PL229002B1

PL229002B1 - Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL229002B1
Application number: PL401507A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Plech; Monika Wujec; Urszula Kosikowska; Anna Malm
Original assignee: Univ Medyczny W Lublinie
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2012-11-08
Publication date: 2018-05-30
Also published as: PL401507A1

Abstract

Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, polega na tym, że 5-(3-hydroksyfenylo)-4-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3 on, gdzie R ma podane wyżej znaczenie, otrzymany klasycznymi metodami syntezy organicznej, poddaje się reakcji z cyprofloksacyną i formaldehydem, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w etanolu przez 6-12 godzin, przez cały czas mieszając substraty. Powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu. Wynalazek obejmuje również zastosowanie nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową,3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, wykazujące działanie przeciwbakteryjne, do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych ścisłymi lub oportunistycznymi patogenami.

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA (12)OPIS PATENTOWY

(21) Numer zgłoszenia: 401507

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 08.11.2012 (19) PL (11)229002 (13) B1 (51) Int.CI.

C07D 401/10 (2006.01) C07D 215/14 (2006.01) C07D 241/04 (2006.01) C07D 249/12 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01) A61K 31/4709 (2006.01) A61K 31/497 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) (54)

Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania

	(73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, Lublin, PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.05.2014 BUP 10/14	(72) Twórca(y) wynalazku:
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	TOMASZ PLECH, Skarżysko-Kamienna, PL MONIKA WUJEC, Lublin, PL URSZULA KOSIKOWSKA, Lublin, PL ANNA MALM, Lublin, PL
30.05.2018 WUP 05/18	(74) Pełnomocnik: rzecz, pat. Anna Bełz

CM σ>

CM

Ω.

PL 229 002 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe, C-7 podstawione pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową i sposób ich wytwarzania.

Cyprofloksacyna (wzór 2) jest chemioterapeutykiem z grupy fluorochinolonów o szerokim spektrum działania bakteriobójczego, obejmującym bakterie Gram-dodatnie oraz Gram-ujemne. Jednak aktywność przeciwbakteryjna cyprofloksacyny w stosunku do szczepów bakterii Gram-dodatnich jest znacznie słabsza w porównaniu do szczepów Gram-ujemnych (S. Emami, A. Shafiee, A. Foroumadi, Structural features of new quinolones and relationship to antibacterial activity against Gram-positive bacteria, Mini Rev. Med. Chem. 6 (2006) 375-386). Jednym ze sposobów otrzymywania nowych substancji o działaniu przeciwbakteryjnym jest wprowadzanie różnych ugrupowań chemicznych w pozycję C-7 szkieletu cyprofloksacyny. W obecnym stanie techniki znane są takie połączenia z układem nitrotiofenu (Foroumadi et al., Eur. J. Med. Chem. 38 (2003) 851-854), nitroimidazolu (Foroumadi et al., Il Farmaco 58 (2003) 1023-1028), 1,3,4-tiadiazolu (Foroumadi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4488-4492), bromotiofenu (Foroumadi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4536-4539) i inne. Istotną wadą otrzymywanych pochodnych cyprofloksacyny był brak równomiernej, silnej aktywności przeciwbakteryjnej w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych (Foroumadi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3499-3503). Zwiększenie siły działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim wiązało się zwykle ze znacznym osłabieniem aktywności w stosunku do szczepów Gram-ujemnych, szczególnie Pseudomonas aeruginosa.

Zgłaszający prowadzili badania mające na celu uzyskanie nieznanych dotychczas, nie opisanych w literaturze fachowej pochodnych cyprofloksacyny, których aktywność przeciwbakteryjna przewyższałaby aktywność dotychczas znanych związków z tej grupy.

Pochodne według wynalazku, gdzie R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową wykazują działanie przeciwbakteryjne.

Pochodne te wykazują silną aktywność bójczą zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych. Pochodne mogą stanowić związki wyjściowe w poszukiwaniu leków o szerokim spektrum działania i dobrej aktywności profilaktycznej lub terapeutycznej, skutecznych podczas infekcji wywoływanych zarówno przez drobnoustroje oportunistyczne jak i ścisłe patogeny oporne na większość znanych obecnie substancji przeciwdrobnoustrojowych.

