogą zostać wykonane dzięki zastosowaniu mikroskopu JULI czy zwykłego mikroskopu świetlnego. Należy jednak pamiętać, że BioStation CT umożliwia zachowanie warunków środowiska w czasie eksperymentu i obserwację wielu naczyń hodowlanych równocześnie.
Wyniki: Wykazano, że TGFe1 jest skuteczny wobec komórek nowotworowych DK-MG wykazujących ekspresję EGFRvIII i komórek od nich zależnych - hamuje ich proliferację i wywołuje śmierć komórkową (Fig. 2, Fig. 3).
P r z y k ł a d 2. Analiza toksyczności TGFP1 i znanych inhibitorów kinazy EGFR wobec fibroblastów z wykorzystaniem urządzenia BioStation CT.
Dzień 1
1. Komórki fibroblastyczne w konfluencji do 90% przepłukano buforowaną solą fizjologiczną (PBS) bez jonów Mg2+ i Ca2+. Usunięto PBS.
2. Komórki odklejono od naczynia używając Trypsyny-EDTA (0,05%, 1x) w czasie 1-3 min w 37°C.
3. Komórki przeniesiono do probówki o objętości 15 ml, zwirowano (200 x g, 4 min) i zawieszono w pożywce DMEM z 1% surowicą bydlęcą i antybiotykami.
4. Policzono komórki.
5. Dodano 5 x 104 komórek na dołek płytki 6-dołkowej do hodowli adherentnej.
6. Uzupełniono w/w pożywką i pozostawiono do dnia następnego.
Dzień 2
7. Pożywkę wymieniono, dodając 2 ml DMEM z antybiotykami i 1% surowicą Pozostawiono na 24 godziny.
8. Pożywkę wymieniono na świeżą, z antybiotykami z lub bez surowicy oraz z odpowiednimi związkami zastosowanymi pojedynczo lub w kombinacjach (DMSO; objętościowo równą maksymalnej objętości testowanych związków), erlotynib (1-25 μM), gefitynib (1-0 μM), afatynib (1-25 μM), TGFe1 (1-25 ng/ml numer katalog. GF111 Merck EMD MilHpore) oraz EGF (20 ng/ml stężenie końcowe).
Dodawano w objętości 2 ml na dołek sześciodołkowej płytki.
9. Opisano płytkę i każdy dołek. Wstawiono naczynie z komórkami do BioStation CT.
10. Dokonano automatycznej obserwacji mikroskopowej w odstępach 6-godzinnych, przez min. 100 godzin. Analizowano przy użyciu programu CL-Quant (Nikon).
Wyniki: Przedstawionym wynikiem wskazano brak cytotoksyczności cząsteczki TGFe1 wobec komórek prawidłowych w analizowanych warunkach (Fig. 4). W przypadku fibroblastów zaobserwowano nawet wpływ korzystny na proliferację tych komórek.
P r z y k ł a d 3. Badanie wpływu TGFp1 na komórki linii U87MG.
Dzień 1
1. Komórki U87MG w konfluencji do 90% przepłukano buforowaną solą fizjologiczną (PBS) bez jonów Mg2+ i Ca2+. Usunięto PBS.
PL 238 850 B1
2. Komórki odklejono od naczynia używając Trypsyny-EDTA (0,05%, 1x) w czasie 1-3 min w 37°C.
3. Komórki przeniesiono do probówki o objętości 15 ml, zwirować (200 x g, 4 min) i zawieszono w pożywce DMEM z 1% surowicą bydlęcą i antybiotykami.
4. Policzono komórki.
5. Dodano 5 x 104 komórek na dołek płytki 6-dołkowej do hodowli adherentnej.
6. Uzupełniono w/w pożywką i pozostawiono do dnia następnego.
Dzień 2
7. Pożywkę wymieniono, dodając 2 ml DMEM bez surowicy pozostawiono na 24 godziny.
8. Pożywkę wymieniono na świeżą, z antybiotykami bez surowicy oraz z odpowiednimi związkami zastosowanymi pojedynczo lub w kombinacjach (DMSO; objętościowo równą maksymalnej objętości testowanych związków), erlotynib (1-25 μM), gefitynib (1-0 μM), afatynib (1-25 μM)‘ TGFe1 (1-25 ng/ml numer katalog. GF111 Merck EMD Millipore) oraz EGF (20 ng/ml stężenie końcowe).
