PL238317B1 - Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oraz sposób ich wytwarzania Download PDFInfo
- Publication number
- PL238317B1 PL238317B1 PL422768A PL42276817A PL238317B1 PL 238317 B1 PL238317 B1 PL 238317B1 PL 422768 A PL422768 A PL 422768A PL 42276817 A PL42276817 A PL 42276817A PL 238317 B1 PL238317 B1 PL 238317B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- decahydroquinoxaline
- derivatives
- formula
- evaporated
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoxaline Chemical class N1CCNC2CCCCC21 MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- -1 diaryl phosphonooxide Chemical compound 0.000 claims abstract description 20
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims abstract description 6
- VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl) phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 11
- OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N [(4r,5r)-5-[hydroxy(diphenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)([C@H]1[C@@H](OC(O1)(C)C)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YJSXLGKPMXKZJR-UHFFFAOYSA-N ethoxy-oxo-phenylphosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YJSXLGKPMXKZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- NYBYXXFMCVWVHH-UHFFFAOYSA-N phosphanyloxyphosphane Chemical class POP NYBYXXFMCVWVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N phenylphosphonoylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)C1=CC=CC=C1 ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają: grupę alkoksylową, aryloksylową, grupę C3-C12 cykloalkoksylową, grupę C6-C14 arylową, grupę OH lub R1 oznacza grupę alkoksylową a R2 oznacza grupę C6-C14 arylową, znajdujące zastosowanie w chemii medycznej jako bloki budulcowe w procesie projektowania nowych leków. Przedmiotem zgłoszenia jest także sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci fosfonianów o wzorze ogólnym 1, według ww. opisu, który to sposób charakteryzuje się tym, że H-fosfonian dialkilowy [(HP(O)(OAlkil)2] lub diarylowy [(HP(O)(OAryl)2], H-fosfonian analog TADDOL-u o wzorze 3 lub ester alkilowy kwasu arylofosfinowego [(HP(O)(OAlkil)Aryl)] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności trietyloaminy jako zasady, następnie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego. Zgłoszenie obejmuje też sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci fosfinotlenków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę C6-C14 arylową charakteryzujący się tym, że fosfonotlenek diarylowy [(HP(O)Aryl2)] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności trietyloaminy. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego. Zgłoszenie dotyczy też sposobu wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci kwasów fosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę OH. Sposób ten charakteryzuje się tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2, następnie, odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym i kontynuuje reakcję przez kolejne 2 h, po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny, w postaci fosfonianów, fosfinotlenków i kwasów fosfonowych oraz sposób ich wytwarzania. Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny, będące przedmiotem wynalazku znajdują zastosowanie w chemii medycznej jako bloki budulcowe w procesie projektowania nowych leków, w szczególności w terapii przeciwnowotworowej, selektywnych inhibitorów enzymów czy antybiotyków.
Z artykułów naukowych (S. Demkowicz, J. Rachoń, M. Daśko, W. Kozak RSC Adv., 2016, 6, 7101-7112 oraz A, Mucha, P. Kafarski, Ł. Berlicki J. Med. Chem., 2011, 54, 5955-5980 a także C. S. Demmer, N. Krogsgaard-Larsen, L. Bunch Chem. Rev., 2011, 111, 7981-8006) wiadomo, że kwasy fosfonowe oraz ich estry (fosfoniany) wykazują pożądaną aktywność biologiczną i znajdują szerokie zastosowanie w chemii medycznej.
Ponadto, z artykułów naukowych (M. Garcia-Castro, S. Zimmermann, M. G. Sankar, K. Kumar, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2-22 oraz M. Baumann, I. R. Baxendale Beilstein J. Org. Chem., 2013, 9, 2265-2319) znane jest to, że układy heterocykliczne a w szczególności 6-członowe pierścienie zawierające przynajmniej jeden atom azotu często występują w strukturach związków powszechnie stosowanych jako leki.
