PL238079B1 - (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania - Google Patents
(-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL238079B1 PL238079B1 PL429344(22)20190321A PL42934419A PL238079B1 PL 238079 B1 PL238079 B1 PL 238079B1 PL 42934419 A PL42934419 A PL 42934419A PL 238079 B1 PL238079 B1 PL 238079B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nonan
- oxabicyclo
- bromoethyl
- rel
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest optycznie czynny (-)-rel-(1R,6R,1'R)-1-(1'-bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2 może znaleźć zastosowanie w farmacji jako związek o działaniu antynowotworowym. Zgłoszenie obejmuje też sposób otrzymywania optycznie czynnego (-)-rel-(1R,6R,1'R)-1-(1'-bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu o wzorze 2, polegający na tym, że kwas (-)-(2'-etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1, poddaje się reakcji bromolaktonizacji otrzymując (-)-rel-(1R,6R,1'R)-1-(1'-bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2, który następnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.
Description
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynny lakton (-)-rel-(1R ,6 R ,1’ R)-1-(1'-bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób jego otrzymywania ze znanego optycznie czynnego kwasu (-)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowego o wzorze 1.
(-)-rel- (1R ,6 R ,1’ R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on wykazuje aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii psiej białaczki B-komórkowej (GL-1) oraz (CLB70). Wynalazek może znaleźć zastosowanie w farmacji jako składniki leków antynowotworowych.
Kwas (-)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1 znany jest w literaturze (Di Liu, Xiaoming Yu. Ireland-Claisen rearrangement of secondary acetate revisited: inevitable C-silylation circumvented by one-pot application of excessive LDA/TMSCI and TBAF. Tetrahedron Letters, 2012, 53, 2177-2180).
Nie jest znany optycznie czynny (-)- rel- (1 R,6 R ,1’R)-1 -(1 ’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on.
Istotą wynalazku jest optycznie czynny (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-bromoetylo)-9-oksabicyklo-[4.3.0]nonan-8-on.
Istotą wynalazku jest także sposób otrzymywania (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1-bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu, polegający na tym, że kwas (-)-(2’-etylideno-cykloheksyilo)octowy poddaje się reakcji bromolaktonizacji N-bromoimidem kwasu bursztynowego, w rozpuszczalniku, w obecności katalizatora, w której to reakcji otrzymuje się (-)-rel-(1R ,6 R ,1’ R)-1-(1’bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 1, który następnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.
Korzystne jest, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (-)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowego, prowadzi się w rozpuszczalniku, którym jest tetrahydrofuran.
Korzystnie jest także, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (-)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie, z bardzo wysokim nadmiarem enancjomerycznym (ee>98%), optycznie czynnego (-)-rel-1’-(1 R,6R,1 ’R)-1-(1’-bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu o wzorze 2, wykazującego aktywność antyproliferacyjną in vitro.
Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania.
Znany kwas (-)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1 (0,5 g, 3 mmol) umieszcza się w kolbie okrągłodennej, rozpuszcza w 30 cm3 tetrahydrofuranu, a następnie dodaje N-bromoimid kwasu bursztynowego (1 g, 5,6 mmol) oraz kroplę kwasu octowego. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym, a przebieg reakcji kontroluje za pomocą chromatografii cienkowarstwowej przy zastosowaniu eluentu mieszaniny heksan: aceton w stosunku objętościowym 4:1. Po całkowitym przereagowaniu substratu mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza, dodaje 30 cm3 eteru dietylowego i przemywa nasyconym roztworem NaHC3 (dwukrotnie po 20 cm3). Warstwę organiczną zobojętnia się solanką wobec papierka wskaźnikowego i osusza bezwodnym siarczanem(VI) magnezu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymany bromolakton, następnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym jako eluent stosując mieszaninę heksan : aceton w stosunku objętościowym 20:1. Otrzymuje się 0,49 g (67% wydajności teoretycznej) (-)-rel-(1R ,6 R ,1’R)-1-(1’-bromoetylo)-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu o wzorze 2.
Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego (-) rel-(1R, 6R, 1’R)-1-(1’bromoetylo)-9-oksabicy.. ___ „ . 2 ............. ,25 .. „ klo[4.3.0]nonan-8-onu są następujące: przeźroczyste kryształy, t.t.= 44-48°C; [a]— =-44,79 (c = 0,65, CH3CI, ee > 98%); 1HNMR (600 MHz, CDCh) δ: 1.26 (ddt, 1H, J = 15.0, 10.1,4.9 Hz, jeden z CH2-5), 1.34 (dtt, 1H, J = 13.9, 10.2, 3.6 Hz, jeden z CH2-4), 1.46 (dtt, 1H, J = 13.3, 11.2,4.1 Hz, jeden z CH23), 1.60 (m, 1H, jeden z CH2-4), 1.66 (m, 1H, jeden z CH2-3), 1.72 (d, 3H, J = 6.8, CH3-11), 1.83 (m, 1H, jeden z CH2-5), 1.95 (dt, 1H, J = 14.7, 4.5 Hz, jeden z CH2-2), 2.05 (ddd, 1H, J = 15.0, 11.6, 4.9 Hz, jeden z CH2-2), 2.25 (m, 1H, jeden z CH2-7), 2.80 (m, 2H, H-6 i jeden z CH2-7), 4.19 (q, 1H, J = 6.8 Hz, jeden z H-10); 13CNMR (600 MHz, CDCh) δ: 20.0 (C-11), 20.1 (C-3), 21.1 (C-4), 26.4 (C-2), 28.7 (C-5), 36.6 (C-6), 36.4 (C-7), 52.6 (C-10), 87.9 (C-1), 176.1 (C-8).
W celu określenia aktywności związku będącego przedmiotem wynalazku, zbadano jego aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii psiej białaczki B-komórkowej (GL-1) oraz (CLB70). Tabela 1 przedstawia wyniki testów biologicznych in vitro dla otrzymanego laktonu w stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych. Testy przeprowadzono według metody opisanej w literaturze (Ferrari M., Fornasiero M. C., Isetta A.M. MTT colorimetric assay for testing macrophage cytotoxic activity in vitro. Journal of Immunological Methods, 1990, 131, 165-172).
PL 238 079 Β1
Tabela 1
| (-)-bromolakton (Wzór 1) | IC50 [pg/mL] ± SD | |
| Linia CLB70 | GL-1 | |
| 19,40 ±0,35 | 15,55 ±0,79 | |
| Etopozyd | 14,31 ±2,83 | 4,4 ±1,14 |
IC50 - stężenie związku, które hamuje aktywność metaboliczną 55% komórek
SD - odchylenie standardowe
Etopozyd - kontrola, lek należący do cytostatyków
Została również określona cytotoksyczność związku będącego przedmiotem wynalazku, względem krwinek czerwonych na podstawie jego aktywności hemolitycznej, według metody opisanej w literaturze (W, Gładkowski, A. Włoch, A, Pawlak, A, Sysak, A. Białońska, M. Mazur, P, Mituła, G. Maciejewska, B, Obmińska-Mrukowicz, H, Kleszczyńska. Preparation ot enantiomeric 3-(2',5'-dimethylphenyl) bromolactones, their antiproliferative activity and effect on biological membranes. Molecules, 2018, 23, 3035).
Badania wykazały, że związek ten nie indukuje hemolizy erytrocytów, zatem nie działa toksycznie względem tych komórek.
Ze względu na fakt, iż pierwszym miejscem kontaktu związku biologicznie czynnego z organizmem jest błona biologiczna, zbadano również interakcje uzyskanego związku z błonami biologicznymi, w szczególności z błonami erytrocytów. Wyniki przeprowadzonych testów wykazały, że powoduje on nieznaczne zmiany w obszarze hydrofitowym dwuwarstwy lipidowej, nie ma natomiast wpływu na obszar hydrofobowy błony.
Claims (4)
1. (-)-re/-1 R,6R, 1 'R)-1 -(1 ’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2.
2. Sposób otrzymywania (-)-rel (1R,6R,17?)-1-(7-bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu, znamienny tym, że kwas (-)-(2-etylideno-cykloheksylo)octowy o wzorze 1 poddaje się reakcji bromolaktonizacji N-bromoimidem kwasu bursztynowego, w rozpuszczalniku, w obecności katalizatora, w której otrzymuje się (-)-re/-(1 R,6R, T/?)-1-(Tbromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 1, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (-)-(2’-etylideno-cykloheksylo)octowego o wzorze 1, prowadzi się w rozpuszczalniku, którym jest tetrahydrofuran.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji, kwasu (-)-2’-etylideno-cykloheksylo)octowego o wzorze 1 prowadzi się, w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429344(22)20190321A PL238079B1 (pl) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429344(22)20190321A PL238079B1 (pl) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429344A1 PL429344A1 (pl) | 2020-10-05 |
| PL238079B1 true PL238079B1 (pl) | 2021-07-05 |
Family
ID=72669263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429344(22)20190321A PL238079B1 (pl) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238079B1 (pl) |
-
2019
- 2019-03-21 PL PL429344(22)20190321A patent/PL238079B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429344A1 (pl) | 2020-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Venkatesham et al. | Synthesis of new chromeno-annulated cis-fused pyrano [3, 4-c] pyran derivatives via domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder reactions and their biological evaluation towards antiproliferative activity | |
| Arai et al. | N-Methylniphatyne A, a new 3-alkylpyridine alkaloid as an inhibitor of the cancer cells adapted to nutrient starvation, from an Indonesian marine sponge of Xestospongia sp. | |
| Xia et al. | Antioxidant and antibacterial evaluation of synthetic furomollugin and its diverse analogs | |
| Wu et al. | Interconvertible pyridone alkaloids from the marine-derived fungus Penicillium oxalicum QDU1 | |
| Yin et al. | Cytosporones W and X: Two mutually converting epimers from a mangrove endophytic fungus Diaporthe sp. ZJHJYZ-1 | |
| PL238079B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| Liaw et al. | Montacin and cis-Montacin, Two New Cytotoxic Monotetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins from Annona m ontana | |
| Kitajima et al. | New otonecine-type pyrrolizidine alkaloid from Petasites japonicus | |
| Roireau et al. | Synthesis of pyranopyrans related to diplopyrone and evaluation as antibacterials and herbicides | |
| PL238102B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL238103B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Chloroetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0.]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| PL238104B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Chloroetylo)-9--oksabicyklo[4.3.0]nonan- 8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| PL239567B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób otrzymywania (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-jodoetylo)- -9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu | |
| CN114213473A (zh) | 马齿苋中三种生物碱类化合物及其提取分离方法 | |
| PL238101B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Westley | Antibiotic structure and biosynthesis | |
| Yelchuri et al. | Synthesis of novel fatty substituted 4-methyl-2hchromen-2-one via cross metathesis: potential antioxidants and chemotherapeutic agents | |
| Manner et al. | Spiro-bicyclo [2.2. 2] octane derivatives as paclitaxel mimetics. Synthesis and toxicity evaluation in breast cancer cell lines | |
| Yao et al. | Trichodimerol and sorbicillin induced apoptosis of HL-60 cells is mediated by reactive oxygen species | |
| Cui et al. | Antifeedant activities of tutin and 7-hydroxycoumarin acylation derivatives against Mythimna separata | |
| Volostnykh et al. | Synthesis of Functionalized 5-Amino-3 (2H)-furanones via Base-Catalyzed Ring-Cleavage/Recyclization of 4-Cyano-3 (2H)-furanones in the Presence of Water | |
| Maryono et al. | Usnic acid derivate from Usnea sp. and bioactivity against arthemia salina leach | |
| Lee et al. | Anti-inflammatory effect of dactyloquinone B and cyclospongiaquinone-1 mixture in RAW264. 7 macrophage and ICR mice | |
| PL236838B1 (pl) | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Chiu et al. | Cytotoxic Polyacetylenes from a Formosan Marine Sponge Callyspongia sp. |