Dodawano w objętości 2 ml na dołek sześciodołkowej płytki.
9. Opisano płytkę i każdy dołek. Wstawiono naczynie z komórkami do BioStation CT.
10. Dokonano automatycznej obserwacji mikroskopowej w odstępach 6-godzinnych, przez min. 100 godzin. Analizowano przy użyciu programu CL-Quant (Nikon).
Wyniki: Przedstawionym wynikiem wskazano brak cytotoksyczności cząsteczki TGFe1 wobec U87MG w analizowanych warunkach (Fig. 5). W przypadku U87MG zaobserwowano nawet wpływ korzystny na proliferację tych komórek.
P r z y k ł a d 4. Badania w modelu zwierzęcym
Myszy NOD.CB17-Prkdcscid/J dostarczono przez Animalab (Polska). 4-tygodniowe myszy poddano 1-tygodniowej kwarantannie. Ludzkie komórki glejaka, DK-MG high, hodowano na pożywce RPMI1640 (Biowest, Francja), 10% płodowej surowicy bydlęcej (PAA, The Cell Culture Company, Austria), penicyliny/streptomycyny (Life Technologies, USA), gentamycyny (Biowest), Fungizone Antimycotic (Life Technologies), Primocin i Normocin (Invivogen, San Diego, Kalifornia, USA) w temperaturze 37°C i 5% CO2. Przed rozpoczęciem doświadczenia komórki testowano na obecność kontaminacji bakteriami z rodziny Mycoplasma.
U myszy NOD.CB17-Prkdcscid/J zaimplementowano nowotwory podskórne w sposób wcześniej opisany [Fridman 2012]. W skrócie, komórki z monowarstwy zebrano za pomocą trypsyny-EDTA (Life Technologies) i przepłukano PBS. 2 x 106 komórek zmieszano w równych objętościach z Matrigel’em (BD Biosciences, Belgia) i mieszaninę wstrzyknięto podskórnie w prawy i lewy bok zwierzęcia. Obserwacje prowadzono codziennie, guzy mierzono raz w tygodniu, w sposób opisany wcześniej [Ayers 2010]. W skrócie, dwie najdłuższe osie prostopadłe do siebie (w płaszczyźnie x/y) mierzono elektroniczną suwmiarką i objętość guza obliczano według wzoru: 0.5xy2. Pojawiającym się ksenograftom pozwolono na rozwój podskórny przez około 12 tygodni ze względu na kinetykę wzrostu guzów zbudowanych z komórek podlinii DK-MG high. Po tym czasie Erlotynib rozpuszczono w 10% DMSO / 0,45% Metylocelulozie (Sigma, USA) a TGFe1 (numer katalog. GF111 Merck EMD Millipore) w 0,9% soli fizjologicznej i wstrzykiwano doguzowo dwa razy w tygodniu w stężeniu 50 mg/kg myszy (Erlotynib i 1 mg/kg myszy (TGFe1). Dodatkowo myszom z guzami DK-MG wstrzykiwano doguzowo nośnik (10% DMSO / 0,45% metylocelulozę) w celu ustanowienia kontroli negatywnej dla badania erlotynibu.
Na koniec eksperymentu myszy uśmiercono, zgodnie z instytucjonalnymi wytycznymi. Guzy wyekstrahowano do dalszej analizy, a narządy wyodrębniono i sprawdzono pod kątem ewentualnych przerzutów lub uszkodzenia na skutek leczenia.
Wyniki: W badaniach na zwierzętach wykazano skuteczność TGFe1 wobec komórek nowotworowych linii DK-MG i jego brak wpływu na ogólny stan zwierząt. Wykazano również brak skuteczności erlotynibu wobec komórek linii DK-MG high i efekty uboczne (Fig. 6).
PL 238 850 B1
Piśmiennictwo
Ayers GD, McKinley ET, Zhao P, Fritz JM, Metry RE, Deal BC, Adlerz KM, Coffey RJ, Manning HC, Volume of preclinical xenograft tumors is more accurately assessed by ultrasound imaging than manual caliper measurements. J Ultrasound Med. 2010 Jun; 29(6): 891-901.