W artykule przeglądowym (K. Moonen, I. Laureyn, C. V. Stevens Chem. Rev., 2004, 104, 6177-6216) opisano, że połączenie fragmentu heterocyklicznego z grupą zawierającą atom fosforu prowadzi do związków o szerokim spektrum aktywności biologicznej, a w szczególności kandydatów do syntezy leków mogących znaleźć zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej, selektywnych inhibitorów enzymów czy antybiotyków. Poszukiwanie nowych heterocyklicznych fosfonianów oraz sposobów ich wytwarzania jest więc tematem bardzo aktualnym i ważnym z punktu widzenia ich potencjalnego zastosowania w chemii medycznej.
Ponadto, wykazano, że fenolowe pochodne dekahydrochinoksaliny A, gdzie R1, R2 = alkil, posiadają udowodnioną aktywność antyproliferacyjną wobec linii komórek gruczolakoraka jelita grubego, gruczolakoraka okrężnicy opornego na doksorubicynę oraz ludzkich komórek białaczki szpikowej (J. Iwanejko E. Wojaczynska, J. Trynda, M. Maciejewska, J. Wietrzyk, A. Kochel, J. Wojaczynski, Tetrahedron, 2017, 73, 2276-2282 oraz polskie zgłoszenie patentowe nr P416805). Pożądanej aktywności biologicznej towarzyszy selektywność względem zdrowych komórek, co zostało udowodnione w testach in vivo na mysich fibroblastach. Wprowadzenie do struktur dekahydrochinoksalin fosforowych grup funkcyjnych wpłynie na znaczące polepszenie właściwości antyproliferacyjne tych związków.
Istotą wynalazku są fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę OPh, OCH2Ph, (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5dimetanol (TADDOL), OMe, Ph, OH lub R1 oznacza grupę OEt a R2 oznacza grupę Ph.
Sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci fosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę OPh, OCH2Ph, (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanol (TADDOL), OMe lub R1 oznacza grupę OEt a R2 oznacza grupę Ph polega na tym, że H-fosfonian dimetylowy [(HP(O)(OMe)2], difenylowy [(HP(O)(OPh)2], dibenzylowy [(HP(O)(OCH2Ph)2, H-fosfonian analog TADDOL-u o wzorze 3 lub ester etylowy kwasu fenylofosfinowego [(HP(O)(OEt)Ph)] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności trietyloaminy jako zasady, następnie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego. Po zebraniu frakcji zawierających pożądany produkt eluent odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując czysty produkt w postaci ciała stałego.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C (353 K) przez 1 h w toluenie.
Sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci fosfinotlenków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę Ph polega na tym, że fosfonotlenek diarylowy [(HP(O)Ph2)] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności trietyloaminy jako zasady. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego jako wypełnienia kolumny. Po zebraniu frakcji zawierających oczekiwany produkt eluent odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując czysty produkt w postaci ciała stałego.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C (353 K) przez 1 h i w toluenie.
Sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci kwasów fosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę OH polega na tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMes)3] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2. Następnie, odparowuje
PL 238 317 B1 się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym i kontynuuje reakcję przez kolejne 2 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji.
Korzystnie reakcję addycji fosforynu tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] z cykliczną iminą o wzorze 2 prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12 h i w rozpuszczalniku aprotycznym: CH2CI2 lub CHCI3.
Korzystnie otrzymane kwasy fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny absolutny alkohol etylowy - eter dietylowy.
Zaletą sposobów według wynalazku jest stosunkowo krótki czas reakcji, brak konieczności stosowania katalizatora reakcji oraz możliwość użycia stosunkowo niedrogich i handlowo dostępnych reagentów.
Dodatkową zaletą sposobów według wynalazku jest możliwość prowadzenia reakcji bez konieczności stosowania atmosfery gazu inertnego oraz w specjalnie osuszanym, bezwodnym rozpuszczalniku.
