PL228995B1 - Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz ich zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL228995B1 PL228995B1 PL400000A PL40000012A PL228995B1 PL 228995 B1 PL228995 B1 PL 228995B1 PL 400000 A PL400000 A PL 400000A PL 40000012 A PL40000012 A PL 40000012A PL 228995 B1 PL228995 B1 PL 228995B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cells
- dmso
- tms
- phe
- Prior art date
Links
- 150000008056 dicarboxyimides Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 80
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 61
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 6
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 6
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 5
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BZXLHTMMVVPPAF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-[[2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-5-yl]carbamoyl]acetamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)NC(=O)NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 BZXLHTMMVVPPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 4
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- -1 aminoalkyl dicarboximides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- ZYPBKYCUPQQMKH-UHFFFAOYSA-N dec-8-ene-3,5-dione Chemical compound CCC(=O)CC(=O)CCC=CC ZYPBKYCUPQQMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNJRPIYHSVVHC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-6-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC(C(N(CCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1[N+]([O-])=O HRNJRPIYHSVVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=C1 WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004018 Caspase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000425 Caspase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 1
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSWBLPERHFHIS-UHFFFAOYSA-N Fenoprop Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl ZLSWBLPERHFHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101150075026 PRKCB gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OZFCDLDYJWECMH-UHFFFAOYSA-N undec-8-ene-3,5-dione Chemical compound CCC=CCCC(=O)CC(=O)CC OZFCDLDYJWECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCVAEXFGTXFUAH-UHFFFAOYSA-N undecane-3,5,8-trione Chemical compound CCCC(=O)CCC(=O)CC(=O)CC VCVAEXFGTXFUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
- C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne dikarboksyimidów o wzorze 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R oznacza alkil C1-C6, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową i/lub grupą aminową wybraną z grupy obejmującej grupę -NH-R1, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których R1, R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają alkil C1-C3 zaś R4 oznacza -CH2- lub -O- oraz zastosowanie tych związków pojedynczo lub w kombinacji z innymi lekami.
Description
(12)OPIS PATENTOWY (i9)PL (n)228995 (13) B1 (51) Int.CI.
(21) Numer zgłoszenia: 400000 C07D 209/76 (2006.01)
C07D 401/06 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) Λ ~ n A61K 31/4035 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 16.07.2012 A61K 31/454 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 35/02 (2006.01)
Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz ich zastosowanie
| (73) Uprawniony z patentu: CENTRUM BADAŃ MOLEKULARNYCH I MAKROMOLEKULARNYCH POLSKIEJ AKADEMII NAUK, Łódź, PL WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY, Warszawa, PL | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | |
| 20.01.2014 BUP 02/14 | (72) Twórca(y) wynalazku: BOŻENA KURAN, Mszczonów, PL JERZY KOSSAKOWSKI, Warszawa, PL MARIOLA NAPIÓRKOWSKA, Żelechów, PL |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | MARCIN CIEŚLAK, Łódź, PL |
| 30.05.2018 WUP 05/18 | JULIA KAŹMIERCZAK-BARAŃSKA, Łódź, PL KAROLINA KRÓLEWSKA, Łódź, PL BARBARA NAWROT, Dąbrówka Wielka, PL (74) Pełnomocnik: rzecz, pat. Iwona Brodowska |
m σ>
σ>
co
CM
CM
Q_
PL 228 995 Β1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, o wzorze ogólnym 1,
w którym R oznacza alkil C1-C6, podstawiony na końcu łańcucha węglowego grupą aminową, wybraną z grupy obejmującej -NH-Ri, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, gdzie Ri, R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają alkil C1-C3, zaś R4 oznacza -CH2- lub -O-, ewentualnie grupa alkilowa C1-C6 jest podstawiona dodatkowo grupą hydroksylową,
R-.
W' wzór 2 wzór 3 oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leków przeciwnowotworowych i/lub leków antyproliferacyjnych, do zastosowania w terapiach nowotworów typu guzów litych i białaczek.
Stan wiedzy
Pochodne imidów stanowią szeroką grupę związków o zróżnicowanych właściwościach biologicznych. Opublikowane wyniki badań wskazują, że związki te mogą znaleźć zastosowanie jako m.in.: związki przeciwnowotworowe, w leczeniu cukrzycy czy inhibitory nekrozy wywołanej stresem oksydacyjnym. Pierwsze badania kliniczne pochodnych naftalenoimidów, amonafidu i mitonafidu jako związków przeciwnowotworowych, przeprowadzono w latach 80-tych ubiegłego stulecia (1-2). Chociaż w badaniach II i III fazy związki te wykazywały aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z białaczką i nowotworami typu guzów litych, dalsze badania kliniczne wstrzymano ze względu na poważne skutki uboczne, m.in. neurotoksyczność. Cytotoksyczność tych związków wynika przede wszystkim z interkalacji do DNA oraz hamowania aktywności topoizomerazy II.
Wykorzystując mitonafid jako związek wiodący, zaprojektowano i zsyntetyzowano szereg pochodnych mono- i bis-2-(2-(dimetyloamino)-etylo)-5-nitro-1 H-benzo[de]izoquinolino-1,3(2H)-dionu z różnymi podstawnikami aminowymi w pozycji 6. Wykorzystując test MTT i SRB określono cytotoksyczność tych pochodnych w ludzkich komórkach nowotworowych linii HeLa, A549, P388, HL-60, MCF-7, HCT-8 i A375. Cytotoksyczność tych pochodnych była zbliżona do mitonafidu, z wartościami IC50 mieszczącymi się w zakresie 10 6—105 M (3). Z kolei pochodna 6-nitro-2-(3-hydroksypropylo)-1H-benz[de]izoquinolino-1,3-dionu była toksyczna dla 8 z 13 przebadanych linii komórek nowotworowych (białaczki, raka piersi, neuroblastoma, raka jelita grubego, wątroby, prostaty, płuc). Co więcej, związek ten wykazywał niewielką toksyczność dla komórek prawidłowych (limfocyty krwi obwodowej, IC5o273 μΜ) (4). Wykorzystując komórki MOLT-4 (białaczka limfoblastyczna) i HL-60 (białaczka promielocytarna) wykazano, że związek ten indukuje apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie sub-G1 oraz G2/M. Inkubacja komórek MOLT-4 z badanym związkiem w stężeniu 5 μΜ powodowała istotny wzrost aktywności kaspazy3 (po 12 godz. inkubacji) i kaspazy6 (po 24 godz. inkubacji). Ciekawą aktywność biologiczną zaobserwowano dla pochodnej amonafidu: 2,2,2-trichloro-N-({2-[2-(dimetylo-amino)etylo]-1,3-diokso-2,3-dihydro-1 H-benzo[de]izoquinolin-5-ylo}carbamoylo)acetamidu (UNBS3157).
