PL23295B3 - Sposób wytwarzania pochodnych akrydyny. - Google Patents

Description

Najdluzszy czas trwania patentu do 8 wrzesnia 1947 r.Patenty Nr Nr 16837 i 17694 dotycza sposobów wytwarzania 9-amino-akrydyn, podstawionych zasadowo w ich grupie ami¬ nowej, które w polozeniu 6 zawieraja atom chlorowca albo grupe alkylowa, a w polo¬ zeniu 2 — atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkylowa albo alkoksylowa. Zwiaz¬ ki te wyrózniaja sie szczególnie dobrem dzialaniem przeciwko pasorzytom krwi.Przy dalszem opracowywaniu tej dzie¬ dziny wykryto, ze otrzymuje sie zwiazki o dzialaniu leczniczem tego samego rodza¬ ju, jezeli zamiast zwiazków wyzej wymie¬ nionych wytwarza sie znanemi sposobami 9-amino-akrydyny, zasadowo podstawione w grupie aminowej i zawierajace w polo¬ zeniu 6 atom chlorowca albo grupe alky¬ lowa, a w polozeniu 2 — grupe alkylo- merkaptolowa.Zwiazki wedlug wynalazku niniejszego wyrózniaja sie nietylko swem dzialaniem przeciwko pasorzytom krwi, lecz takze spo- tegowanem dzialaniem przeciwko innym bakterjom. Ich sole sa znacznie lepiej roz¬ puszczalne w wodzie, niz sole dawniej juz opisanych zwiazków akrydynowych.Produkty podstawienia 9-amino-akry¬ dyny, zawierajace w grupie aminowej re-szte zasadowa, moga byc otrzymywane zapomoca tych samych sposobów, jakie o- pisano w patentach Nr 16837 i 17694, Od¬ powiednio do tego postepuje sie w ten sposób, ze znajdujacy sie w polozeniu 9, zdolny do wymiany podstawnik takich zwiazków akrydyno|vych, które zawieraja w,polozeniu 2 grupe alkylo-merkaptolowa i w polozaniu 6-^-atom chlorowca lub grupe alkyl6%a 'albot podstawniki, dajace sie ^r^eprjowadzic w grupe alkylo-merkaptolo- we wzglednie w chlorowiec, wymienia sie sposobami znanemi na pierwszorzedowa lub drugorzedowa grupe aminowa, pod¬ stawiona reszta zasadowa, i w razie po¬ trzeby podstawniki, znajdujace sie w po¬ lozeniu 2 i 6 albo tylko w polozeniu 2 lub 6, w sposób znany przeprowadza sie w grupe 2-alkylo-merkaptolowa wzglednie 6-chlorowcowa; albo tez odpowiednio pod¬ stawione amidy kwasów dwufenyloamino- o-karbonowych, których grupy amidowe zawieraja reszte zasadowa, nadajace sie do syntezy akrydyny, przeprowadza sie wedlug sposobów znanych w 2-alkylo- merkapto-6-chlorowco- lub 6-alkylo-9-ami- no-akrydyny, podstawione w ich grupie a- minowej reszta zasadowa. Tak wiec np. mozna wprowadzac w reakcje zasady wzglednie ich sole, zawierajace co naj¬ mniej 2 zasadowe atomy azotu, z których jeden atom musi byc pierwszorzedowy lub drugorzedowy, z takiemi produktami pod¬ stawienia akrydyny, w które w polozeniu 9 posiadaja zdolny do wymiany podstawnik, w polozeniu zas 6 — atom chlorowca albo grupe alkylowa, a w polozeniu 2 — gru¬ pe alkylo-merkaptolowa. Podstawnikami, zdolnemi do wymiany w polozeniu 9, sa np. grupy eterowe i grupy w rodzaju estro¬ wych, jak np. grupy chlorowcowe, grupy arylo-oksy, alkoksy, grupy merkaptolowe, podstawione grupy merkaptolowe albo grupy sulfonowe.W celu wprowadzenia reszty