Zasadniczą zaletą sposobu otrzymywania fosfonianów według wynalazku jest fakt, że stosując jako nukleofid fosforowy H-fosfonian analog TADDOL-u o wzorze 3 otrzymuje się oczekiwany fosfonian w postaci mieszaniny diastereoizomerów (Przykład III), z której można łatwo wydzielić główny diastereoizomer stosując chromatografię kolumnową. Pomiar rentgenograficzny wykonany dla kryształów uzyskanych z większościowego diastereoizomeru pozwolił na określenie konfiguracji absolutnej na nowo utworzonym centrum stereogenicznym na atomie węgla sąsiadującym bezpośrednio z atomem fosforu jako S, co pokazano na fig. 1.
Zasadniczą zaletą sposobu wytwarzania kwasów fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny jest fakt, że prowadzony jest w temperaturze pokojowej (293 K). Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że jego zastosowanie pozwala na otrzymanie bezpośrednio kwasów fosfonowych bez konieczności stosowania etapu kwaśnej hydrolizy.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wykonania, na załączonych wzorach oraz na rys., który przedstawia strukturę rentgenograficzną czystego diastereoizomeru fosfonianu opisanego w przykładzie III o konfiguracji S na atomie węgla sąsiadującym bezpośrednio z atomem fosforu.
P r z y k ł a d I
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (1 mmol) i dodaje się 25 ml toluenu. Następnie dodaje się H-fosfonian difenylowy [(HP(O)(OPh)2] (1 mmol) oraz trietyloaminę (1 mmol) i całość ogrzewa w temperaturze 80°C przez 1 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy fosfonian, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego i eluentu CH2CI2 / MeOH (97/3). Fosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = R2= OPh otrzymuje się z wydajnością = 69% jako białe ciało stałe; IR (KBr): 505, 690, 765, 776, 932, 945, 1191, 1215, 1263, 1492, 1592, 1668, 1874, 1946, 2859, 2937, 3072, 3187, 3306, 3317, 3430 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (br. s, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.31-7.37 (m, 8H), 7.14-7.20 (m, 12H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 2.95 (br. s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 3H), 1.59-1.63 (m, 5H), 0.98-1.28 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.7 (d, J = 4.8 Hz), 164.3 (d, J = 4.8 Hz), 151.4 (d, J = 9.6 Hz), 150.9 (d, J = 3.9 Hz), 150.8 (d, J = 3.9 Hz), 150.7 (d, J = 10.1 Hz), 130.2, 130.2, 130.1, 125.6, 125.4, 121.4, 121.2, 121.1, 59.0, 58.1, 58.0, 57.3, 56.6, 31.3, 30.8, 30.5 (d, J = 7.7 Hz), 25.2, 24.5, 23.9; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6): δ 15.6, 14.6; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C20H23N2O4P [M+H]+ m/z: 387.1474, oznaczono: 387.1457.
P r z y k ł a d II
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (1 mmol) i dodaje się 25 ml toluenu. Następnie dodaje się H-fosfonian dibenzylowy [(HP(O)(CH2Ph)2] (1 mmol) oraz trietyloaminę (1 mmol) i całość ogrzewa w temperaturze 80°C przez 1 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy fosfonian, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego i eluentu CH2CI2 / MeOH (97/3). Fosfonian o wzorze ogólnym 1, w którym R1 = R2 = OCH2Ph otrzymuje się z wydajnością = 67% jako jasno żółte ciało stałe; IR (KBr): 458, 696, 738, 997,1045, 1241, 1369, 1419, 1458, 1668, 2859, 2934, 3034, 3169, 3287, 3334, 3435 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.27-7.38 (m, 20H), 6.16 (br. s, 1H), 6.10 (br. s, 1H), 5.03-5.28 (m, 8H), 4.13 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.94-2.99 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 1.87 (br. s, 2H), 1.62-1.79 (m, 8H), 1.08-1.39 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 166.0, 165.9, 158.2, 156,6, 136.3-136.7 (m),
PL 238 317 B1
128.0-128.6 (m), 69.1 (d, J = 6.3 Hz), 68.5 (d, J = 6.7 Hz), 68.3 (d, J = 6.7 Hz), 59.5, 58.9, 58.4, 58.3, 57.9, 57.7, 57.6, 57.1,54.8, 30.6 (q, J = 15.4 Hz), 24.4 (d, J = 10.6 Hz), 23.7 (d, J = 4.8 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ 22.8, 20.6; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C22H27N2O4P [M+H]+ m/z: 415.1787, oznaczono: 415.1796.