PL 228 995 Β1
Związek ten jest silnie toksyczny dla komórek nowotworowych ale mechanizm toksyczności jest zupełnie inny od przewidywanego. UNBS3157 indukuje autofagię i proces starzenia się (senscence) wśród komórek nowotworowych (5). Maksymalna tolerowana dawka dla tego związku jest około 4x większa niż dla związku wiodącego - amonafidu, a ponadto podawany myszom w dawkach wywołujących efekt przeciwnowotworowy nie wykazuje hematotoksyczności. Wyniki testów na modelach in vivo mysiej białaczki, raka sutka oraz ortotopowych modeli niedrobnokomórkowego raka płuc i raka trzustki wskazują na większą aktywność UNBS3157 w porównaniu z amonafidem. W badaniach przeprowadzonych przez Chen et al. (6) zaprojektowano i zsyntetyzowano nową klasę pochodnych naftalenoimidów. Związki te charakteryzowały się wyższą cytotoksycznością wobec komórek nowotworowych (IC50 w zakresie 2-10 μΜ) aniżeli amonafid. Co ciekawe, związki te okazały się słabymi interkalatorami do DNA, a ich cytotoksyczność wynikała z hamowania aktywności topoizomerazy II, permeabilizacji błony lizosomów oraz indukcji apoptozy poprzez szlak mitochondrialny.
Kolejną ciekawą grupę związków stanowią pochodne indolomaleimidu. Związki te wzbudzają duże zainteresowanie ze względu na właściwości przeciwnowotworowe wynikające ze zdolności do interkalacji do DNA, indukcji apoptozy, blokady cyklu komórkowego, hamowania aktywności białkowej kinazy C (PKC). Xu et al. (7) zsyntetyzowali i zbadali aktywność przeciwnowotoworową pochodnych 4-chloro-3-arylomaleimidu na komórkach białaczki (HL60), raka prostaty (PC-3), niedrobnokomórkowego raka płuc (A549), raka wątroby (SMMC-7721) i raka żołądka (SGC-7901). W badaniach wykorzystano test MTT. Najwyższą cytotoksycznością charakteryzował się związek posiadający atom bromu w pozycji 5 pierścienia indolowego. W przypadku komórek HL60 parametr IC50 dla tego związku wynosił 1.5 nM. PKC to rodzina kinaz serynowo-treoninowych, w skład której wchodzi 15 izozymów tworzących kilka klas, np: α, β, γ, δ, ε, λ, η. Kinazy PKC regulują szereg procesów m.in. proliferację i ekspresję genów. Związki selektywnie hamujące aktywność poszczególnych izozymów PKC mogą mieć znaczenie terapeutyczne w chorobach nowotworowych lub cukrzycy. Badania Faul et al. (8) wskazują, że acykliczne N-(azacykloalkilo)-bis-indolomaleimidy są inhibitorami PKCb (IC50 w zakresie 10-9—10-6 M). Selektywność tych inhibitorów wobec PKC jest około 300x większa niż dla kinazy zależnej od kalmoduliny i około 3000x większa niż dla kinazy src. Z kolei badania Sanchez-Martinez et al. (9) wskazują, że b/s-indolomaleimidy i indolocarbazole są inhibitorami kinaz zależnych od cyklin (CDK). Kinazy te są kluczowymi regulatorami cyklu komórkowego, a związki hamujące aktywność tych enzymów mogą być wykorzystywane w terapii chorób nowotworowych. W badaniach nad inhibitorami CDK4 i CDK2 zaobserwowano, że indolocarbazole są lepszymi inhibitorami w porównaniu z b/s-indolomaleimidami. Związki będące inhibitorami CDK4 i CDK2 są również cytotoksyczne wobec komórek nowotoworowych (linia HCT-116 i NCI H460) i powodują zablokowanie cyklu komórkowego w fazie G1 i G2/M. Ciekawe właściwości pochodnych b/s-indolomaleimidu opisali Sodeoka et al. (10). Zidentyfikowali oni związki będące selektywnymi inhibitorami nekrozy wywołanej stresem oksydacyjnym. Dalsze badania wykazały, że związki te nie blokują procesu apoptozy zależnej od kaspaz. Uważa się, że pochodne te mogą znaleźć zastosowanie jako związki kardioprotekcyjne podczas reperfuzji niedotlenionych komórek mięśnia sercowego.
Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, o ogólnym wzorze 1,
w którym R oznacza alkil C1-C6 podstawiony na końcu łańcucha węglowego z grupą aminową, wybraną z grupy obejmującej -NH-R1, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, gdzie R1, R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają alkil C1-C3 zaś R4 oznacza -CH2- lub -O-, przy czym grupa alkilowa C1-C6 jest podstawiona dodatkowo grupą hydroksylową.
PL 228 995 Β1
R?
-N
R, wzór 2 /^\
W wzór 3 przy czym A we wzorze 1 oznacza strukturę ogólną o wzorze a:
wzór a (ogólny strukturalny) gdzie:
R-ι, R3; są takie same i oznaczają podstawnik alkilowy:
-(CH2)nCH3, gdzie n = 0-1 lub niepodstawiony fenyl (C6H5), R4, R5: oznaczają niepodstawiony fenyl (C6H5),
R2: onacza podstawnik: -H, =O, lub strukturę ogólną o wzorze b
wzór b (ogólny strukturalny) gdzie:
R1: oznacza podstawnik alkilowy -CH3, R2, Re: oznacza -H;
R4; oznacza -H;
R3, R3a, R5: oznaczają podstawnik -CH3;
lub strukturę ogólną o wzorze c
wzór c (ogólny strukturalny) gdzie:
R1 oznacza podstawnik -CH3,
R2 oznacza podstawnik -(COOCH2)CH3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne, przykładowe związki o ogólnym wzorze 1 i strukturze ogólnej a, według wynalazku, wykazujące właściwości przeciwnowotworowe przedstawione są wzorami a1, a3, a4, a5, a6, a7, b11, b15 i c6.