Brand TM, lida M, Wheeler DL. Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab. Cancer Biol Ther. 2011 May 1;11(9):777-92.
Dudek AZ, Kmak KL, Koopmeiners J, Keshtgarpour M. Skin rash and bronchoalveolar histology correlates with clinical benefit in patients treated with gefitinib as a therapy for previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2006 Jan; 51(1): 89-96.
Emrich JG, Brady LW, Quang TS, et al. Radioiodinated (I-125) monoclonal antibody 425 in the treatment of high grade glioma patients: ten-year synopsis of a novel treatment. Am J Clin Oncol 2002; 25:541-6.
Fridman R, Benton G, Aranoutova, Kleinman HK, Bonfil RD, Increased initiation and growth of tumor cell lines, cancer stem cells and biopsy material in mice using basement membrane matrix protein (Cultrex or Matrigel) co-injection.Nat Protoc. 2012 May 17;7(6): 1138-44.
Grisanti S, Amoroso V, Buglione M, Rosati A, Gatta R, Pizzocaro C, Ferrari VD, Marini G. Cetuximab in the treatment of metastatic mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: a case report and review of literature. J Med Case Rep. 2008 Sep 30;2:320.
Hopper-Borge EA, Nasto RE, Ratushny V, Weiner LM, Golemis EA, Astsaturov I. Mechanisms of tumor resistance to EGFR-targeted therapies. Expert Opin Ther Targets. 2009 Mar;13(3):339-62.
Ji H, Li D, Chen L, Shimamura T, Kobayashi S, McNamara K, Mahmood U, Mitchell A, Sun Y, Al-Hashem R, Chirieac LR, Padera R, Bronson RT, Kim W, Janne PA, Shapiro GI, Tenen D, Johnson BE, Weissleder R, Sharpless NE, Wong KK. The impact of human EGFR kinase domain mutations on lung tumorigenesis and in vivo sensitivity to EGFR-targeted therapies. Cancer Cell, 2006 Jun; 9(6):485-95.
Learn CA, Hartzell TL, Wikstrand CJ, Archer GE, Rich JN, Friedman AH, Friedman HS, Bigner DD, Sampson JH. Resistance to tyrosine kinase inhibition by mutant epidermal growth factor receptor variant III contributes to the neoplastic phenotype of glioblastoma multiforme. Clin Cancer Res. 2004;10:3216-3224
Liu XJ, Wu WT, Wu WH, Yin F, Ma SH, Qin JZ, Liu XX, Liu YN, Zhang XY, Li P, Han S, Liu KY, Zhang JM, He QH, Shen L. A minority subpopulation of CD133(+) /EGFRvIII(+) /EGFR(-) cells acquires stemness and contributes to gefitinib resistance. CNS Neurosci Ther. 2013 Jul;19(7):494-502
Nguyen A, Hoang V, Laquer V, Kelly KM (December 2009). Angiogenesis in cutaneous disease: part I. J. Am. Acad. Dermatol. 61 (6): 921-42; quiz 943-4.
Patel D, Lahiji A, Patel S, Franklin M, Jimenez X, Hicklin DJ, Kang X. Monoclonal antibody cetuximab binds to and down-regulates constitutively activated epidermal growth factor receptor vIII on the cell surface. Anticancer Res. 2007 Sep-Oct;27(5A): 3355-66.
Peciak J, Stec WJ, Treda C, Ksiazkiewicz M, Janik K, Popeda M, Smolarz M, Rosiak K, Hulas-Bigoszewska K, Och W, Rieske P, Stoczynska-Fidelus E. Low Incidence along with Low mRNA Levels of EGFRvIII in Prostate and Colorectal Cancers Compared to Glioblastoma. J Cancer. 2017 Jan 1; 8(1): 146-151. doi: 10.7150/jca. 16108. eCollection 2017
Roman Perez-Soler, M.D., et al. (2004). Selected Highlights. Lung Cancer Frontiers 22 (16): 3238-3247.
Rusch V, Baselga J, Cordon-Cardo C i wsp. Differential expression of the epidermal growth factor receptor and its ligands in primary non-small cell lung cancers and adjacent benign lung. Cancer Res 1993; 53: 2379-85.