P r z y k ł a d III
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (1 mmol) i dodaje się 25 ml toluenu. Następnie dodaje się H-fosfonian TADDOL-u o wzorze 3(1 mmol) oraz trietyloaminę (1 mmol) i całość ogrzewa w temperaturze 80°C przez 1 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy fosfonian, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego i eluentu CH2CI2 / MeOH (97/3). Fosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 i R2 tworzą układ cykliczny w postaci TADDOL-u otrzymuje się z wydajnością = 72% jako białe ciało stałe; IR (KBr): 697, 726, 743, 924, 939, 995, 1021, 1040, 1054, 1090, 1166, 1216, 1256, 1351, 1372, 1383, 1448, 1496, 1676, 1816, 1904, 1958, 2859, 2934, 2991, 3062, 3204, 3394 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.43-7.72 (m, 16H), 7.22-7.38 (m, 24H), 7.13 (br. s, 1H), 5.97 (br. s, 1H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.13 (br. s, 2H), 1.58-1.70 (m, 8H), 1.21-1.33 (m, 8H), 1.07 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.47 (s, 3H), 0.38 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 165.5 (d, J = 2.4 Hz), 165.1 (d, J = 7.7 Hz), 144.4 (d, J = 7.7 Hz), 144.2 (d, J = 4.8 Hz), 144.1, 143.9,
140.3 (d, J = 9.6 Hz), 140.1 (d, J = 10.6 Hz), 139.9, 139.8, 129.8, 129.4, 129.3, 129.1, 128.3, 128.25,
128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.38, 127.3, 127.2, 127.0, 114.2, 113.4,
90.7 (d, J = 13.5 Hz), 89.4 (d, J = 13.0 Hz), 88.2 (d, J = 9.2 Hz), 87.8 (d, J = 10.6 Hz), 81.0, 79.7, 79.0,
78.8, 60.1, 58.8, 58.7, 58.6, 58.3, 57.4, 55.1, 53.6, 31.0 (d, J = 22.2 Hz), 30.3 (d, J = 24.6 Hz), 27.3 (d, J = 14.9 Hz), 26.2 (d, J = 30.3 Hz), 24.5, 23.9; 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ 17.4, 11.3; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C39H41N2O6P [M+H]+ m/z: 665.2781, oznaczono: 665.2787.
P r z y k ł a d IV
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (1 mmol) i dodaje się 25 ml toluenu. Następnie dodaje się H-fosfonian dimetylowy [HP(O)OMe2] (1 mmol) oraz trietyloaminę (1 mmol) i całość ogrzewa w temperaturze 80°C przez 1 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy fosfonian, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego i eluentu CH2CI2 / MeOH (97/3). Fosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = R2 = OMe otrzymuje się z wydajnością = 65% jako jasno żółte ciało stałe; IR (KBr): 771, 823, 1030, 1066, 1251, 1367, 1416, 1452, 1666, 1714, 2858, 2936, 3072, 3192, 3298 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 6.76 (br. s, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 4.12 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 8H), 1.18-1.42 (m, 8H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 165.8, 165.7 (d, J = 5.5 Hz), 58.8, 58.5, 58.4, 58.1, 57.8, 57.5, 57.4, 57.0, 55.8,. 55.0, 54.5 (d, J = 6.4 Hz), 53.8 (d, J = 7.3 Hz), 53.5 (t, J = 7.3 Hz), 30.9 (d, J = 16.4 Hz), 30.5 (d, J = 28.2 Hz), 24.4 (d, J = 10.9 Hz), 23.7 (d, J = 10.0 Hz), 23.4; 31P NMR (202 MHz, CDCI3): δ 23.7, 21.8; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C10H19N2O4P [M+H]+ m/z: 263.1161; oznaczono: 263.1155.