PL 228 995 Β1
/
CH, \
ch3 ^2H5 O
c2h5 O wzór a 3
xch3 xch3
N
CH, z 3 Xch3 wzór c6
PL 228 995 B1
Związki a3-7 (a: Ri=R3=C2H5, R2=O, R4=R5=Phe) wykazują silną toksyczność dla komórek nowotworowych przewlekłej białaczki szpikowej linii K562 i HL60. Za pomocą testu MTT wyznaczono wartości IC50 (stężenie związku powodujące 50% śmiertelność komórek), które po 48 godzinach inkubacji komórek ze związkami a3-7 mieszczą się w zakresie 1-10 μΜ. W tych samych warunkach doświadczalnych związki a3-7 praktycznie nie są toksyczne dla prawidłowych komórek śródbłonka żyły pępowinowej HUVEC (IC50 >1 mM) oraz dla komórek raka szyjki macicy HeLa (IC50 >1 mM). Dla porównania, wartość IC50 dla cis-platyny (związek stosowany w terapii chorób nowotworowych) wyznaczonego dla komórek K562 mieści się w zakresie kilku - kilkuset pM (11-12). Ponadto, w kolejnych eksperymentach wykazano, że inkubacja związku a5 z komórkami K562 (stężenie 10 μΜ, czas inkubacji 24h) podwyższa aktywność kaspazy 3 i 7 - enzymów proteolitycznych będących markerami apoptozy. Wskazuje to, że cytotoksyczność związku a5 wynika z indukcji apoptozy w komórkach nowotworowych. Selektywna toksyczność związku a5 w stosunku do komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562, brak toksyczności wobec komórek prawidłowych oraz indukcja apoptozy w komórkach nowotworowych wskazują, że związek ten może być wykorzystany do wytwarzania leków przeciwnowotworowych lub dla chorób o podłożu proliferacyjnym.
Sposób wytwarzania aminoalkilowych dikarboksyimidów o ogólnym wzorze 1 polega na tym, że odpowiedni dikarboksyimid jest sprzęgany z halogenoalkiloaminą, zaś do syntezy aminoalkanolowych pochodnych dikarboksyimodów wykorzystuje się, w pierwszym etapie, halogenoepoksyd a następnie otrzymaną pochodną kondensuje z odpowiednią aminą.
Wszystkie otrzymane pochodne zostały przeprowadzone w sole (HCI) i krystalizowane z układu metanol/eter dietylowy.
Przykłady wykonania wynalazku
Ogólne warunki syntezy N-alkiloaminowych pochodnych dikarboksyimidów
P r z y k ł a d y I-X
Odpowiedni imid: 1,7,8,9-tetrafenylo-4-azatricyklo[5.2.1.02’6]dek-8-en-3,5-dion/1,7-dietylo-8,9-difenylo-4-azatricyklo[5.2.1.02’6]dek-8-en-3,5,10-trion został rozpuszczony w acetonie (30 mL), następnie dodano bezwodny K2CO3 (0.01 mol) oraz katalityczną ilość 98% 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (DBU) i odpowiednią halogenoalkiloaminę (0.01 mol). Rekcja była prowadzona w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, odpowiednio przez 8-14 godz. Reakcję zakończono, gdy kontrola reakcji za pomocą TLC wykazała całkowite przereagowania substratów. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform lub chloroform/metanol 50:0.2).
P r z y k ł a d I (a 1)
R1 = -Phe, R2 = H, R3 = -Phe, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2N(CH3)2
Wydajność: 82%; biały proszek, t.t. 269-271 °C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 2.40 (1H, d, J=8.4, C10-H), 2.83 (6H, m, -CHs), 3.29 (3H, m, C1'-H, C10-H), 3.73 (2H, t, J= 5.5, C2'-H), 4.32 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.48 (4H, m, Ar-H), 6.92 (6H, m, Ar-H), 7.30 (6H, m, Ar-H), 7.75 (4H, d, J=7.2, Ar-H), 10.01 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 539.2, 65% = 540.3 [L+H+].
P r z y k ł a d II
R1 = -Phe, R2 = H, R3 = -Phe, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2N(C2H5)2
Wydajność: 89%; biały proszek, t.t. 263-264.1 °C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.20 (6H, t, J=7.2, -CHs), 2.37 (1H, m, C10-H), 3.20 (7H, m, C1'-H, C10-H, -CH2-), 3.72 (2H, m, C2'-H), 4.31 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.51 (4H, d, J=6.9, Ar-H), 6.92 (6H, m, Ar-H), 7.30 (6H, m, Ar-H), 7.75 (4H, d, J=7.2, Ar-H), 9.75 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 567.3, 55% = 568.4 [L+H+].
P r z y k ł a d III
R1 = -Phe, R2 = H, R3 = -Phe, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2NC4H8O
Wydajność: 76%; biały proszek, t.t. 185.5-187°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 2.37 (1H, d, J=8.4, C10-H), 3.12 (2H, m, C1'-H), 3.45 (4H, m, C10-H, H-morf.), 3.76 (3H, m, C2'-H, H-morf.), 4.00 (4H, m, H-morf.) 4.33 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.48 (4H, m, Ar-H), 6.91 (6H, m, Ar-H), 7.30 (6H, m, Ar-H), 7.75 (4H, d, J=7.2, Ar-H), 10.83 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 581.3, 19% = 582.4 [L+H+].