zasado¬ wej mozna stosowac równiez i takie zasa¬ dy, w których np. jedna z grup aminowych jest zamknieta latwo odszczepiajaca sie reszta, np. reszta acylowa, poczem te kwa¬ sna reszte odszczepia sie w znany sposób.W celu wprowadzenia zasadowo podsta¬ wionej aminy w polozenie 9 mozna rów¬ niez postepowac w ten sposób, ze reszte zasadowa wytwarza sie w kilku stadjach roboczych, np. tak, ze dziala sie np. ami- no-alkoholem albo amino-podstawionym zwiazkiem chlorowcowym na produkt pod¬ stawienia akrydyny typu wymienionego, a powstajace w ten sposób zwiazki akrydy- nowe, zawierajace w grupie aminowej w polozeniu 9 reszte chlorowcowana lub hy- droksylowana, wprowadza sie w razie po¬ trzeby po zestryfikowaniu grupy hydroksy¬ lowej, np. kwasem chlorowco-wodorowym, w reakcje z amonjakiem, pierwszo- lub drugorzedowemi aminami, wytwarzajac odpowiednie produkty podstawienia 9-a- mino-akrydyny, zawierajace w tej grupie aminowej reszte zasadowa.Zamiast akry dyn, zawierajacych w po¬ lozeniu 9 podstawnik, zdolny do wymiany, a w polozeniu 6 — atom chlorowca albo grupe alkylowa, w polozeniu zas 2 — gru¬ pe alkylo-merkaptolowa, mozna jako pro¬ dukty wyjsciowe stosowac równiez takie zwiazki akrydynowe, które oprócz pod- stawnika w polozeniu 9, zdolnego do wy¬ miany, zawieraja w polozeniu 6 podstaw¬ nik, dajacy sie zapomoca znanych sposo¬ bów przeprowadzic w atom chlorowca w polozeniu 2, albo zawieraja tylko w po¬ lozeniu 2 lub 6 podstawnik, dajacy sie przeprowadzic w grupe alkylo-merkapto¬ lowa. Takiemi podstawnikami sa w pierw¬ szym rzedzie atomy chlorowca, grupy mer¬ kaptolowe, nitrowe i aminowe.Wreszcie mozna równiez postepowac w ten sposób, ze syntezie akrydynowej pod¬ daje sie, w sposób znany, amidy kwasów 4-alkylomerkapto-3'-chlorowco- wzgled¬ nie -3'-alkylo-dwufenyloamino-6'-karbo- nowych, podstawione zasadowo w ich gru- — 2 —pie kwasoamidowej, albo takie kwasy dwu- fenyloamino-6'-karbonowe, które w polo¬ zeniu 4 wzglednie w polozeniu 3' zawiera¬ ja podstawniki, dajace sie przeprowadzic^ w grupe alkylomerkaptolowa wzglednie chlorowcowa, i w razie potrzeby podstaw¬ niki, znajdujace sie w polozeniu 2 wzgled¬ nie w polozeniu 6 wytworzonej akrydyny, przeprowadza sie wedlug sposobów zna¬ nych w grupe 2 - alkylomerkaptolowa wzglednie 6-chlorowcowa.Reszta zasadowa, podstawiajaca gru¬ pe aminowa, moze zawierac 1 lub kilka atomów azotu i moze byc podstawiona in- nemi podstawnikami, np. grupami wodo- rotlenowemi; moze zawierac wiazania ete¬ rowe lub tio-eterowe i oprócz reszt alifa¬ tycznych moze zawierac równiez reszty izo- cykliczne i hetero-cykliczne.Przyklad I- 29,4 g 2-metylo-merkapto- 6,9 - dwuchloro - akrydyny stapia sie na wrzacej lazni wodnej ze 100 g fenolu i do wytworzonego stopu wkrapla 17 g a-dwu- etylo-amino-<$-aminopentanu. Po 1-godzin- nem ogrzewaniu do 90 — 100aC wprowa¬ dza sie mieszanine reakcyjna do 1000 cm3 dwunormalnego lugu sodowego, a wydzie¬ lona zasade wyciaga sie eterem. Roztwór eterowy wyciaga sie nastepnie 