P r z y k ł a d V
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (1 mmol) i dodaje się 25 ml toluenu. Następnie dodaje się ester etylowy kwasu fenylofosfinowego [HP(O)(OEt)Ph] (1 mmol) oraz trietyloaminę (1 mmol) i całość ogrzewa w temperaturze 80°C przez 1 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy fosfonian, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego i eluentu CH2CI2 / MeOH (97/3). Fosfonian o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = OEt; R2 = Ph otrzymuje się z wydajnością = 54% jako białe ciało stałe; IR (KBr): 696, 752, 959, 1036, 1122, 1213, 1351, 1366, 1439, 1592, 1668, 2862, 2934, 3080, 3209, 3441 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.87-7.92 (m, 4H), 7.76-7.85 (m, 4H), 7.37-7.52 (m, 12H), 6.76 (br. s, 1H), 6.65 (br. s, 1H), 6.60 (br. s, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 4.05-4.27 (m, 10H), 3.91-4.01 (m, 2H), 2.88-3.14 (m, 4H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.55 (br. s, 4H),
2.38-2.42 (m, 2H), 1.57-1.77 (m, 16H), 1.20-1.36 (m, 28H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 166.4, 166.24, 166.20, 166.1, 133.1, 133.0, 132.9, 132.8, 132.76, 132.71, 132.64, 132.62, 132.54, 132.51, 132.48, 130.7, 130.38, 130.35, 129.5, 129.3, 129.1, 129.0, 128.6 (d, J = 3.9 Hz), 128.4 (d, J = 2.9Hz), 128.2 (d, J = 6.7 Hz), 128.1 (d, J = 6.7 Hz), 62.2 (d, J = 6.7 Hz), 62.0 (d, J = 6.7 Hz), 61.9 (d, J = 6.7 Hz),
PL 238 317 B1
61.6, 61.1 (d, J = 10.6 Hz), 60.5, 60.3 (d, J = 10.6 Hz), 59.4, 58.5 (d, J = 10.6 Hz), 58.2 (d, J = 11.6 Hz), 57.6, 57.3 (d, J = 6.7 Hz), 56.9, 55.3, 55.2, 31.1,30.9, 30.85, 30.83, 30.6, 30.5, 30.4, 24.5, 24.46, 24.42, 24.3, 23.9, 23.73, 23.70, 23.6, 16.7, 16.67, 16.63, 16.6; 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ 39.0, 38.0, 35.8, 35.3; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C16H23N2O3P [M+H]+ m/z: 323.1525; oznaczono: 323.1526.