P r z y k ł a d IV
R1 = -Phe, R2 = H, R3 = -Phe, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2NC5H10
Wydajność: 78%; biały proszek, t.t. 257-258.5 °C (z EtOH/(Et)2O);
PL 228 995 B1 1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.40 (1H, m, H-piperydyna), 1.72 (5H, m, H-piper.),
2.39 (1H, m, C10-H), 2.93 (2H, m, H-piper.), 3.24 (3H, m, C10-H, C1'-H), 3.57 (2H, m, H-piper.), 3.74 (2H, t, J=6.4, C2'-H), 4.32 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.51 (4H, m, Ar-H), 6.92 (6H, m, Ar-H), 7.30 (6H, m,
Ar-H), 7.75 (4H, d, J=7.2, Ar-H), 9.69 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 579.3, 72% = 580.3 [L+H+],
P r z y k ł a d V (a 2)
Ri = -Phe, R2 = H, R3 = -Phe, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -(C^hNfCHah
Wydajność: 80%; biały proszek, t.t. 246-247.5°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.86 (2H, m, C2'-H), 2.35 (1H, d, J=8.4, C10-H),
2.70 (6H, m, -CH3), 3.07 (2H, m, C1'-H), 3.17 (1H, s, C10-H), 3.43 (2H, t, J=6.7, C3'-H), 4.28 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.49 (4H, m, Ar-H), 6.92 (6H, m, Ar-H), 7.27 (6H, m, Ar-H), 7.76 (4H, d, J=7.2, Ar-H), 9.82 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 553.3, 70% = 554.3 [L+H+],
P r z y k ł a d VI (a 3)
R1 = -C2H5, R2 = =O, R3 = -C2H5, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2N(CH3)2
Wydajność: 82%; biały proszek, t.t. 238-239°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.88 (6H, t, J=7.3, -CH3), 1.87 (2H, m, -CH2-), 2.07 (2H, m, -CH2-), 2.78 (6H, s, N-CH3), 3.27 (2H, m, C1'-H), 3.72 (2H, s, C2-H, C6-H), 3.82 (2H, t, J=5.7, C2'-H), 6.86 (4H, m, Ar-H), 7.18 (6H, m, Ar-H),10.50 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 457.3, 34% = 458.3 [L+H+],
P r z y k ł a d VII (a 4)
R1 = -C2H5, R2 = =O, R3 = -C2H5, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2N(C2H5)2
Wydajność: 88%; biały proszek, t.t. 217-218°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.89 (6H, t, J=7.3, -CH3), 1.19 (6H, t, J=7.0, -CH3), 1.88 (2H, m, -CH2-), 2.08 (2H, m, -CH2-), 3.19 (6H, m, C1'-H, -CH2-CH3), 3.17 (2H, s, C2-H, C6-H), 3.80 (2H, t, J=6.7, C2'-H), 6.87 (3H, m, Ar-H), 7.19 (5H, m, Ar-H), 9.89 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 485.3, 26% = 486.3 [L+H+],
P r z y k ł a d VIII
R1 = -C2H5, R2 = =O, R3 = -C2H5, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2NC4H8O
Wydajność: 84%; biały proszek, t.t. 230-232°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.88 (6H, t, J=7.3, -CH3), 1.87 (2H, m, -CH2-), 2.07 (2H, m, -CH2-), 3.12 (2H, m, C1'-H), 3.49 (4H, m, H-morf.), 3.72 (2H, s, C2-H, C6-H), 3.79 (4H, m, H- morf.), 3.98 (2H, m, C2'-H), 6.86 (4H, m, Ar-H), 7.18 (6H, m, Ar-H), 11.10 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 499.3, 27% = 500.3 [L+H+],
P r z y k ł a d IX (a 5)
R1 = -C2H5, R2 = =O, R3 = -C2H5, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -CH2NC5H10
Wydajność: 79%; biały proszek, t.t. 235-238°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.88 (6H, t, J= 7.5, -CH3), 1.38 (1H, m, H-piper.),
1.71 (5H, m, H-piper.), 1.87 (2H, m, -CH2-), 2.08 (2H, m, -CH2-), 3.19 (2H, m, H-piper.), 3.51 (2H, m, C1'-H), 3.72 (2H, s, C2-H, C6-H), 3.84 (2H, t, J=6.3, C2'-H), 6.86 (4H, m, Ar-H), 7.18 (6H, m, Ar-H), 10.08 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 497.3, 47% = 498.4 [L+H+].
P r z y k ł a d X (a 6)
R1 = -C2H5, R2 = =O, R3 = -C2H5, R4 = -Phe, R5 = -Phe, R = -(CH2)2N(CH3)2
Wydajność: 86%; biały proszek, t.t. 215-217°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.89 (6H, t, J= 7.5, -CH3), 1.87 (4H, m, -CH2-, C3'-H), 2.06 (2H, m, -CH2-), 2.68 (6H, s, N-CH3), 3.06 (2H, m, C1'-H), 3.49 (2H, t, J= 7.0, C2'-H), 3.68 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.87 (4H, m, Ar-H), 7.20 (6H, m, Ar-H), 10.23 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 471.3, 54% = 472.3 [L+H+],
Ogólne warunki syntezy aminoalkanolowych pochodnych dikarboksyimidów
P r z y k ł a d y XI-XVIII
I etap
Odpowiedni imid: 1,7,8,9-tetrafenylo-4-azatricyklo[5.2.1.02’6]dek-8-en-3,5-dion/1,7-dietylo-8,9-difenylo-4-azatricyklo[5.2.1,02-6]dek-8-en-3,5,10-trion/1,7,8,9-tetrafenylo-4-azatricylo[5.2.1.02-6]dek-8-en3,5,10-trion/1,7-dimetylo-8,9-difenylo-4-azatricyklo[5.2.1.02’6]dek-8-en-3,5,10-trion(0.01 mol) został rozpuszczony w 1-chloro-2,3-epoksypropanie (50-60 mL), następnie dodano bezwodny K2CO3 (0.01 mol).
PL 228 995 B1
Reakcje prowadzono w temperaturze pokojowej, na mieszadle magnetycznym pod chłodnicą zwrotną zaopatrzoną w rurkę wypełnioną CaCI2, przez 15 godz. Po zakończeniu reakcji, co ustalono za pomocą
TLC, nieorganiczny osad odsączono a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Oleisty produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:
chloroform lub chloroform/metanol 50:0.2).
II etap
Odpowiedni 4-(oksiran-2-ylometylo)-4-imid (0.001 mol) został rozpuszczony w 30 cm3 roztworu metano/woda o stosunku objętościowym 29:1. Reakcje prowadzono w temperaturze pokojowej, na mieszadle magnetycznym pod chłodnicą zwrotną przez 15-20 godz. Po jej zakończeniu, gdy kontrola TLC wykazała całkowite przereagowanie substratów, nadmiar rozpuszczalnika oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako układ wymywający chloroform lub chloroform/metanol (50:0.2; 50:0.5).
P r z y k ł a d XI (a 9)
Ri = -Phe, R2 = H, R3 = R4 = R5 = -Phe, R = -CHOHCH2NHCH(CH3)2
Wydajność: 92%; biały proszek, t.t. 169-176°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.21 (6H, m, -CH3), 2.36 (1H, m, C8-H), 2.85 ( 1H, m, -CH-), 3.06 (1H, m, C2'-H), 3.26 (3H, m, C8-H, C1'-H), 3.50 (1H, m, C3'-H), 4.12 (1H, m, C3'-H), 4.29 (2H, s, C2-H, C6-H), 5.77 (1H, d, J=4.8, OH), 6.49 (4H, m, Ar-H), 6.89 (6H, m, Ar-H), 7.27 (6H, m, Ar-H), 7.75 (4H, d, J= 7.2, Ar-H), 8.38 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 583.1,48% = 584.1 [L+H+].