10%-owym kwasem octowym, a roztwór w kwasie octowym po dodaniu lugu sodowego znowu wyciaga sie eterem. Z tak otrzymanego roztworu eterowego wytworzonej zasady otrzymuje sie zapomoca eterowego roztwo¬ ru kwasu cytrynowego pomaranczowo- zólty cytrynian 2-metylo-merkapto-6-chlo- ro-9-(a-dwuetylo-amino - d - pentyloami- no-)-akrydyny. Rozpuszcza sie on bardzo latwo z zabarwieniem pomaranczowem i zólto-zielona fluorescencja w wodzie i al¬ koholu.W celu wytworzenia 2-metylo-merkap- t6-6,9-dwuchloro-akrydyny kondensuje sie kWas 2,4-dwuchloro-benzoesowy z mety¬ lowym eterem 4-amino-tiofenolu na kwas 4'Anetylo-merkapto -3- chloro-dwufenylo- amino-6-karbonowy (z alkoholu prawie bezbarwne igly o punkcie topienia 1% — 197°C), nastepnie zamyka sie pierscien i chloruje. 2-metylo-merkapto - 6,9 - dwuchloro- akrydyna, przekrystalizowana z benzenu, tworzy zólte krysztaly o punkcie topnienia 184 — 185°C (po uprzedniem spieczeniu sie).Jezeli a-dwuetyloamino-ó-amino-pen- tan zastapi sie 16 g a-dwuetyloamino-(5-ami- no-butanu (punkt wrzenia pod cisnieniem 6 mim wynosi 62°C; punkt topnienia tego pikrynianu wynosi 157 — 158°C), to otrzy¬ muje sie cytrynian 2-metylo-merkapto-6- chloro-9-(a-dwuety]oamino - d -butyloami- no-)-akrydyny, który wszystkiemi swemi wlasciwosciami jest podobny do zwiazku pentylowego.W sposób wyzej opisany otrzymuje sie 2-metylo-merkapto - 6 - chloro -9-(-/?-dwu- etyloamino-etoksy-etyloamino-) - akrydyne, wprowadzajac w reakcje 2-metylo-merkap- to-6,9-dwuchloro-akrydyne z /?-dwuetylo- amino-etoksy-etylo-amina. Jezeli na roz¬ twór chlorowodorku, dajacego sie tak o- trzymac, dziala sie roztworem metyleno- dwusalicylanu sodowego, to otrzymuje sie proszek pomaranczowo-zólty, który nie roz¬ puszcza sie w wodzie, lecz rozpuszcza sie w alkoholu.Dzialaniem wspomnianej 2 - metylo- merkapto - 6,9 - dwuchloro - akrydyny w wyzej podany sposób na /S-dwuetyloamino- etylo-merkapto-etyloamine otrzymuje sie 2-metylo-merkapto - 6 -ehloro-9-(-/?-dwu- etyloamino-etylo - merkapto - etyloamino) - akrydyne. Tworzy ona równiez z kwasem metyleno-dwusalicylowym sól pomaranczo- wo-zólta.Przyklad II. 30,8 g 2-etylo-merkapto- 6^9-dwuchloro-akrydyny traktuje sie w sposób, podany w przykladzie I, 17 g a- dwuetyloamino - y - amino-pentanu. Przez dodanie eterowego roztworu chlorowodo¬ ru do eterowego roztworu wytworzonej - 3 —zasady otrzymuje sie dwuchlorowodorek 2-etylo-merkapto - 6 - chloro-9-f a-dwuety- loamino-ó-pentylo-amino-) akrydyny, jako zólty osad, bardzo higroskopijny. Jego roztwór wodny mozna droga podwójnej wymiany zapomoca wodnego roztworu soli sodowej kwasu metyleno-dwusalicylowe- go albo innych kwasów organicznych o du¬ zym ciezarze czasteczkowym przeprowa¬ dzic w zólty proszek, nierozpuszczajacy sie w wodzie. W przeciwienstwie do tego cytrynian 2-etylo-merkapto-6-chloro-9- (-a- dwuetyloamino -d- pentyloamino)-akrydy- ny jest bardzo latwo rozpuszczalny w wo¬ dzie. Tak samo zachowuje sie cytrynian 2- etylo-merkapto - 6 - chloro-9-(-a-dwuety- loamino - y - propyloaimino-)-akrydyny, o- trzymywanej przez zastapienie a-dwuetylo- amino-<5-amino-pentanu a-dwuetyloamino- 7-amino-propanem (punkt wrzenia pod ci¬ snieniem 8 mm wynosi 59°C).W celu wytworzenia 2-etylo-merkap- to-6,9-dwuchloro-akrydyny (zólty proszek krystaliczny z ligroiny, o punkcie topnie¬ nia 126 — 127°C) kondensuje sie kwas 2,4-dwuchloro-benzoesowy z eterem etylo¬ wym 4-aimino-tio-fenolu na kwas 4'etylo- merkapto-3-chloro-dwufenyloamino - 6 - karbonowy (drobne igielki zóltawe z al¬ koholu, o punkcie topnienia 177 — 178°C), nastepnie zamyka sie pierscien i powsta¬ ly zwiazek chloruje.Przyklad III. 27,4 g 2-metylo-mer- kapto-6-metylo'-9-chloro-akrydyny traktu¬ je sie 17 g a-dwuetyloamino-ó-amino-pen- tanu w sposób, opisany w przykladzie I.Cytrynian 2-metylo-merkapto-6-metylo- -9-(-a-dwuetyloamino -d- pentyloamino-)- -akrydyny jest zóltym proszkiem krysta¬ licznym. Z jego wodnego roztworu zapo¬ moca rozcienczonego lugu sodowego, roz¬ tworu weglanu sodowego albo roztworu a- monjaku straca sie wolna zasade w postaci oleju zóltego, bardzo latwo rozpuszczaja¬ cego sie w eterze, chlorku metylenu, ben¬ zenie, alkoholu i t. d. W razie zastapienia a-dwuetyloamino-ó-amino-pentanu a-dwu- etylo-amino '- /?,/? - dwumetylo-y-amino- propanem (punkt wrzenia pod cisnieniem 16 mm wynosi 76°C), otrzymuje sie cytry¬ nian 2-metylo-merkapto -6- metylo-9-(-a- -dwuetyloamino '-/?,/?- dwumetylo-y-propy- loamino)-akrydyny o takich samych wla¬ sciwosciach.W celu wytworzenia 2-metylo-merkap- to-6-metylo-9-chloro-akrydyny (krysztaly cytrynowo-zólte z benzenu, o punkcie top¬ nienia 143QC) kondensuje sie kwas 4-mety- lo-2-chloro-benzoesowy z eterem metylo¬ wym 4-amino-tio-fenolu na kwas 4'-metylo- merkapto-3-metylo-dwuienyloamino-6-kar- bonowy (prawie bezbarwne krysztaly z benzenu, o punkcie topnienia 190°C), na¬ stepnie zamyka sie pierscien i chloruje. 2-metylo-merkapto-6-metylo - 9 - (-a -dwuetyloamino - e - pentyloamino-)-akr y- dyne otrzymuje sie przez wprowadzenie w wyzej opisany sposób 2-metylo-merkapto- 6-metylo-9-chloro-akry dyne w reakcje z a- dwuetyloamino-£-amino-pentanem. Z kwa¬ sem cytrynowym tworzy ona zólty cytry¬ nian, latwo rozpuszczajacy sie w wodzie. 2-butylo-merkapto - 6 - chloro-9-(-a- -dwuetyloamine - d - pentyloamino-)-akry- dyne otrzymuje sie w wyzej opisany sposób przez wprowadzenie 2-butylo-merkapto- 6,9-dwuchloro-akrydyny w reakcje z a- -dwuetyloaminó-ó-amino-pentanem. Z kwa^ sem cytrynowym otrzymuje sie pomaran¬ czowo-zólty cytrynian 2-butyló-meTkapto- 6-chloró-9-(a-dwuetyloamino - d - penty¬ loamino)-akrydyny, latwo rozpuszczajacy sie w wódzie. 2-butylo-merkapto-6,9-dwu- chloro-akrydyna, uzyta jako materjal wyj¬ sciowy, jest to zólty proszek krystaliczny o punkcie topnienia 88 — 89° C. W celu ó- trzymania jej kondensuje sie 4-butylo-mer- kapto - / - amino-benzen (punkt wrzenia 155—156°C pod cisnieniem 7 mm) z kwasem 2,4-dwuchloro-benzoesowym, nastepnie za¬ myka sie pierscien w wytworzonym kwasie 4'-butylo-merkapto - 3 - chloro-dwufenylo- — 4 -amino-6-karbonowym (krysztaly, które po przekrystalizowaniu z alkoholu topnieja w temperaturze 153 — 154°C) i wreszcie chloruje sie zwiazek akrydynowy, wytwo¬ rzony przez zamkniecie pierscienia. 