P r z y k ł a d VI
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (1 mmol) i dodaje się 25 ml toluenu. Następnie dodaje się fosfinotlenek difenylowy [(HP(O)(OPh)2] (1 mmol) oraz trietyloaminę (1 mmol) i całość ogrzewa w temperaturze 80°C przez 1 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surowy fosfinotlenek, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego i eluentu CH2CI2 / MeOH (97/3). Fosfinotlenek o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = R2 = Ph otrzymuje się z wydajnością = 64% jako białe ciało stałe; IR (KBr): 697, 1119, 1166, 1368, 1437, 1692, 2861,2935, 3093, 3197, 3432; 1H NMR (600 MHz, CDCI3): δ 8.00-8.07 (m, 4H), 7.77-7.86 (m, 4H), 7.37-7.51 (m, 12H), 7.04 (br. s, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.85 (br. s, 2H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 1.51-1.80 (m, 8H), 1.10-1.27 (m, 8H); 13C NMR (151 MHz, CDCI3): δ 166.8 (d, J = 4.2 Hz), 166.7 (d, J = 2.1 Hz), 132.8, 132.4 (d, J = 9.0 Hz), 132.2 (d, J = 9.7 Hz), 132.0 (d, J = 9.7 Hz), 131.9, 131.79, 131.77, 131.6 (d, J = 9.7 Hz), 131.4, 131.2, 130.0,128.5 (d, J = 12.5 Hz), 128.2 (d, J = 12.5 Hz), 128.1, 128.0, 61.6, 61.1 (d, J = 27.1 Hz), 60.5, 58.6 (d, J = 10.4 Hz), 57.1 (d, J = 29.1 Hz), 55.3, 30.7, 30.3 (d, J =19.4 Hz), 24.4 (d, J = 20.1 Hz), 23.7 (d, J = 10.4 Hz); 31P NMR (243 MHz, CDCI3): δ 31.6, 29.0; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C20H23N2O2P [M+H]+ m/z: 355.1575; oznaczono: 355.1580.
P r z y k ł a d VII
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml umieszcza się cykliczną iminę o wzorze 2 (1 mmol) i dodaje się 25 ml chlorku metylenu (CH2CI2). Następnie dodaje się fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] (1 mmol) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej i pozostałość zadaje się metanolem (25 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez 2 h. Po tym czasie rozpuszczalnik reakcyjny odparowuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej. Kwas fosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 = R2 = OH otrzymuje się z wydajnością = 76% jako białe ciało stałe na drodze krystalizacji z mieszaniny absolutny alkohol etylowy - eter dietylowy; 1H NMR (600 MHz, D2O): δ 4.10 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.96-85 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.43-1.18 (m, 8H); 13C NMR (151 MHz, D2O): δ 164.9 (d, J = 3.5 Hz), 164.5 (d, J = 3.4 Hz), 57.5, 54.9, 53.0 (d, J = 121 Hz), 30.3, 26.7, 23.5, 22.4; 31P NMR (243 MHz, D2O): δ 5.3, 5.0; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C8H16N2O4P [M+H]+ m/z: 235.0848; oznaczono: 235.0851.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają: grupę OPh, OCH2Ph, (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanol (TADDOL], OMe, Ph, OH lub R1 oznacza grupę OEt a R2 oznacza grupę Ph.
- 2. Sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci fosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę OPh, OCH2Ph, (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanol (TADDOL], OMe lub R1 oznacza grupę OEt a R2 oznacza grupę Ph, znamienny tym, że H-fosfonian dimetylowy [(HP(O)(OMe)2], difenylowy [(HP(O)(OPh)2], dibenzylowy [(HP(O)(OCH2Ph)2, H-fosfonian analog TADDOL-u o wzorze 3 lub ester etylowy kwasu fenylofosfinowego [(HP(O)(OEt)Ph)] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2 w obecności trietyloaminy jako zasady, następnie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w temperaturze 80°C przez 1 h, w toluenie.
- 4. Sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci fosfinotlenków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę Ph, znamienny tym, że fosfonotlenek difenylowy [(HP(O)Ph2)] poddaje się reakcji z cykliczną iminą wzorze 2 w obecnościPL 238 317 B1 trietyloaminy, a następnie, odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C przez 1 h i w toluenie.
- 6. Sposób wytwarzania fosfonowych pochodnych dekahydrochinoksaliny w postaci kwasów fosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę OH, znamienny tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3] poddaje się reakcji z cykliczną iminą o wzorze 2, następnie, odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym i kontynuuje reakcję przez kolejne 2 h, po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12 h, w roztworze rozpuszczalnika aprotonowanego: CH2CI2 lub CHCI3.
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że otrzymane kwasy fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny absolutny alkohol etylowy eter dietylowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422768A PL238317B1 (pl) | 2017-09-07 | 2017-09-07 | Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422768A PL238317B1 (pl) | 2017-09-07 | 2017-09-07 | Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422768A1 PL422768A1 (pl) | 2018-06-04 |
| PL238317B1 true PL238317B1 (pl) | 2021-08-09 |
Family
ID=62223425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422768A PL238317B1 (pl) | 2017-09-07 | 2017-09-07 | Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238317B1 (pl) |
-
2017
- 2017-09-07 PL PL422768A patent/PL238317B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422768A1 (pl) | 2018-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1504014B1 (en) | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa | |
| Kiran et al. | Synthesis and anticancer activity of new class of bisphosphonates/phosphanamidates | |
| Trush et al. | Evaluation of inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B by calixarene-based α-ketophosphonic acids | |
| Iwanejko et al. | Hydrophosphonylation of chiral hexahydroquinoxalin-2 (1H)-one derivatives as an effective route to new bicyclic compounds: Aminophosphonates, enamines and imines | |
| Solovyov et al. | Calix [4] arenes bearing α‐amino‐or α‐hydroxyphosphonic acid fragments at the upper rim | |
| Ash et al. | Metal-and chloride reagent-free synthesis of mixed thiophosphates | |
| Li et al. | Asymmetric Pudovik Reaction of Chiral Fluoroalkyl α, β‐Unsaturated Ketimines and Diphenyl Phosphite | |
| PL238317B1 (pl) | Fosfonowe pochodne dekahydrochinoksaliny oraz sposób ich wytwarzania | |
| Alfonsov et al. | Stereoselective synthesis of enantiopure cyclic α‐aminophosphonic acids: Direct observation of inversion at phosphorus in phosphonate ester silyldealkylation by bromotrimethylsilane | |
| Liu et al. | Synthesis of novel chiral 2‐oxo‐and 2‐thio‐1, 3, 2‐oxazaphospholidines via asymmetric cyclization of l‐methionol with (thio) phosphoryl dichlorides | |
| US20210317158A1 (en) | Optically active segment for use in synthesis of stereocontrolled oligonucleotide, method for producing the same, and method for synthesizing stereocontrolled oligonucleotide using the same | |
| Commare et al. | Determination of the absolute configuration of phosphinic analogues of glutamate | |
| CN110804069B (zh) | 一种硫代膦(磷)酸酯取代的联烯化合物制备方法 | |
| Perlman et al. | Synthesis, molecular symmetry, and chemical reactivity of C-aryl-substituted phosphoraziridines | |
| Miao et al. | An improved route to the synthetic of diphenyl α-(diethoxythiophosphorylamino) methylphosphonates | |
| Fang et al. | Asymmetric Mannich‐Type Synthesis of N‐Phosphinyl α‐Aminophosphonic Acid Monoesters | |
| Kolodyazhnaya et al. | Organic catalysis of phospha-aldol condensation | |
| PL244023B1 (pl) | Sposób wytwarzania aminofosfonianów | |
| US11891409B2 (en) | Trifluoromethyl alkenylphosphonate and preparation method therefor | |
| Cardellicchio et al. | A convenient route to the phosphorus and sulfur stereoisomers of ethyl menthyl (methylsulfinyl) methylphosphonate | |
| Naidu et al. | A facile catalyst-free Pudovik reaction for the synthesis of α-amino phosphonates | |
| PL236945B1 (pl) | Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| Goumain et al. | Attempts at asymmetric electrosynthesis of α-fluorinated cyclopropylphosphonamides | |
| SU1250566A1 (ru) | 1,2 @ ,4 @ -Оксадифосфоланы и способ их получени | |
| SU755793A1 (ru) | Способ получения n-дйалкилфосфорилтиобензамидоб 1 2 |