P r z y k ł a d XII (a 10)
R1 = -Phe, R2 = H, R3 = R4 = R5 = -Phe, R = -CHOHCH2N(CH3)2
Wydajność: 92%; biały proszek, t.t. 243-248°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 2.36 (1H, d, J= 8.7, C8-H), 2.73 (3H, m, -CH3), 3.05 (1H, m, C2'-H), 3.16 (1H, m, C8-H), 3.29 (2H, m, C1'-H), 3.46 (1H, m, C3'-H), 4.16 (1H, m, C3'-H), 4.30 (2H, s, C2-H, C6-H), 5.96 (1H, d, J= 5.1, OH), 6.50 (4H, m, Ar-H), 6.91 (6H, m, Ar-H), 7.27 (6H, m, Ar-H), 7.75 (4H, d, J=7.2, Ar-H), 9.59 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 569.1,45% = 570.1 [L+H+].
P r z y k ł a d XIII (a 7)
R1 = -C2H5, R2 = =O, R3 = -C2H5, R4 = R5 = -Phe, R = -CHOHCH2NHCH(CH3)2
Wydajność: 87%; biały proszek, t.t. 206-207.8°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.89 (6H, m, -CH3), 1.21 (6H, m, -CH3), 1.86 (2H, m, -CH2-), 2.09 (2H, m, -CH2-), 2.84 (1 H, m, C1'-H), 3.07 (1H, m, C1'-H), 3.25 (2H, m, C2'-H, -CH-), 3.39 (1H, m, C3'-H), 3.57 (1H, m, C3'-H), 3.69 (2H, s, C2-H, C6-H), 5.76 (1H, d, J=4.8, OH), 6.88 (4H, m, Ar-H), 7.17 (6H, m, Ar-H), 8.38 (1H, m, NH), 8.54 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 501.2, 8% = 502.3 [L+H+],
P r z y k ł a d XIV (a 8)
R1 = -C2H5, R2 = =O, R3 = -C2H5, R4 = R5 = -Phe, R = -CHOHCH2N(CH3)2
Wydajność: 72%; biały proszek, t.t. 213-215.5°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0. 09 (6H, m, -CH3), 1.86 (2H, m, -CH2-), 2.09 (2H, m, -CH2-), 2.75 (6H, m, -CH3), 3.05 (1H, m, C1'-H), 3.20 (1H, m, C1'-H), 3.31 (1H, m, C2'-H), 3.38 (1H, m, C3'-H), 3.52 (1H, m, C3'-H), 3.70 (2H, s, C2-H, C6-H), 5.95 (1H, d, J= 5.4, OH), 6.87 (4H, m, Ar-H), 7.17 (6H, m, Ar-H), 9.61 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 487.3, 39% = 488.3 [L+H+].
P r z y k ł a d XV (a 11)
R1 = -CH3, R2 = =O, R3 = -CH3 i R4 = R5 = -Phe, R = -CHOHCH2NHCH(CH3)2
Wydajność: 79%; biały proszek, t.t. 135.1-138°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.21 (6H, m, -CH3), 1.42 (6H, d, J=3.6, -CH3), 2.85 (1H, m, C1'-H), 3.03 (1H, m, C1'-H), 3.25 ( 1H, m, C2'-H), 3.39 (2H, m, C3'-H, -CH-), 3.53 (3H, m, C2-H, C6-H, C3'-H), 5.80 (1H, d, J=4.8, OH), 6.87 (4H, m, Ar-H), 7.19 (6H, m, Ar-H), 8.40 (1H, s, NH), 8.74 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 473.1,29% = 474.2 [L+H+].
P r z y k ł a d XVI (a 12)
R1 = -CH3, R2 = =O, R3 = -CH3, R4 = R5 = -Phe, R =-CHOHCH2N(CH3)2
Wydajność: 84%; biały proszek, t.t. 155.5-156.5°C (z EtOH/(Et)2O);
PL 228 995 B1 1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.42 (6H, d, J=3.3, -CH3), 2.08 (3H, d, J=4.5, -CH3),
2.77 (3H, d, J=4.2, -CH3), 3.06 (1H, m, C1'-H), 3.16 (1H, m, C1'-H), 3.37 (2H, m, C2'-H, C3'-H), 3.49 (3H, m, C2-H, C6-H, C3'-H), 4.10 (1H, m, OH), 6.87 (4H, m, Ar-H), 7.19 (6H, m, Ar-H), 9.62 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 459.1,25% = 460.1 [L+H+],
P r z y k ł a d XVII (a 13)
Ri = -Phe, R2 = =O, R3 = R4 = R5 = -Phe, R = -CHOHCH2NHCH(CH3)2
Wydajność: 87%; biały proszek, t.t. 195-196°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.21 (6H, m, -CH3), 2.90 (1H, m, -CH-), 3.10 (1H, m, C2'-H), 3.23 (1H, m, C1'-H), 3.43 (1H, m, C1'-H), 3.62 (1H, m, C3'-H), 4.18 (1H, m, C3'-H), 4.51 (2H, s, C2-H, C6-H), 5.84 (1H, d, J=4.8, OH), 6.68 (4H, m, Ar-H), 6.92 (6H, m, Ar-H), 7.34 (6H, m, Ar-H), 7.68 (4H, m, Ar-H), 8.48 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 597.3, 18% = 598.3 [L+H+],
P r z y k ł a d XVIII (a 14)
R1 = -Phe, R2 = =O, R3 = R4 = R5 = -Phe, R = -CHOHCH2N(CH3)2
Wydajność: 86%; biały proszek, t.t. 185-187°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 2.74 (6H, m, -CH3), 3.13 (2H, m, C1'-H, C2'-H), 3.41 (1H, m, C1'-H), 3.57 (1H, m, C3'-H), 4.20 (1H, m, C3'-H), 4.52 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.02 (1H, d, J=4.8, OH), 6.71 (3H, m, Ar-H), 6.96 (6H, m, Ar-H), 7.10 (1H, m, Ar-H), 7.34 (6H, m, Ar-H), 7.67 (4H, m, Ar-H), 9.49 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 583.3, 15% = 584.3 [L+H+],
Ogólne warunki syntezy N-alkiloaminowych pochodnych dikarboksyimidów
P r z y k ł a d y XIX-XLVIII
Odpowiedni imid: 1-metoksy-4-azatricyklo[5.2.2.02’6]undek-8-en-3,5-dion/1,7-diacetylo-4-azatricyklo[5.2.2.02’6]undek-8-en-3,5-dion/1,8,11,11-tetrametylo-4-azatricyklo[5.2.2.02’6]undek-8-en-3,5dion/1-izobutoksy-4-azatricyklo[5.2.2.02’6]undekan-3,5,8-trion/8-ester etylowy 7-metylo-3,5,10-triokso-4-azatricyklo[5.2.2.02’6]undekan został rozpuszczony w acetonie (30 mL), następnie dodano bezwodny K2CO3 (0.01 mol) oraz katalityczną ilość 98% 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (DBU) i odpowiednią halogenoalkiloaminę (0.01 mol). Rekcja była prowadzona w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, odpowiednio przez 8-14 godz. Po tym czasie, gdy kontrola reakcji za pomocą TLC wykazała całkowite przereagowania substratów, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform lub chloroform/metanol 50:0.2).
P r z y k ł a d XIX (b 1)
R1 = -OCH3, R2 = R3 = R3a = R4 = R5 = R6 = -H, R= -CH2N(CH3)2
Wydajność: 81%; biały proszek, t.t. 196.7-198°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.21 (1H, m, C11-H), 1.38 (1H, m, C11-H), 1.73 (1H, m, C10-H), 1.93 (1H, m, C10-H), 2.75 (6H, s, -CH3), 2.93 (1H, m, C7-H), 3.12 (3H, m, C2-H, C1'-H), 3.28 (1H, m, C6-H), 3.37 (3H, s, -OCH3), 3.63 (2H, t, J=6.5, C2'-H), 6.04 (2H, m, C8-H, C9-H), 10.21 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 279.2 [L+H+], 45% = 301.2 [L+Na+],
P r z y k ł a d XX (b 2)
R1 = -OCH3, R2 = R3 = R3a = R4 = R5 = R6= -H, R = -CH2N(C2H5)2
Wydajność: 75%; biały proszek, t.t. 146.6-148.7°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.30 (6H, t, J=7.2, -CH3), 1.40 (1H, m, C11-H),
l. 51 (1H, m, C11-H), 1.80 (1H, m, C10-H), 1.97 (1H, m, C10-H), 3.04 (1H, m, C7-H), 3.18 (8H, m, C2-H, C6-H, C1 '-H, -CH2-), 3.47 (3H, s, -OCH3), 3.75 (2H, t, J=7.0, C2'-H), 6.10 (1H, s, C9-H), 6.11 (1H, m, C8-H),
MS (m/z): 100% = 307.2[L+H+], 62% = 329.2 [L+Na+].
P r z y k ł a d XXI (b 3)
R1 = -OCH3, R2 = R3 = R3a = R4 = R5 = R6 = -H, R = -CH2NC4H8O
Wydajność: 86%; biały proszek, t.t. 190-192°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.40 (1H, m, C11-H), 1.53 (1H, m, C11-H), 1.80 (1H, m, C10-H), 1.95 (1H, m, C10-H), 3.04 (1H, m, C7-H), 3.16 (2H, m, C2-H, C6-H), 3.31(4H, m, C1'-H, H-morf.), 3.37 (2H, m, H-morf.) 3.48 (3H, s, -OCH3), 3.80 (2H, t, J= 7.0, C2'-H), 3.94 (4H, m, H-morf.), 6.11 (2H, m, C8-H, C9-H);
MS (m/z): 100% = 321.2[L+H+], 22% = 343.2 [L+Na+],
PL 228 995 B1
P r z y k ł a d XXII (b 4)
Rl = -OCH3, R2 = R3 = R3a = R4 = - R5 = Re = -H, R = -CH2NC5H10
Wydajność: 96%; biały proszek, t.t. 121.5-122.3°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-de+ TMS, δ/ppm): 1.39 (1H, m, C11-H), 1.51 (1H, m, C11-H),
I. 67 (2H, m, H-piper.), 1,79 (4H, m, H-piper.), 1.94 (2H, m, C10-H), 3.04 (1H, m, C7-H), 3.17 (4H, m, C2-H, C6-H, H-piper.), 3.34 (2H, m, C1'-H), 3.47 (3H, s, -OCH3), 3.78 (2H, t, J=6.5, C2'-H), 6.09 (1H, s, C9-H), 6.10 (1H, m, C8-H);
MS (m/z): 100% = 319.2 [L+H+], 12% = 341.2 [L+Na+].
P r z y k ł a d XXIII (b 5)
Ri = -OCH3, R2 = R3 = R3a = R4 = R5 = Re= -H, R= -(CH2)2N(CH3)2
Wydajność: 89%; biały proszek, t.t. 235-236°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.20 (1H, m, C11-H), 1.38 (1H, m, C11-H), 1.74 (3H, m, C10-H, C2'-H), 1.91 (1H, m, C10-H), 2.70 (6H, m, -CH3) 2.91 (3H, m, C7-H, C1'-H), 3.04 (1H, dd, J= 11.1, J=8.1, C6-H) 3.25 (1H, m, C2-H), 3.31 (2H, m, C3'-H), 3.37 (3H, s, -OCH3), 6.09 (2H, m, C9-H, C8-H), 10.08 (1H, m, HCl);
MS (m/z): 100% = 293.2[L+H+], 20% = 315.2 [L+Na].
P r z y k ł a d XXIV (b 6)
R1 = -OAc, R2 = H, R3 = -H, R3a = -H, R4 = -OAc, R5 = -H, Re = -H, R = -CH2N(CH3)2
Wydajność: 72%; biały proszek, t.t. 249-251.4°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm: 1.71 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.09 (6H, s, -OAc), 2.43 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.74 (6H, s, -CH3), 3.14 (2H, m, C1'-H), 3.65 (2H, t, J=6.1, C2'-H), 4.01 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.14 (2H, s, C8-H, C9-H), 10.03 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 22% = 365.2 [L+H+], 100% = 387.2 [L+Na].
P r z y k ł a d XXV (b 7)
R1= -OAc, R2 = H, R3 = -H, R3a = -H, R4 = -OAc, R5 = -H, Rg= -H, R = -CH2N(C2H5)2
Wydajność: 79%; biały proszek, t.t. 188.5-189°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.18 (6H, t, J= 7.2, -CH3), 1.72 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.09 (6H, s, -OAc), 2.41 (2H, m, C10-H, C11-H), 3.11 (6H, m, C1'-H, -CH2-), 3.67 (2H, t, J= 6.6, C2'-H), 4.00 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.15 (2H, s, C8-H, C9-H), 10.44 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 393.2 [L+H+], 79% = 415.2 [L+Na].
P r z y k ł a d XXVI (b 8)
R1 = -OAc, R2 = H, R3 = -H, R3a = -H, R4 = -OAc, R5 = -H, Re = -H, R = -CH2NC4H8O
Wydajność: 82%; biały proszek, t.t. 232-236°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.72 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.09 (6H, s, -OAc),
2.41 (2H, m, C10-H, C11-H), 3.03 (2H, m, H-morf.), 3.17 (2H, m, C1'-H), 3.39 (2H, m, H-morf.), 3.72 (4H, m, C2'-H, H-morf.), 3.92 (2H, m, H-morf.), 4.01 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.15 (2H, s, C8-H, C9-H),
II. 22 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 429.2 [L+Na].
P r z y k ł a d XXVII (b 9)
R1= -OAc, R2 = H, R3 = -H, R3a = -H, R4 = -OAc, R5 = -H, Re = -H, R = -CH2NC5H10
Wydajność: 86%; biały proszek, t.t. 269-272°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.34 (1H, m, H-piper.), 1.71 (7H, m, C10-H, C11-H, H-piper.), 2.09 (6H, s, -OAc), 2.41 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.83 (2H, m, H-piper.), 3.09 (2H, m, C1'-H),
3.41 (2H, m, H-piper.), 3.69 (2H, t, J= 5.5, C2'-H), 4.00 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.14 (2H, s, C8-H, C9-H), 10.18 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 405.2 [L+H+], 69% = 427.2 [L+Na],
P r z y k ł a d XXVIII (b 10)
R1 = -OAc, R2 = H, R3 = -H, R3a = -H, R4 = -OAc, R5 = -H, Re = -H, R = -(CH2)2N(CH3)2
Wydajność: 82%; biały proszek, t.t. 239-241 °C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.75 (4H, m, C10-H, C11-H, C2'-H), 2.09 (6H, s, -OAc), 2.40 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.71 (6H, s, -CH3), 2.91 (2H, m, C1'-H), 3.34 (2H, m, C3'-H), 3.95 (2H, s, C2-H, C6-H), 6.19 (2H, s, C8-H, C9-H), 9.84 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 72% = 379.2 [L+H+], 100% = 401.2 [L+Na].
PL 228 995 B1
P r z y k ł a d XXIX (b 11)
Rl= -CH3, R2 = H, R3 = -CH3, R3a= -CH3, R4 = -H, R5 = -CH3, R6 = -H, R = -CH2N(CH3)2
Wydajność: 76%; biały proszek, t.t. 212-214°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-de+ TMS, δ/ppm): 0.82 (3H, s, -CH3), 0.89 (1H, m, C10-H), 1.06 (3H, s, -CH3), 1.21 (1H, m, C10-H), 1.29 (3H, s, -CH3), 1.65 (3H, d, J=1.5, -CH3), 2.33 (1H, m, C7-H), 2.60 (1H, m, C2-H), 2.76 (6H, s, -CH3), 3.09 (2H, m, C1'-H), 3.24 (1H, dd, J=11.1, J=7.8, C6-H), 3.62 (2H, t, J=6.3, C2-H), 5.37 (1H, s, C9-H), 9.74 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 305.2 [L+H+], 31% = 327.2 [L+Na+].
P r z y k ł a d XXX (b 12)
Ri = -CH3, R2 = H, R3 = R3a = -CH3, R4 = -H, R5 = -CH3, R6 = -H, R = -CH2N(C2H5)2
Wydajność: 89%; biały proszek, t.t. 128-130°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR {300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.82 <3H, s, -CH3), 0.90 (1H, m, C10-H), 1.05 (3H, s, -CH3), 1.19 (7H, m, C10-H, -CH3), 1.28 (3H, s, -CH3), 1.65 (3H, d, J= 1.5, -CH3), 2.32 (1H, m, C7-H), 2.61 (1H, m, C2-H), 3.02 (2H, m, C1'-H), 3.12 (4H, m, -CH2-), 3.29 (1H, dd, J= 11.1, J= 7.8, C6-H), 3.65 (2H, t, J=6.9, C2'-H), 5.38 (1H, s, C9-H), 10.59 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 333.2 [L+H+],
P r z y k ł a d XXXI (b 13)
Ri = -CH3, R2 = H, R3 = R3a = -CH3, R4 = -H, R5 = -CH3, R6 = -H, R= -CH2NC4H8O
Wydajność: 86%; biały proszek, t.t. 203-206°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.82 (3H, s, -CH3), 0.90 (1H, m, C10-H), 1.06 (3H, s, -CH3), 1.21 (1H, m, C10-H), 1.29 (3H, s, -CH3), 1.66 (3H, d, J=1.5, -CH3), 2.32 (1H, m, C7-H), 2.63 (1H, m, C2-H), 3.13 (4H, m, H-morf.), 3.26 (1H, m, C6-H), 3.41 (2H, m, C1'-H), 3.67 (4H, m, H-morf.), 3.94 (2H, m, C2'-H), 5.38 (1H, s, C9-H), 10.60 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 347.2 [L+H+], 89% = 369.2 [L+Na+],
P r z y k ł a d XXXII (b 14)
R1 = -CH3, R2 = H, R3 = R3a = -CH3, R4 = -H, R5 = -CH3, R6 = -H, R= -CH2NC5H10
Wydajność: 89%; biały proszek, t.t. 143-145°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.82 (3H, s, -CH3), 0.90 (1H, m, C10-H), 1.06 (3H, s, -CH3), 1.21 (1H, m, C10-H), 1.29 (3H, s, -CH3), 1.60 (1H, m, H-piper.), 1.65 (5H, m, -CH3, H-piper.), 1.77 (2H, m, H-piper.), 2.32 (1H, m, C7-H), 2.61 (1H, m, C2-H), 2.87 (2H, m, H-piper.), 3.04 (2H, m, C1'-H), 3.25 (2H, m, C6-H, H-piper.), 3.44 (2H, m, H-piper.), 3.66 (2H, t, J=6.9, C2'-H), 5.38 (1H, s, C9-H), 9.42 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 345.2 [L+H+],
P r z y k ł a d XXXIII (b 15)
R1 = -CH3, R2 = H, R3 = R3a = -CH3, R4 = -H, R5 = -CH3, R6 = -H, R = -(CH2)2N(CH3)2
Wydajność: 78%; biały proszek, t.t. 185-186.3°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.82 (3H, s, -CH3), 0.90 (1H, m, C10-H), 1.06 (3H, s, -CH3), 1.19 (1H, m, C10-H), 1.28 (3H, s, -CH3), 1.68 (3H, d, J= 1.5, -CH3), 1.75 (2H, m, C2'-H), 2.33 (1H, m, C7-H), 2.55 (1H, m, C2-H), 2.71 (6H, s, -CH3), 2.89 (2H, m, C1-H), 3.23 (1H, dd, J= 11.1, J=7.8, C6-H), 3.34 (2H, m, C3'-H), 5.42 (1H, s, C9-H), 9.89 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 319.2 [L+H+].