Wobec gwałtownie narastającej lekooporności mikroorganizmów patogennych i oportunistycznych ważnym zagadnieniem jest poszukiwanie nowych substancji o potencjalnej aktywności przeciwdrobnoustrojowej. Pochodne będące przedmiotem wynalazku wykazywały aktywność bójczą wobec patogennych lub oportunistycznych bakterii Gram-dodatnich (w tym zarówno wobec metycylinowrażliwego jak i metycylinoopornego Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis i innych bakterii oportunistycznych reprezentowanych przez Bacillus spp. i Micrococcus luteus) oraz pałeczek Gramujemnych (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa). Aktywność przeciwbakteryjna pochodnych będących przedmiotem wynalazku była wyższa lub porównywalna do aktywności obecnie stosowanego chemioterapeutyku - ciprofloksacyny (fluorochinolon).

Używane w pracy badawczej szczepy wzorcowe reprezentowały znane w środowisku szpitalnym i poza szpitalnym bakterie patogenne lub oportunistyczne. Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus), wobec którego wykazano aktywność pochodnych będących przedmiotem wynalazku, należy do patogenów wywołujących liczne infekcje, niejednokrotnie o ciężkim przebiegu; może być także czynnikiem etiologicznym zakażeń wewnątrzszpitalnych (m.in. bakteriemii i posocznic, zakażeń miejsca operowanego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych). Stale narastająca oporność tego gatunku, zwłaszcza szczepów metycylinoopornych (MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus), na substancje przeciwdrobnoustrojowe stwarza bardzo dużo problemów klinicznych i terapeutycznych oraz coraz bardziej zawęża możliwości eradykacji mikroorganizmów opornych, a nawet wielolekoopornych. Także szczepy metycylinowrażliwe (MSSA; methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) mogą być przyczyną szeregu problemów wielu zdrowotnych w związku ze znacznym ich udziałem w zakażeniach szpitalnych oraz opornością na różne grupy antybiotyków i chemioterapeutyków (w tym także na fluorochinolony, makrolidy, linkozamidy). Infekcje wywoływane przez pałeczki Gram-ujemne fermentujące z rodziny Enterobacteriaceae oraz niefermentujące z rodzaju Pseudomonas stanowią poważny problem terapeutyczny i kliniczny, m.in. w oddziałach intensywnej opieki medycznej, chirurgicznych, pediatrycznych i neonatologicznych.

PL 229 002 B1

Bardzo duże zdolności adaptacyjne oraz zdolność rozprzestrzeniania się w środowisku szpitalnym, a także szybki rozwój i zróżnicowanie mechanizmów oporności tych bakterii na środki przeciwdrobnoustrojowe niweluje lub ogranicza możliwości terapeutyczne oraz zwiększa koszty leczenia pacjentów. Narastająca oporność wobec leków przeciwdrobnoustrojowych, zwłaszcza występowanie wielooporności (np. MDR - multiple drug resistance, czyli oporność na leki z co najmniej z trzech grup terapeutycznych) stała się problemem ogólnoświatowym, bardzo ważnym dla zdrowia publicznego. Wśród najbardziej niebezpiecznych ścisłych lub oportunistycznych patogenów o szybko narastającej oporności na antybiotyki (tak zwanych „alert-patogenów”), wymienione są, obok m.in. Gram-dodatnich gronkowców MRSA, niektóre szczepy pałeczek z gatunku Pseudomonas aeruginosa.

Otrzymane według wynalazku pochodne mogą ponadto znaleźć zastosowanie do wytwarzania preparatów przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy oportunistyczne, czyli występujące w środowisku lub wchodzące w skład naturalnej mikroflory człowieka, które w powiązaniu z innymi czynnikami, takimi jak pogarszający się stan ogólny gospodarza, choroby współistniejące, immunosupresja, zabiegi diagnostyczne lub terapeutyczne, zwłaszcza wykonywane z naruszeniem ciągłości tkanek stają się chorobotwórcze. W warunkach fizjologicznych mikroorganizmy te rzadko powodują niekorzystne zmiany w organizmie gospodarza, natomiast mogą być czynnikami etiologicznymi zakażeń endogennych lub toksykoinfekcji u pacjentów z zaburzeniami jakościowymi lub ilościowymi w obrębie mikroflory lub w stanie miejscowego albo ogólnego obniżenia odporności organizmu np. u osób zakażonych wirusem HIV lub po zastosowaniu leków immunosupresyjnych lub antybiotyków. Mogą również, zwłaszcza przetrwalnikujące laseczki Bacillus spp. lub pałeczki jelitowe powodować zakażenia lub zatrucia pokarmowe, zwłaszcza w niektórych grupach zawodowych (garbarze, hodowcy, weterynarze, osoby pracujące w kanałach lub oczyszczalniach). Jakkolwiek liczba zakażeń wywołanych bakteriami oportunistycznymi jest mniejsza i rzadziej diagnozowana, w stanach obniżonej odporności organizmu endogenne infekcje mogą być bardzo niebezpieczne dla zdrowia. W przypadku drobnoustrojów oportunistycznych problemy dotyczą również stale narastającej oporności tych bakterii na różne czynniki przeciwdrobnoustrojowe, w tym szeroko stosowane antybiotyki i chemioterapeutyki lub środki odkażające. Z tego względu bardzo zasadne jest poszukiwanie nowych preparatów, skutecznych w zapobieganiu lub zwalczaniu oportunistycznych chorób bakteryjnych lub w eradykacji tych mikroorganizmów ze środowiska.

W badaniach aktywności przeciwbakteryjnej nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową wykorzystywano szczepy referencyjne z kolekcji ATCC (American Type Culture Collection) lub Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów (Microbank). W badaniach używano 6 szczepów bakterii Gram-dodatnich (1 szczep MSSA - S. aureus ATCC 25923 oraz 1 szczep MRSA - S. aureus Mikrobank 14001, ponadto S. epidermidis ATCC 12228, B. subtilis ATCC 6633, B. cereus ATCC 10876, M. luteus ATCC 10240) oraz 3 szczepy referencyjne bakterii Gram-ujemnych (Escherichia coli ATCC 25922, Proteus mirabilis ATCC 12453, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027). Dla każdego szczepu przygotowywano zawiesinę bakteryjną (inokulum) o gęstości wyjściowej 0.5 w skali McFarlanda - 150 x 10⁶ CFU (Colony Forming Units)/mL w 0.85% NaCl. Roztwór podstawowy badanego związku o stężeniu 50 mg/mL otrzymywano po rozpuszczeniu pochodnej w DMSO (dimetylu sulfotlenek).

Aktywność przeciwbakteryjną związków będących przedmiotem wynalazku oceniano metodą mikro rozcieńczeń badanych pochodnych w podłożu bulionowym Mueller-Hinton w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące) oraz MBC (minimal bactericidal concentration - najmniejsze stężenie bójcze). Wartość MIC, definiowaną jako najniższe stężenie badanego związku w podłożu, przy którym wzrokowo nie obserwowano wzrostu bakterii w porównaniu z ich namnażaniem na podłożu kontrolnym, oznaczano mikrometodą z zastosowaniem 96-dołkowych mikropłytek, w których metodą seryjnych rozcieńczeń roztworu wyjściowego w podłożu bulionowym uzyskiwano podwójne rozcieńczenia badanych pochodnych w zakresie stężeń końcowych od 0,004 do 1000 pg/mL. Następnie do każdego dołka dodawano po 2 pL zawiesiny drobnoustrojów o gęstości 0,5 w skali McFarlanda (objętość końcowa w każdym dołku wynosiła po 200 pL). Tak przygotowane mikropłytki inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 18 godzin. Po inkubacji odczytywano wartość MIC wzrokowo (brak zmętnienia podłoża) i spektrofotometrycznie (BioTek ELx800) przy długości fali 600 nm (OD600), po odjęciu wartości OD600 dla substancji zawieszonej w bulionie bez dodatku bakterii. Po odczytaniu wartości MIC, z każdego dołka na mikropłytce przesiewano po 10 pL hodowli bez lub z dodatkiem odpowiedniego stężenia badanej pochodnej na podłoże agarowe Mueller-Hinton celem oznaczenia wartości

PL 229 002 B1

MBC, definiowanej jako najmniejsze stężenie badanej substancji działające bójczo na co najmniej 99,9% komórek drobnoustrojów. Tak założone hodowle inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 24 h i wzrokowo odczytywano wzrost bakterii lub jego brak. Najmniejsze stężenie badanej pochodnej, przy którym nie uzyskano wzrostu bakterii, odczytywano jako wartość MBC. Jako substancji wzorcowej używano ciprofloksacyny, znanego fluorochinolonu, używanego głównie w leczeniu zakażeń wywołanych pałeczkami Gram-ujemnymi, którą dodawano do pożywki bulionowej Mueller-Hinton w analogicznym do związków badanych zakresie stężeń. Nie wykazano wpływu DMSO w zastosowanych stężeniach na namnażanie i wzrost badanych bakterii.

Jak wynika z uzyskanych danych (Tabela 1), pochodne będące przedmiotem wynalazku charakteryzowała zróżnicowana aktywność wobec referencyjnych szczepów S. aureus MSSA i MRSA (MIC = 0,06-0,49 μg/mL, MBC = 0.24-0.98 μg/mL, MBC/MIC = 1-4) i oportunistycznych (MIC = 0,120.98 μg/mL, MBC = 0.12-0,98 μg/mL, MBC/MIC = 1-4). Wobec użytych szczepów uzyskano stosunek MBC/MIC<4, co wskazuje na potencjalną aktywność bakteriobójczą analizowanych pochodnych wobec patogennych szczepów gronkowca złocistego MSSA i MRSA oraz wobec innych bakterii Gram-dodatnich. W przypadku substancji wzorcowej, ciprofloksacyny, wykazano zbliżoną lub nieco niższą aktywność bójczą wobec badanych bakterii Gram-dodatnich (MIC = 0.03-1.95 μg/mL, MBC = 0.121.95 μg/mL, MBC/MIC = 1-2). W użytym zakresie stężeń wykazano bardzo dobrą aktywność bakteriobójczą badanych pochodnych wobec szczepów referencyjnych bakterii Gram-ujemnych - E. coli ATCC 25922, P. mirabilis ATCC 12453, P. aeruginosa ATCC 9027 (MIC = 0,015-0,12 μg/mL, MBC = 0,0150,12 μg/mL, MBC/MIC = 1-2). Szczególnie warta podkreślenia jest silna aktywność przeciwbakteryjna związków będących przedmiotem zgłoszenia patentowego w stosunku do szczepu P. aeruginosa ATCC 9027 (pochodne te charakteryzowały się do 4 razy wyższą aktywnością od cyprofloksacyny).

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, a polegający na tym, że 5-(3-hydroksyfenylo)-4-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze ogólnym 3 (gdzie R ma podane wyżej znaczenie), otrzymany klasycznymi metodami syntezy organicznej, poddaje się reakcji z cyprofloksacyną i formaldehydem, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w etanolu przez 6-12 godzin, przez cały czas mieszając substraty (zalecane mieszadło magnetyczne). Powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu.

Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową do zastosowania w leczeniu zakażeń wywołanych ścisłymi lub oportunistycznymi patogenami, trudnymi do eradykacji, w tym szczepami wielolekoopornymi, w infekcjach układu moczowego, zakażeniach odcewnikowych, zakażeniach ran okołooperacyjnych i innych uszkodzeń powstających w efekcie naruszenia ciągłości tkanek, w tym zranień lub oparzeń po ich skażeniu mikroorganizmami różnych gatunków, w przypadku sepsy oraz do zastosowania w profilaktyce okołooperacyjnej.

P r z y k ł a d 1:

0.001 mola (0.338 g) 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-(3-hydroksyfenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 3, R stanowi grupę 2,4-dichlorofenylową) oraz 0.001 mola cyprofloksacyny (wzór 2) zawieszono w 50 ml bezwodnego etanolu, po czym dodano 0,15 ml formaliny (38%). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym osad odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z bezwodnego etanolu. Otrzymano kwas 7-[4-{[4-(2,4-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksyfenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 2,4-dichlorofenylową) z wydajnością 69%.

Parametry fizykochemiczne i spektralne:

Temp. topnienia 240-242°C, Ή-NMR (CDCI3): 1.19-1.31 (m, 2H, cyklopropyl), 1.41-1.52 (m, 2H, cyklopropyl), 3.11-3.22 (m, 4H, piperazyna), 3.31-3.39 (m, 4H, piperazyna), 3.59 (br. s, 1H, cyklopropyl), 5.36 (s, 2H, CH2), 5.66 (s, 1H, Ar-OH), 7.06-7.78 (m, 8H, Ar-H), 8.05 (d, 1H, Ar-H, J=13.15 Hz), 8.75 (s, 1H, CH), 14.96 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm^-1): 3540, 3464 (OH), 3032 (CHarom.), 2911,2803 (CHalif.), 1726, 1628 (C=O), 1577 (C=N), 1325 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H27CI2FN6O4S (681.56): Obliczono: C 56.39, H 3.99, N 12.33. Oznaczono: C 56.45, H 4.08, N 12.45.

P r z y k ł a d 2:

W sposób analogiczny do opisanego powyżej otrzymano pozostałe pochodne cyprofloksacyny (szczegóły podano poniżej):

PL 229 002 B1

Kwas 7-[4-{[4-(3,5-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksyfenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 3,5-dichlorofenylową).

Wydajność: 63%, temperatura topnienia 254-256°C, ¹H-NMR (CDCI3): 1.15-1.26 (m, 2H, cyklopropyl), 1.36-1.48 (m, 2H, cyklopropyl), 3.16-3.25 (m, 4H, piperazyna), 3.32-3.40 (m, 4H, piperazyna), 3.49-3.56 (m, 1H, cyklopropyl), 5.39 (s, 2H, CH2), 5.71 (s, 1H, Ar-OH), 6.95-7.82 (m, 8H, Ar-H), 8.00 (d, 1H, Ar-H, J=13.21 Hz), 8.72 (s, 1H, CH), 14.83 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm^-1): 3513 (OH), 3080 (CHarom.), 2967, 2824 (CHalif.), 1725, 1624 (C=O), 1571 (C=N), 1334 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H27CI2FN6O4S (681.56). Obliczono: C 56.39, H 3.99, N 12.33. Oznaczono: C 56.30, H 4.11, N 12.21.

Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-[4-{[3-(3-hydroksyfenylo)-4-(3-nitrofenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 3-nitrofenylową).

Wydajność: 72%, temperatura topnienia 168-170°C, ¹H-NMR (CDCb): 1.22-1.33 (m, 2H, cyklopropyl), 1.43-1.54 (m, 2H, cyklopropyl), 3.13-3.20 (m, 4H, piperazyna), 3.31-3.40 (m, 4H, piperazyna), 3.56-3.62 (m, 1H, cyklopropyl), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.65 (s, 1H, Ar-OH), 7.05-7.94 (m, 10H, Ar-H), 8.72 (s, 1H, CH), 14.68 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm^-1): 3504 (OH), 3068 (CHarom.), 2904, 2810 (CHalif.), 1732, 1633 (C=O), 1574 (C=N), 1322 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H28FN7O6S (657.67). Obliczono: C 58.44, H 4.29, N 14.91. Oznaczono: C 58.56, H 4.13, N 14.82.

Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-[4-{[3-(3-hydroksyfenylo)-4-(3-jodofenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-4-okso-1,4-dihydrochinoIino-3-karboksyIowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 3-jodofenylową).

Wydajność: 67%, temperatura topnienia 194-196°C, ¹H-NMR (CDCI3): 1.29 (s, 2H, cyklopropyl), 1.62 (s, 2H, cyklopropyl), 3.17-3.28 (m, 4H, piperazyna), 3.35-3.41 (m, 4H, piperazyna), 3.57-3.61 (m, 1H, cyklopropyl), 5.35 (s, 2H, CH2), 5.70 (s, 1H, Ar-OH), 6.94-7.86 (m, 10H, Ar-H), 8.71 (s, 1H, CH), 14.84 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm^-1): 3531, 3444 (OH), 3056 (CHarom.), 2881, 2779 (CHalif.), 1719, 1631 (C=O), 1580 (C=N), 1334 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H28FIN6O4S (738.57). Obliczono: C 52.04, H 3.82, N 11.38. Oznaczono: C 52.11, H 3.76, N 11.46.

PL 229 002 Β1

I ·° o .s O >O .22 lś σ i

[N O Q_ E -c E 9 ω o gστ ° σ _Q (D θ N >, O

-s 2 o

-c: o o o xf 0-0 ω

He j- φ φ —> S 7 ω E i 2 g o <D N j= O..2 -o £ -ω ro o -σ ° δ ?

§ < 2 _ o

Q O g ó ‘g cn

C

Φ _ O -D

C O o ro Ό o C:

Φ 'o +-» (0 φ -Q E ro -2 ε £ :s ε

S- Φ

O ω ω sΞ .<? - E §s

N

O >» ro

E >» <5 <D ω ro Λ -o AJ o ^υ Φ I— -Q b•N

O

C'	MBC	90Ό	90Ό	0.12	900	0.49

£	U M	S	s	CM	S	Tt CM
a.	s	O	o	O	O	O
	&		so		m	n-
		O	O	O	©	CM
a	s	O	O	o	©	©
s M	o	Vł
E o.	MI	0.01	o o	Ι0Ό	o.o:	10Ό
	U		LT)	»r>		Vł
	n	3	o	o	o	©
	s	o	o	o	©	©

Os
JQ	u	£00		Wł		v>
U ω	2	Ι0Ό	Ι0Ό	o.o:	Ι0Ό
	u	00	OO	0©	oo	•Λ
©	tt	o	Os	Os	OS	Os
024	2	o	O	O	o

Ml	u	00	00	oo	oo	«Λ
**	Os	Os	Os	Os	Os
	2	O	O	O	©	—
	U tt	0.24	oo Os O	CM	PM	CM
fc	2	O	©	O
o

£	U	<s	CM	CM	PM	CM
2	o	O	O	©	O
	u	CN		CM	Tt	CM
	tt		CM		PM	-«
§	2	Ó	O	O	©	©
tt	U	CM	CM	CM	0.24	0.03
	2	O	O	O
	u	Os	00	00	Os	Os
	tt		Os	Os		M¹
PM	2	O	O	ó	©	©
CM
*
£	u			Os	Os	O
	CM	CM	Tf-	M-	M·
	2	O	O	©	©	©
	u	Os	'T	Os	Os	O
_	tt	’Τ	CM
g	§	O	Ó	©	ó	©
•n

J3	u				O	Os
j*	CM	O	PM
	2	O	o	©	O	©
	U	OS	00	00	Os	Os
a	tt 2	04	60	0.9	0.4	0.4
m
CM
«V	u	•M·	Os	Os	Os	Os
CA		CM	Tf
	2	O	O	©	©	©
pccies		f*>		IA	SO	b. o
omp.	1 U tt	PC-I	£	PC-l	oe &
CA	o	P	H	P	t-	IJ

O §b

Q) < 3 .52 Oh <0 ~O .§-§' ro H aror § .22 N ε o s o 2

QO § I o o §· ϋ * £ O(N CO O O i O ^Ξ,γο έ’ζ ^c rocM cŁ r- $ -ffi <O roCM^fe ω ¹ ° o oo ^M łjN O IojO §,1S <

iies ^ra 3 -§ g φ ₅ bo 3 o o LO CO T- g V o-34 ?3 O CL Z o Q- g < <B H- 0)03 ⁰⁰-<> O ¹g' > cr ω x f > N l, £ Łd oo _->,£ 5 o - c ro <d J22 cc n P o N

7r o

CN ro

O) o _ ro i θ N ! .c ~o

V) o 3 CO 2 ^ęo ro o ro co * ° td o Ά (U N CO N στ

O

Q_

QT o o o. hj x.ro Ξ «§ σ> o ro~-Q

V *-. J ω co ro n i ro στ 5 bO g ω ? oq V ro l O ^w oo ro -H&S c ro <p ro ro-o ω ro

I*·

-o .2 ²-8:

c 2 AJ) O ro n

O O co Ϊ'Ο (\j ro r-c cn o o fis ¹ o

CN H CN < CD ~ LO <0 CN CO O 2 LU .S

- O) § 2 <n 2 o φ <- ro o g O o ^sl

Ό 5 c μ XI O o 2 < ?5 £

PL 229 002 Β1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, znamienny tym, że 5-(3-hydroksyfenylo)-4-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze ogólnym 3, gdzie R ma podane wyżej znaczenie, otrzymany klasycznymi metodami syntezy organicznej, poddaje się reakcji z cyprofloksacyną i formaldehydem, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w etanolu przez 6-12 godzin, przez cały czas mieszając substraty, powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu.

3. Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową do zastosowania w profilaktyce okołooperacyjnej oraz w leczeniu ciężkich zakażeń układowych, zwłaszcza w infekcjach układu moczowego, zakażeniach odcewnikowych, zakażeniach ran okołooperacyjnych i innych uszkodzeń powstających w efekcie naruszenia ciągłości tkanek, w tym zranień lub oparzeń po ich skażeniu mikroorganizmami różnych gatunków, w przypadku sepsy.

Rysunki