Stec WJ, Rosiak K, Siejka P, Peciak J, Popeda M, Banaszczyk M, Pawłowska R, Treda C, Hulas-Bigoszewska K, Piaskowski S, Stoczynska-Fidelus E, Rieske P. Cell line with endogenous EGFRvIII expression is a suitable model for research and drug development purposes. Oncotarget. 2016 May 31;7(22): 31907-25. doi: 10.18632/oncotarget.8201
PL 238 850 B1
Schulte A, Liffers K, Kathagen A, Riethdorf S, Zapf S, Merlo A, Kolbe K, Westphal M, Lamszus K. Erlotinib resistance in EGFR-amplified glioblastoma cells is associated with upregulation of EGFRvIII and PI3Kpl 108. Neuro Oncol. 2013 Oct; 15(10): 1289-301.
Thomas L. Petty, M.D. (2003). Determinants of Tumor Response and Survival With Erlotinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 1 (17): 3-4.
Wikstrand CJ, McLendon RE, Friedman AH, et al. Cell surface localization and density of the tumor-associated variant of the epidermal growth factor receptor, EGFRvIII. Cancer Res 1997; 57: 4130-40.
Wikstrand CJ, Reist CJ, Archer GE, Zalutsky MR, Bigner DD. The class III variant of the epidermal growth factor receptor (EGFRvIII): characterization and utilization as an immunotherapeutic target J Neurovirol. 1998; 4(2): 148-58.
Yang CH, Yu CJ, Shih JY, Chang YC, Hu FC, Tsai MC, Chen KY, Lin ZZ, Huang CJ, Shun CT, Huang CL, Bean J, Cheng AL, Pao W, Yang PC. Specific EGFR mutations predict treatment outcome of stage IIIB/TV patients with chemotherapy-naive non-small-cell lung cancer receiving first-line gefitinib monotherapy. J Clin Oncol. 2008 Jun 1; 26(16): 2745-53
Zanca C, Villa GR, Benitez JA, Thome AH, Koga T, D'Antonio M, Ikegami S, Ma J, Boyer AD, Banisadr A, Jameson NM, Parisian AD, Eliseeva OV, Barnabe GF, Liu F, Wu S, Yang H, Wykosky J, Frazer KA, Verkhusha VV, Isaguliants MG, Weiss WA, Gahman TC, Shiau AK, Chen CC, Mischel PS, Cavenee WK, Furnar FB Genes Dev. 2017 Jul 19. doi: 10.1101 /gad.300079.117.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFe 1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna.
- 2. Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFe1) do zastosowania według zastrz. 1 znamienna tym, że komórki nowotworowe EGFRvIII- negatywne są biologicznie zależne od komórek EGFRvIlI- pozytywnych.
- 3. Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFe1) do zastosowania według zastrz. 1 znamienna tym, że komórką nowotworową podatną na efekt cytotoksyczny i cytostatyczny jest macierzysta komórka nowotworowa EGFRvIII- pozytywna.
- 4. Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFe1) do zastosowania według zastrz. 1, znamienna tym, że komórka jest ludzką komórką nowotworową.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423203A PL238850B1 (pl) | 2017-10-19 | 2017-10-19 | Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFβ1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna |
| PCT/PL2018/000097 WO2019078745A1 (en) | 2017-10-19 | 2018-10-11 | TGFβ1 OR TGFβ2 OR TGFβ3 GROWTH FACTOR FOR ITS USE IN ANTICANCER THERAPY FOR PATIENTS WITH TUMORS WHERE AT LEAST ONE PART OF THE CELLS EXPRESS EGFR VIII |
| EP18867689.4A EP3735261B1 (en) | 2017-10-19 | 2018-10-11 | Growth factor tgfbeta1 or tgfbeta2 or tgfbeta3 for the use in anticancer therapy for patients with tumors, in which at least part of cells express egfrviii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423203A PL238850B1 (pl) | 2017-10-19 | 2017-10-19 | Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFβ1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL423203A1 PL423203A1 (pl) | 2019-04-23 |
| PL238850B1 true PL238850B1 (pl) | 2021-10-11 |
Family
ID=66167836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL423203A PL238850B1 (pl) | 2017-10-19 | 2017-10-19 | Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFβ1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238850B1 (pl) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12015500807A1 (en) * | 2012-11-09 | 2015-06-08 | Centro Inmunologia Molecular | Tgf�-derived polypeptides and uses thereof |
-
2017
- 2017-10-19 PL PL423203A patent/PL238850B1/pl unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12015500807A1 (en) * | 2012-11-09 | 2015-06-08 | Centro Inmunologia Molecular | Tgf�-derived polypeptides and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GALLO-OLLER, G.: "2016", P144, A TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA INHIBITOR PEPTIDE, GENERATES ANTITUMOTAL EFFECTS AND MODIFIES SMAD7 AND SKI LEVELS IN HUMAN GLIBLASTOMA CELL LINES * |
| NANA, A. W.: "2015", OVERVIEW OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR B SUPERFAMILY INVOLVEMENT IN GLIOBLASTOMA INITIATION AND PROGRESSION * |
| SAMPSON, J. H.: "2008", TUMOR-SPECIFIC LMMUNOTHERAPY TARGETING THE EGFRVLLL MUTATION IN PATIENTS WITH MALIGNANT GLIOMA * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL423203A1 (pl) | 2019-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fotovati et al. | YB-1 bridges neural stem cells and brain tumor–initiating cells via its roles in differentiation and cell growth | |
| Calzolari et al. | Transferrin receptor 2 is frequently and highly expressed in glioblastomas | |
| Stemmler et al. | Application of intrathecal trastuzumab (Herceptin™) for treatment of meningeal carcinomatosis in HER2-overexpressing metastatic breast cancer | |
| ES2535929T3 (es) | Métodos para identificar, purificar y enriquecer células madre o inmaduras de inicio de cáncer a partir de tumores y uso de las mismas | |
| Haikala et al. | EGFR Inhibition Enhances the Cellular Uptake and Antitumor-Activity of the HER3 Antibody–Drug Conjugate HER3–DXd | |
| Ouyang et al. | Neurotensin promotes the progression of malignant glioma through NTSR1 and impacts the prognosis of glioma patients | |
| Giordano et al. | L1CAM promotes ovarian cancer stemness and tumor initiation via FGFR1/SRC/STAT3 signaling | |
| US20220387633A1 (en) | Smart peptides and transformable nanoparticles for cancer immunotherapy | |
| CA2866696A1 (en) | Treatment of cancer | |
| US20200216906A1 (en) | Methods and compositions relating to the diagnosis and treatment of cancer | |
| CN113329772A (zh) | 化学疗法与重组齐整小核菌凝集素的联合疗法 | |
| Bartsch et al. | Results from an observational trial with oral vinorelbine and trastuzumab in advanced breast cancer | |
| Mattox et al. | Response of malignant scalp dermatofibrosarcoma to presurgical targeted growth factor inhibition: Case report | |
| PL238850B1 (pl) | Aktywna forma transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFβ1) do zastosowania w leczeniu pacjentów z glejakami wielopostaciowymi, w przypadku których to glejaków ponad 5% komórek nowotworowych jest EGFRvIII-pozytywna | |
| EP3735261B1 (en) | Growth factor tgfbeta1 or tgfbeta2 or tgfbeta3 for the use in anticancer therapy for patients with tumors, in which at least part of cells express egfrviii | |
| KR101903838B1 (ko) | 유방암 관련 stk32c 유전자 및 이의 용도 | |
| Ren et al. | EGF/EGFR promotes salivary adenoid cystic Carcinoma cell malignant neural Invasion via activation of PI3K/AKT and MEK/ERK Signaling | |
| EP2559440A2 (en) | A microvesicle membrane protein and application thereof | |
| CN116157159A (zh) | 使用结构域外-b纤连蛋白靶向探针的诊断和监测 | |
| Economopoulos et al. | Inhibition of Anti-Inflammatory Macrophage Phenotype Reduces Tumour Growth in Mouse Models of Brain Metastasis | |
| Seifi et al. | Lack of elevated HER2/neu expression in epithelial dysplasia and oral squamous cell carcinoma in Iran | |
| US11883416B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of IL13Ra2—overexpressing cancer | |
| Guler et al. | Brain cancer stem cells: overview and potential targeted therapy | |
| Taillibert et al. | Metastatic tumors of the nervous system | |
| US20230109491A1 (en) | Edb-fn as biomarker of cancer and/or brain disease and nanodrug delivery system targeting same |