2-izo-oktylo-merkapto - 6 - chloro-9- (-a-dwuetyloamino - ó - pentyloamino-)- akrydyne otrzymuje sie w wyzej opisany sposób przez wprowadzenie 2-izo-oktylo- merkapto - 6,9 - dwuchloro-akrydyny w reakcje z a-dwuetyloamino-ó-amino-penta- nem. Z kwasem cytrynowym tworzy ona zólta sól, latwo rozpuszczajaca sie w wo¬ dzie. 2-izo-oktylo-merkapto-6,9-dwuchlo- ro-akrydyna, uzyta jako produkt wyjscio¬ wy, tworzy po przekrystalizowaniu z li- groiny zólty proszek krystaliczny o punk¬ cie topnienia 80 — 81°C. W celu otrzyma¬ nia jej kondensuje sie 4-izo-oktylo-mer- kapto -1- amino-benzen (punkt wrzenia 177 — 179°C pod cisnieniem 6 mm) z kwa¬ sem 2,4-dwuchloro-benzoesowym, nastep¬ nie zamyka sie pierscien w wytworzonym kwasie 4'-izo-oktylo-merkapto - 3 - chloro- dwufenyloamino -6- karbonowym (z eteru naftowego zólte krysztaly o punkcie top¬ nienia 85 — 86°C) oraz chloruje sie zwia¬ zek akrydynowy, powstaly przez zamknie¬ cie pierscienia. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania pochodnych akry dyny wedlug patentu Nr 16837, zna¬ mienny tern, ze znajdujacy sie w polozeniu 9, zdolny do wymiany podstawnik takich zwiazków akrydynowych, które zawieraja w polozeniu 2 grupe alkylomerkaptolowa i w polozeniu 6 — atom chlorowca lub gru¬ pe alkyiowa albo podstawniki, dajace sie przeprowadzic w grupe alkylomerkapto¬ lowa wzglednie w chlorowiec, wymienia sie sposobami znanemi na pierwszorzedo- wa lub drugorzedowa grupe aminowa, podstawiona reszta zasadowa, i w ra¬ zie potrzeby podstawniki, znajdujace sie w polozeniu 2 i 6 albo tylko w po¬ lozeniu 2 lub 6, w sposób znany prze¬ prowadza w grupe 2-alkylo-merkaptolowa wzglednie 6-chlorowcowa, albo tez odpo¬ wiednio podstawione amidy kwasów dwu- fenylo-o-karbonowych, których grupy ami¬ dowe zawieraja reszte zasadowa, nadajace sie do syntezy akrydyny, przeprowadza sie wedlug sposobów znanych w 2-alkylo-mer- kapto-6-chlorowco- lub -6-alkylo-9-amino- akrydyny, podstawione w ich grupie ami¬ nowej reszta zasadowa.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamien¬ ny tern, ze syntezie akrydynowej poddaje sie, w sposób znany, amidy kwasów 4-al- kylomerkapto-3'-chlorowco- wzglednie -3'- alkylodwufenyloamino - 6' - karbonowych, podstawione zasadowo w ich grupie kwa- sowoamidowej, albo takie kwasy dwufeny- loamino-6'-karbonowe, które w polozeniu 4 wzglednie w polozeniu 3' zawieraja pod¬ stawniki, dajace sie przeprowadzic w gru¬ pe alkylo-merkaptolowa wzglednie chlo¬ rowcowa, i w razie potrzeby podstawniki, znajdujace sie w polozeniu 2 wzglednie w polozeniu 6 wytworzonej akrydyny, prze¬ prowadza sie w grupe 2-alkylo-merkapto¬ lowa wzglednie 6-chlorowcowa wedlug sposobów znanych. I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL