PL229002B1 - Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL229002B1 PL229002B1 PL401507A PL40150712A PL229002B1 PL 229002 B1 PL229002 B1 PL 229002B1 PL 401507 A PL401507 A PL 401507A PL 40150712 A PL40150712 A PL 40150712A PL 229002 B1 PL229002 B1 PL 229002B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- ciprofloxacin
- general formula
- derivatives
- iodophenyl
- Prior art date
Links
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical class C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- -1 3,5-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 9
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032840 Catheter-Related Infections Diseases 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008029 eradication Effects 0.000 abstract description 3
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 12
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 8
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001079698 Bacillus cereus ATCC 10876 Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010064687 Device related infection Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, polega na tym, że 5-(3-hydroksyfenylo)-4-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3 on, gdzie R ma podane wyżej znaczenie, otrzymany klasycznymi metodami syntezy organicznej, poddaje się reakcji z cyprofloksacyną i formaldehydem, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w etanolu przez 6-12 godzin, przez cały czas mieszając substraty. Powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu. Wynalazek obejmuje również zastosowanie nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową,3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, wykazujące działanie przeciwbakteryjne, do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych ścisłymi lub oportunistycznymi patogenami.
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA (12)OPIS PATENTOWY
(21) Numer zgłoszenia: 401507
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 08.11.2012 (19) PL (11)229002 (13) B1 (51) Int.CI.
C07D 401/10 (2006.01) C07D 215/14 (2006.01) C07D 241/04 (2006.01) C07D 249/12 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01) A61K 31/4709 (2006.01) A61K 31/497 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) (54)
Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania
| (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, Lublin, PL | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.05.2014 BUP 10/14 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | TOMASZ PLECH, Skarżysko-Kamienna, PL MONIKA WUJEC, Lublin, PL URSZULA KOSIKOWSKA, Lublin, PL ANNA MALM, Lublin, PL |
| 30.05.2018 WUP 05/18 | (74) Pełnomocnik: rzecz, pat. Anna Bełz |
CM σ>
CM
CM
Ω.
PL 229 002 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe, C-7 podstawione pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową i sposób ich wytwarzania.
Cyprofloksacyna (wzór 2) jest chemioterapeutykiem z grupy fluorochinolonów o szerokim spektrum działania bakteriobójczego, obejmującym bakterie Gram-dodatnie oraz Gram-ujemne. Jednak aktywność przeciwbakteryjna cyprofloksacyny w stosunku do szczepów bakterii Gram-dodatnich jest znacznie słabsza w porównaniu do szczepów Gram-ujemnych (S. Emami, A. Shafiee, A. Foroumadi, Structural features of new quinolones and relationship to antibacterial activity against Gram-positive bacteria, Mini Rev. Med. Chem. 6 (2006) 375-386). Jednym ze sposobów otrzymywania nowych substancji o działaniu przeciwbakteryjnym jest wprowadzanie różnych ugrupowań chemicznych w pozycję C-7 szkieletu cyprofloksacyny. W obecnym stanie techniki znane są takie połączenia z układem nitrotiofenu (Foroumadi et al., Eur. J. Med. Chem. 38 (2003) 851-854), nitroimidazolu (Foroumadi et al., Il Farmaco 58 (2003) 1023-1028), 1,3,4-tiadiazolu (Foroumadi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4488-4492), bromotiofenu (Foroumadi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4536-4539) i inne. Istotną wadą otrzymywanych pochodnych cyprofloksacyny był brak równomiernej, silnej aktywności przeciwbakteryjnej w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych (Foroumadi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3499-3503). Zwiększenie siły działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim wiązało się zwykle ze znacznym osłabieniem aktywności w stosunku do szczepów Gram-ujemnych, szczególnie Pseudomonas aeruginosa.
Zgłaszający prowadzili badania mające na celu uzyskanie nieznanych dotychczas, nie opisanych w literaturze fachowej pochodnych cyprofloksacyny, których aktywność przeciwbakteryjna przewyższałaby aktywność dotychczas znanych związków z tej grupy.
Pochodne według wynalazku, gdzie R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową wykazują działanie przeciwbakteryjne.
Pochodne te wykazują silną aktywność bójczą zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych. Pochodne mogą stanowić związki wyjściowe w poszukiwaniu leków o szerokim spektrum działania i dobrej aktywności profilaktycznej lub terapeutycznej, skutecznych podczas infekcji wywoływanych zarówno przez drobnoustroje oportunistyczne jak i ścisłe patogeny oporne na większość znanych obecnie substancji przeciwdrobnoustrojowych.
Wobec gwałtownie narastającej lekooporności mikroorganizmów patogennych i oportunistycznych ważnym zagadnieniem jest poszukiwanie nowych substancji o potencjalnej aktywności przeciwdrobnoustrojowej. Pochodne będące przedmiotem wynalazku wykazywały aktywność bójczą wobec patogennych lub oportunistycznych bakterii Gram-dodatnich (w tym zarówno wobec metycylinowrażliwego jak i metycylinoopornego Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis i innych bakterii oportunistycznych reprezentowanych przez Bacillus spp. i Micrococcus luteus) oraz pałeczek Gramujemnych (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa). Aktywność przeciwbakteryjna pochodnych będących przedmiotem wynalazku była wyższa lub porównywalna do aktywności obecnie stosowanego chemioterapeutyku - ciprofloksacyny (fluorochinolon).
Używane w pracy badawczej szczepy wzorcowe reprezentowały znane w środowisku szpitalnym i poza szpitalnym bakterie patogenne lub oportunistyczne. Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus), wobec którego wykazano aktywność pochodnych będących przedmiotem wynalazku, należy do patogenów wywołujących liczne infekcje, niejednokrotnie o ciężkim przebiegu; może być także czynnikiem etiologicznym zakażeń wewnątrzszpitalnych (m.in. bakteriemii i posocznic, zakażeń miejsca operowanego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych). Stale narastająca oporność tego gatunku, zwłaszcza szczepów metycylinoopornych (MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus), na substancje przeciwdrobnoustrojowe stwarza bardzo dużo problemów klinicznych i terapeutycznych oraz coraz bardziej zawęża możliwości eradykacji mikroorganizmów opornych, a nawet wielolekoopornych. Także szczepy metycylinowrażliwe (MSSA; methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) mogą być przyczyną szeregu problemów wielu zdrowotnych w związku ze znacznym ich udziałem w zakażeniach szpitalnych oraz opornością na różne grupy antybiotyków i chemioterapeutyków (w tym także na fluorochinolony, makrolidy, linkozamidy). Infekcje wywoływane przez pałeczki Gram-ujemne fermentujące z rodziny Enterobacteriaceae oraz niefermentujące z rodzaju Pseudomonas stanowią poważny problem terapeutyczny i kliniczny, m.in. w oddziałach intensywnej opieki medycznej, chirurgicznych, pediatrycznych i neonatologicznych.
PL 229 002 B1
Bardzo duże zdolności adaptacyjne oraz zdolność rozprzestrzeniania się w środowisku szpitalnym, a także szybki rozwój i zróżnicowanie mechanizmów oporności tych bakterii na środki przeciwdrobnoustrojowe niweluje lub ogranicza możliwości terapeutyczne oraz zwiększa koszty leczenia pacjentów. Narastająca oporność wobec leków przeciwdrobnoustrojowych, zwłaszcza występowanie wielooporności (np. MDR - multiple drug resistance, czyli oporność na leki z co najmniej z trzech grup terapeutycznych) stała się problemem ogólnoświatowym, bardzo ważnym dla zdrowia publicznego. Wśród najbardziej niebezpiecznych ścisłych lub oportunistycznych patogenów o szybko narastającej oporności na antybiotyki (tak zwanych „alert-patogenów”), wymienione są, obok m.in. Gram-dodatnich gronkowców MRSA, niektóre szczepy pałeczek z gatunku Pseudomonas aeruginosa.
Otrzymane według wynalazku pochodne mogą ponadto znaleźć zastosowanie do wytwarzania preparatów przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy oportunistyczne, czyli występujące w środowisku lub wchodzące w skład naturalnej mikroflory człowieka, które w powiązaniu z innymi czynnikami, takimi jak pogarszający się stan ogólny gospodarza, choroby współistniejące, immunosupresja, zabiegi diagnostyczne lub terapeutyczne, zwłaszcza wykonywane z naruszeniem ciągłości tkanek stają się chorobotwórcze. W warunkach fizjologicznych mikroorganizmy te rzadko powodują niekorzystne zmiany w organizmie gospodarza, natomiast mogą być czynnikami etiologicznymi zakażeń endogennych lub toksykoinfekcji u pacjentów z zaburzeniami jakościowymi lub ilościowymi w obrębie mikroflory lub w stanie miejscowego albo ogólnego obniżenia odporności organizmu np. u osób zakażonych wirusem HIV lub po zastosowaniu leków immunosupresyjnych lub antybiotyków. Mogą również, zwłaszcza przetrwalnikujące laseczki Bacillus spp. lub pałeczki jelitowe powodować zakażenia lub zatrucia pokarmowe, zwłaszcza w niektórych grupach zawodowych (garbarze, hodowcy, weterynarze, osoby pracujące w kanałach lub oczyszczalniach). Jakkolwiek liczba zakażeń wywołanych bakteriami oportunistycznymi jest mniejsza i rzadziej diagnozowana, w stanach obniżonej odporności organizmu endogenne infekcje mogą być bardzo niebezpieczne dla zdrowia. W przypadku drobnoustrojów oportunistycznych problemy dotyczą również stale narastającej oporności tych bakterii na różne czynniki przeciwdrobnoustrojowe, w tym szeroko stosowane antybiotyki i chemioterapeutyki lub środki odkażające. Z tego względu bardzo zasadne jest poszukiwanie nowych preparatów, skutecznych w zapobieganiu lub zwalczaniu oportunistycznych chorób bakteryjnych lub w eradykacji tych mikroorganizmów ze środowiska.
W badaniach aktywności przeciwbakteryjnej nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową wykorzystywano szczepy referencyjne z kolekcji ATCC (American Type Culture Collection) lub Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów (Microbank). W badaniach używano 6 szczepów bakterii Gram-dodatnich (1 szczep MSSA - S. aureus ATCC 25923 oraz 1 szczep MRSA - S. aureus Mikrobank 14001, ponadto S. epidermidis ATCC 12228, B. subtilis ATCC 6633, B. cereus ATCC 10876, M. luteus ATCC 10240) oraz 3 szczepy referencyjne bakterii Gram-ujemnych (Escherichia coli ATCC 25922, Proteus mirabilis ATCC 12453, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027). Dla każdego szczepu przygotowywano zawiesinę bakteryjną (inokulum) o gęstości wyjściowej 0.5 w skali McFarlanda - 150 x 106 CFU (Colony Forming Units)/mL w 0.85% NaCl. Roztwór podstawowy badanego związku o stężeniu 50 mg/mL otrzymywano po rozpuszczeniu pochodnej w DMSO (dimetylu sulfotlenek).
Aktywność przeciwbakteryjną związków będących przedmiotem wynalazku oceniano metodą mikro rozcieńczeń badanych pochodnych w podłożu bulionowym Mueller-Hinton w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące) oraz MBC (minimal bactericidal concentration - najmniejsze stężenie bójcze). Wartość MIC, definiowaną jako najniższe stężenie badanego związku w podłożu, przy którym wzrokowo nie obserwowano wzrostu bakterii w porównaniu z ich namnażaniem na podłożu kontrolnym, oznaczano mikrometodą z zastosowaniem 96-dołkowych mikropłytek, w których metodą seryjnych rozcieńczeń roztworu wyjściowego w podłożu bulionowym uzyskiwano podwójne rozcieńczenia badanych pochodnych w zakresie stężeń końcowych od 0,004 do 1000 pg/mL. Następnie do każdego dołka dodawano po 2 pL zawiesiny drobnoustrojów o gęstości 0,5 w skali McFarlanda (objętość końcowa w każdym dołku wynosiła po 200 pL). Tak przygotowane mikropłytki inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 18 godzin. Po inkubacji odczytywano wartość MIC wzrokowo (brak zmętnienia podłoża) i spektrofotometrycznie (BioTek ELx800) przy długości fali 600 nm (OD600), po odjęciu wartości OD600 dla substancji zawieszonej w bulionie bez dodatku bakterii. Po odczytaniu wartości MIC, z każdego dołka na mikropłytce przesiewano po 10 pL hodowli bez lub z dodatkiem odpowiedniego stężenia badanej pochodnej na podłoże agarowe Mueller-Hinton celem oznaczenia wartości
PL 229 002 B1
MBC, definiowanej jako najmniejsze stężenie badanej substancji działające bójczo na co najmniej 99,9% komórek drobnoustrojów. Tak założone hodowle inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 24 h i wzrokowo odczytywano wzrost bakterii lub jego brak. Najmniejsze stężenie badanej pochodnej, przy którym nie uzyskano wzrostu bakterii, odczytywano jako wartość MBC. Jako substancji wzorcowej używano ciprofloksacyny, znanego fluorochinolonu, używanego głównie w leczeniu zakażeń wywołanych pałeczkami Gram-ujemnymi, którą dodawano do pożywki bulionowej Mueller-Hinton w analogicznym do związków badanych zakresie stężeń. Nie wykazano wpływu DMSO w zastosowanych stężeniach na namnażanie i wzrost badanych bakterii.
Jak wynika z uzyskanych danych (Tabela 1), pochodne będące przedmiotem wynalazku charakteryzowała zróżnicowana aktywność wobec referencyjnych szczepów S. aureus MSSA i MRSA (MIC = 0,06-0,49 μg/mL, MBC = 0.24-0.98 μg/mL, MBC/MIC = 1-4) i oportunistycznych (MIC = 0,120.98 μg/mL, MBC = 0.12-0,98 μg/mL, MBC/MIC = 1-4). Wobec użytych szczepów uzyskano stosunek MBC/MIC<4, co wskazuje na potencjalną aktywność bakteriobójczą analizowanych pochodnych wobec patogennych szczepów gronkowca złocistego MSSA i MRSA oraz wobec innych bakterii Gram-dodatnich. W przypadku substancji wzorcowej, ciprofloksacyny, wykazano zbliżoną lub nieco niższą aktywność bójczą wobec badanych bakterii Gram-dodatnich (MIC = 0.03-1.95 μg/mL, MBC = 0.121.95 μg/mL, MBC/MIC = 1-2). W użytym zakresie stężeń wykazano bardzo dobrą aktywność bakteriobójczą badanych pochodnych wobec szczepów referencyjnych bakterii Gram-ujemnych - E. coli ATCC 25922, P. mirabilis ATCC 12453, P. aeruginosa ATCC 9027 (MIC = 0,015-0,12 μg/mL, MBC = 0,0150,12 μg/mL, MBC/MIC = 1-2). Szczególnie warta podkreślenia jest silna aktywność przeciwbakteryjna związków będących przedmiotem zgłoszenia patentowego w stosunku do szczepu P. aeruginosa ATCC 9027 (pochodne te charakteryzowały się do 4 razy wyższą aktywnością od cyprofloksacyny).
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, a polegający na tym, że 5-(3-hydroksyfenylo)-4-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze ogólnym 3 (gdzie R ma podane wyżej znaczenie), otrzymany klasycznymi metodami syntezy organicznej, poddaje się reakcji z cyprofloksacyną i formaldehydem, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w etanolu przez 6-12 godzin, przez cały czas mieszając substraty (zalecane mieszadło magnetyczne). Powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu.
Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową do zastosowania w leczeniu zakażeń wywołanych ścisłymi lub oportunistycznymi patogenami, trudnymi do eradykacji, w tym szczepami wielolekoopornymi, w infekcjach układu moczowego, zakażeniach odcewnikowych, zakażeniach ran okołooperacyjnych i innych uszkodzeń powstających w efekcie naruszenia ciągłości tkanek, w tym zranień lub oparzeń po ich skażeniu mikroorganizmami różnych gatunków, w przypadku sepsy oraz do zastosowania w profilaktyce okołooperacyjnej.
P r z y k ł a d 1:
0.001 mola (0.338 g) 4-(2,4-dichlorofenylo)-5-(3-hydroksyfenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 3, R stanowi grupę 2,4-dichlorofenylową) oraz 0.001 mola cyprofloksacyny (wzór 2) zawieszono w 50 ml bezwodnego etanolu, po czym dodano 0,15 ml formaliny (38%). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym osad odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z bezwodnego etanolu. Otrzymano kwas 7-[4-{[4-(2,4-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksyfenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 2,4-dichlorofenylową) z wydajnością 69%.
Parametry fizykochemiczne i spektralne:
Temp. topnienia 240-242°C, Ή-NMR (CDCI3): 1.19-1.31 (m, 2H, cyklopropyl), 1.41-1.52 (m, 2H, cyklopropyl), 3.11-3.22 (m, 4H, piperazyna), 3.31-3.39 (m, 4H, piperazyna), 3.59 (br. s, 1H, cyklopropyl), 5.36 (s, 2H, CH2), 5.66 (s, 1H, Ar-OH), 7.06-7.78 (m, 8H, Ar-H), 8.05 (d, 1H, Ar-H, J=13.15 Hz), 8.75 (s, 1H, CH), 14.96 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm-1): 3540, 3464 (OH), 3032 (CHarom.), 2911,2803 (CHalif.), 1726, 1628 (C=O), 1577 (C=N), 1325 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H27CI2FN6O4S (681.56): Obliczono: C 56.39, H 3.99, N 12.33. Oznaczono: C 56.45, H 4.08, N 12.45.
P r z y k ł a d 2:
W sposób analogiczny do opisanego powyżej otrzymano pozostałe pochodne cyprofloksacyny (szczegóły podano poniżej):
PL 229 002 B1
Kwas 7-[4-{[4-(3,5-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksyfenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 3,5-dichlorofenylową).
Wydajność: 63%, temperatura topnienia 254-256°C, 1H-NMR (CDCI3): 1.15-1.26 (m, 2H, cyklopropyl), 1.36-1.48 (m, 2H, cyklopropyl), 3.16-3.25 (m, 4H, piperazyna), 3.32-3.40 (m, 4H, piperazyna), 3.49-3.56 (m, 1H, cyklopropyl), 5.39 (s, 2H, CH2), 5.71 (s, 1H, Ar-OH), 6.95-7.82 (m, 8H, Ar-H), 8.00 (d, 1H, Ar-H, J=13.21 Hz), 8.72 (s, 1H, CH), 14.83 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm-1): 3513 (OH), 3080 (CHarom.), 2967, 2824 (CHalif.), 1725, 1624 (C=O), 1571 (C=N), 1334 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H27CI2FN6O4S (681.56). Obliczono: C 56.39, H 3.99, N 12.33. Oznaczono: C 56.30, H 4.11, N 12.21.
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-[4-{[3-(3-hydroksyfenylo)-4-(3-nitrofenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 3-nitrofenylową).
Wydajność: 72%, temperatura topnienia 168-170°C, 1H-NMR (CDCb): 1.22-1.33 (m, 2H, cyklopropyl), 1.43-1.54 (m, 2H, cyklopropyl), 3.13-3.20 (m, 4H, piperazyna), 3.31-3.40 (m, 4H, piperazyna), 3.56-3.62 (m, 1H, cyklopropyl), 5.40 (s, 2H, CH2), 5.65 (s, 1H, Ar-OH), 7.05-7.94 (m, 10H, Ar-H), 8.72 (s, 1H, CH), 14.68 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm-1): 3504 (OH), 3068 (CHarom.), 2904, 2810 (CHalif.), 1732, 1633 (C=O), 1574 (C=N), 1322 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H28FN7O6S (657.67). Obliczono: C 58.44, H 4.29, N 14.91. Oznaczono: C 58.56, H 4.13, N 14.82.
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-[4-{[3-(3-hydroksyfenylo)-4-(3-jodofenylo)-5-tiokso-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylo}piperazyn-1-ylo]-4-okso-1,4-dihydrochinoIino-3-karboksyIowy (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę 3-jodofenylową).
Wydajność: 67%, temperatura topnienia 194-196°C, 1H-NMR (CDCI3): 1.29 (s, 2H, cyklopropyl), 1.62 (s, 2H, cyklopropyl), 3.17-3.28 (m, 4H, piperazyna), 3.35-3.41 (m, 4H, piperazyna), 3.57-3.61 (m, 1H, cyklopropyl), 5.35 (s, 2H, CH2), 5.70 (s, 1H, Ar-OH), 6.94-7.86 (m, 10H, Ar-H), 8.71 (s, 1H, CH), 14.84 (s, 1H, COOH). IR (KBr, v, cm-1): 3531, 3444 (OH), 3056 (CHarom.), 2881, 2779 (CHalif.), 1719, 1631 (C=O), 1580 (C=N), 1334 (C=S). Wyniki analizy elementarnej dla C32H28FIN6O4S (738.57). Obliczono: C 52.04, H 3.82, N 11.38. Oznaczono: C 52.11, H 3.76, N 11.46.
PL 229 002 Β1
I ·° o .s O >O .22 lś σ i
[N O Q_ E -c E 9 ω o gστ ° σ _Q (D θ N >, O
-s 2 o
-c: o o o xf 0-0 ω
He j- φ φ —> S 7 ω E i 2 g o <D N j= O..2 -o £ -ω ro o -σ ° δ ?
§ < 2 _ o
Q O g ó ‘g cn
C
Φ _ O -D
C O o ro Ό o C:
Φ 'o +-» (0 φ -Q E ro -2 ε £ :s ε
S- Φ
O ω ω sΞ .<? - E §s
N
O >» ro
E >» <5 <D ω ro Λ -o AJ o υ Φ I— -Q b•N
O
| C' | MBC | 90Ό | 90Ό | 0.12 | 900 | 0.49 |
| £ | U M | S | s | CM | S | Tt CM |
| a. | s | O | o | O | O | O |
| & | so | m | n- | |||
| O | O | O | © | CM | ||
| a | s | O | O | o | © | © |
| s M | o | Vł | ||||
| E o. | MI | 0.01 | o o | Ι0Ό | o.o: | 10Ό |
| U | LT) | »r> | Vł | |||
| n | 3 | o | o | o | © | |
| s | o | o | o | © | © | |
| Os | ||||||
| JQ | u | £00 | Wł | v> | ||
| U ω | 2 | Ι0Ό | Ι0Ό | o.o: | Ι0Ό | |
| u | 00 | OO | 0© | oo | •Λ | |
| © | tt | o | Os | Os | OS | Os |
| 024 | 2 | o | O | O | o | |
| Ml | u | 00 | 00 | oo | oo | «Λ |
| ** | Os | Os | Os | Os | Os | |
| 2 | O | O | O | © | — | |
| U tt | 0.24 | oo Os O | CM | PM | CM | |
| fc | 2 | O | © | O | ||
| o | ||||||
| £ | U | <s | CM | CM | PM | CM |
| 2 | o | O | O | © | O | |
| u | CN | CM | Tt | CM | ||
| tt | CM | PM | -« | |||
| § | 2 | Ó | O | O | © | © |
| tt | U | CM | CM | CM | 0.24 | 0.03 |
| 2 | O | O | O | |||
| u | Os | 00 | 00 | Os | Os | |
| tt | Os | Os | M1 | |||
| PM | 2 | O | O | ó | © | © |
| CM | ||||||
| * | ||||||
| £ | u | Os | Os | O | ||
| CM | CM | Tf- | M- | M· | ||
| 2 | O | O | © | © | © | |
| u | Os | 'T | Os | Os | O | |
| _ | tt | ’Τ | CM | |||
| g | § | O | Ó | © | ó | © |
| •n | ||||||
| J3 | u | O | Os | |||
| j* | CM | O | PM | |||
| 2 | O | o | © | O | © | |
| U | OS | 00 | 00 | Os | Os | |
| a | tt 2 | 04 | 60 | 0.9 | 0.4 | 0.4 |
| m | ||||||
| CM | ||||||
| «V | u | •M· | Os | Os | Os | Os |
| CA | CM | Tf | ||||
| 2 | O | O | © | © | © | |
| pccies | f*> | IA | SO | b. o | ||
| omp. | 1 U tt | PC-I | £ | PC-l | oe & | |
| CA | o | P | H | P | t- | IJ |
O §b
Q) < 3 .52 Oh <0 ~O .§-§' ro H aror § .22 N ε o s o 2
QO § I o o §· ϋ * £ O(N CO O O i O ^Ξ,γο έ’ζ c rocM cŁ r- $ -ffi <O roCM^fe ω 1 ° o oo M łjN O IojO §,1S <
iies ra 3 -§ g φ 5 bo 3 o o LO CO T- g V o-34 ?3 O CL Z o Q- g < <B H- 0)03 00 -<> O 1 g' > cr ω x f > N l, £ Łd oo _->,£ 5 o - c ro <d J22 cc n P o N
7r o
CN ro
O) o _ ro i θ N ! .c ~o
V) o 3 CO 2 ^ęo ro o ro co * ° td o Ά (U N CO N στ
O
Q_
QT o o o. hj x.ro Ξ «§ σ> o ro~-Q
V *-. J ω co ro n i ro στ 5 bO g ω ? oq V ro l O w oo ro -H&S c ro <p ro ro-o ω ro
I*·
-o .2 2-8:
c 2 AJ) O ro n
O O co Ϊ'Ο (\j ro r-c cn o o fis 1 o
CN H CN < CD ~ LO <0 CN CO O 2 LU .S
- O) § 2 <n 2 o φ <- ro o g O o sl
Ό 5 c μ XI O o 2 < ?5 £
PL 229 002 Β1
Claims (3)
1. Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową, znamienny tym, że 5-(3-hydroksyfenylo)-4-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze ogólnym 3, gdzie R ma podane wyżej znaczenie, otrzymany klasycznymi metodami syntezy organicznej, poddaje się reakcji z cyprofloksacyną i formaldehydem, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w etanolu przez 6-12 godzin, przez cały czas mieszając substraty, powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu.
3. Nowe pochodne cyprofloksacyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: 2,4-dichlorofenylową, 3,5-dichlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-jodofenylową do zastosowania w profilaktyce okołooperacyjnej oraz w leczeniu ciężkich zakażeń układowych, zwłaszcza w infekcjach układu moczowego, zakażeniach odcewnikowych, zakażeniach ran okołooperacyjnych i innych uszkodzeń powstających w efekcie naruszenia ciągłości tkanek, w tym zranień lub oparzeń po ich skażeniu mikroorganizmami różnych gatunków, w przypadku sepsy.
Rysunki
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401507A PL229002B1 (pl) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401507A PL229002B1 (pl) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401507A1 PL401507A1 (pl) | 2014-05-12 |
| PL229002B1 true PL229002B1 (pl) | 2018-05-30 |
Family
ID=50636961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401507A PL229002B1 (pl) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229002B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11884659B1 (en) | 2023-10-03 | 2024-01-30 | King Faisal University | 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-((5-(quinolin-2-ylmethyleneamino)-2-thioxo-1,3,4- thiadiazol-3(2H)-yl)methyl) piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid as an anti-inflammatory compound |
-
2012
- 2012-11-08 PL PL401507A patent/PL229002B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401507A1 (pl) | 2014-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tople et al. | An in silico-in vitro antimalarial and antimicrobial investigation of newer 7-chloroquinoline based Schiff-bases | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and antibacterial activity of levofloxacin derivatives with certain bulky residues on piperazine ring | |
| Guo | Isatin derivatives and their anti-bacterial activities | |
| Pandeya et al. | Synthesis, antibacterial, antifungal and anti-HIV activities of norfloxacin Mannich bases | |
| El Shehry et al. | Quinoline derivatives bearing pyrazole moiety: Synthesis and biological evaluation as possible antibacterial and antifungal agents | |
| US9084423B2 (en) | Inhibition of bacterial biofilms with imidazole derivatives | |
| US6699989B1 (en) | Antiviral and antimicrobial guanidine or biguanidine derivatives | |
| CA2534405A1 (en) | Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents | |
| Liu et al. | Synthesis and antibacterial activity of 5-methylphenanthridium derivatives as FtsZ inhibitors | |
| Wiles et al. | Isothiazoloquinolones containing functionalized aromatic hydrocarbons at the 7-position: synthesis and in vitro activity of a series of potent antibacterial agents with diminished cytotoxicity in human cells | |
| Osman et al. | Design, synthesis, and antibacterial activity of a new series of ciprofloxacin-thiadiazole hybrid | |
| Plech et al. | Structure–activity Relationship studies of microbiologically active thiosemicarbazides derived from hydroxybenzoic acid hydrazides | |
| PL229002B1 (pl) | Nowe pochodne cyprofloksacyny i sposób ich wytwarzania | |
| Sheikhi-Mohammareh et al. | Robust approach leading to novel densely functionalized four-cyclic benzo [e] pyrazolo [5′, 1′: 2, 3] pyrimido [4, 5-b][1, 4] diazepines with antibacterial activity toward resistant strains | |
| WO2021042046A1 (en) | Membrane-active anti-bacterial compounds and uses thereof | |
| Patel et al. | Synthesis and antimicrobial study of fluoroquinolone-based 4-thiazolidinones | |
| Balaji et al. | Synthesis, evaluation for anthelmintic and antimicrobial activity for the novel in vitro thiazolidine-4-one incorporate substituted chloro-quinoline | |
| ROMÂNĂ | Design, synthesis and antibacterial evaluation of 1-[(1R, 2S)-2-fluorocyclopropyl] ciprofloxacin-(4-methyl-3-aryl)-1, 2, 4-triazole-5 (4H)-thione hybrids | |
| Ombaka et al. | Antibacterial and antifungal activities of novel hydroxytriazenes | |
| Khan et al. | Synthesis, X-ray crystallographic studies and antibacterial screening of 1-(5-(4-Chlorophenyl) thiazol-2-yl) hydrazine hydrobromide | |
| RU2634122C1 (ru) | Фторхинолоны на основе 4-дезоксипиридоксина | |
| de Almeida et al. | Antibacterial activity of lipophilic fluoroquinolone derivatives | |
| Shariatifar et al. | In-vitro antibacterial evaluation of some fluoroquinolone derivatives against food borne bacteria | |
| PL216342B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]-tiadiazolu o nazwie chemicznej 3-(3-chlorofenylo)- (54) -6-(4-bromofenylo)amino-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]-tiadiazol, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja ją zawierająca | |
| Gurjar et al. | Design synthesis in-silico study and biological evaluation of quinoline derivatives as potential antibacterial agents |