P r z y k ł a d XXXIV (c 1)
R1 = -OCH2CH(CH3)2, R2 = -H, R = -CH2N(CH3)2
Wydajność: 89%; biały proszek, t.t. 90-93°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.89 (6H, dd, J=9.3, J=6.6, -CH3), 1.60 (1H, m, C10-H), 1.76 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.04 (2H, m, C11-H, -CH-), 2.44 (1H, m, C9-H), 2.56 (1H, m, C9-H), 2.77 (6H, m, -CH3), 3.21 (3H, m, C6-H, C1'-H), 3.32 (2H, m, C2-H, C7-H), 3.43 (2H, m, -CH2-),
3.69 (2H, m, C2'-H), 10.07 (1H, s, HCl);
MS (m/z): 100% = 337.3 [L+H+],
P r z y k ł a d XXXV (c 2)
R1 = -OCH2CH(CH3)2, R2 = -H, R = -CH2N(C2H5)2
Wydajność: 91%; biały proszek, t.t. 155-158°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.89 (6H, dd, J= 9.3, J=6.6, -CH3), 1.19 (6H, m, -CH3), 1.60 (1H, m, C10-H), 1.75 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.03 (2H, m, C11-H, -CH-), 2.44 (1H, m, C9-H), 2.56 (1H, m, C9-H), 3.15 (7H, m, C6-H, C1'-H, -CH2-), 3.31 (1H, m, C7-H), 3.41 (3H, m, -C2-H, -CH2-), 3.69 (2H, m, C2'-H), 10.08 (1H, s, HCl);
PL 228 995 B1
MS (m/z): 100% = 365.3 [L+H+], 19% = 387.3 [L+Na+].
P r z y k ł a d XXXVI (c 3)
Ri = -OCH2CH(CH3)2, R2 = -H, R = -CH2NC4H8O
Wydajność: 89%; biały proszek, t.t. 238-241.7°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.94 (6H, m, -CH3), 1.79 (1H, m, C10-H), 1.96 (2H, m, C10-H, C11-H), 2.11 (1H, m, C11-H) 2.20 (1H, m, -CH-), 2.54 (1H, m, C9-H), 2.71 (1H, m, C9-H), 3.07 (1H, m, H-morf.), 3.21 (4H, m, H-morf.), 3.40 (3H, m, H-morf.), 3.53 (3H, m, C6-H, C1'-H), 3.83 (4H, m, C2-H, C7-H, -CH2-), 4.06 (2H, m, C2'-H);
MS (m/z): 28% = 379.3 [L+H+], 100% = 401.3 [L+Na+].
P r z y k ł a d XXXVII (c 4)
Ri = -OCH2CH(CH3)2, R2 = -H, R = -CH2NC5H10
Wydajność. 88%; biały proszek, t.t. 212-214°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.94 (6H, m, -CH3), 1.79 (3H, m, C10-H, H-piper ),
l. 96 (4H, m, C10-H, C11-H, H-piper.), 2.06 (1H, m, -CH-), 2.15 (2H, m, H-piper.), 2.55 (1H, m, C9-H),
2.70 (1H, m, C9-H), 3.07 (1H, m, H-piper.), 3.24 (3H, m, H-piper.), 3.41 (3H, m, C6-H, C1'-H), 3.52 (4H, m, C2-H, C7-H, -CH2-), 3.84 (2H, m, C2'-H);
MS (m/z): 100% = 377.4 [L+H+].
P r z y k ł a d XXXVIII (c 5)
R1 = -OCH2CH(CH3)2, R2 = -H, R = -CH2)2N(CH3)2
Wydajność: 84%; biały proszek, t.t. 52-55°C (z Et0H/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 0.89 (6H, dd, J= 9.6, J=6.6, -CH3), 1.73 (4H, m, C10-H, C10-H, C11-H, C2'-H), 2.04 (2H, m, C11-H, -CH-), 2.55 (2H, m, C9-H), 2.72 (6H, s, -CH3), 2.86 (2H, m, C1'-H), 3.21 (1H, m, C6-H), 3.36 (6H, m, C2-H, C7-H, -CH2-, C3'-H), 9.74 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 351.2 [L+H+],
P r z y k ł a d XXXIX (c 6)
R1 = -CH3, R2 = -COOCH2CH3, R = -CH2N(CH3)2
Wydajność: 87%; biały proszek, t.t. 231.6-233.7°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.20 (3H, t, J= 7.0, -CH3), 1.25 (3H, s, -CH3), 1.86 (2H, m, C11-H), 2.30 (1H, m, C9-H), 2.54 (1H, m, C10-H), 2.66 (1H, m, C9-H), 2.76 (7H, m, C7-H, -CH3), 3.00 (1H, dd, J=11.4, J=9.3, C2-H), 3.18 (2H, m, C1'-H), 3.39 (1H, dd, 12.9, J=9.6, C6-H), 3.69 (2H, m, C2'-H), 4.11 (2H, m, -CH2-), 10.26 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 32% = 351.2 [L+H+], 100% = 373.2 [L+Na+].
P r z y k ł a d XL (c 7)
R1= -CH3, R2= -COOCH2CH3, R = -CH2N(C2H5)2
Wydajność: 88%; biały proszek, t.t. 185-187.6°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.20 (9H, m, -CH3), 1.25 (3H, s, -CH3), 1.86 (2H, m, C11-H), 2.28 (1H, m, C9-H), 2.54 (1H, m, C10-H), 2.66 (1H, m, C7-H), 2.77 (1H, m, C9-H), 3.00 (1H, m, C2-H), 3.13 (6H, m, C1'-H, -CH2-), 3.39 (1H, m, C6-H), 3.70 (2H, m, C2'-H), 4.11 (2H, m, -CH2-), 10.36 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 379.2 [L+H+], 22% = 568.4 [L+Na+],
P r z y k ł a d XLI (c 8)
R1 = -CH3, -COOCH2CH3, R = -CH2NC4H8O
Wydajność: 76%; biały proszek, t.t. 235.4-238.7°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.20 (3H, t, J= 7.0, -CH3), 1.25 (3H, s, -CH3), 1.86 (2H, m, C11-H), 2.29 (1H, m, C9-H), 2.66 (1H, m, C10-H), 2.76 (1H, m, C9-H), 3.02 (2H, m, C2-H, C7-H), 3.24 (2H, m, H-morf.), 3.42 (3H, m, C6-H, C1'-H), 3.73 (4H, m, H-morf.), 3.92 (2H, m, C2'-H), 4.11 (2H, m, -CH2-), 11.26 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 5% = 392.2 [L+H+], 100% = 415.2 [L+Na+],
P r z y k ł a d XLII (c 9)
R1 = -CH3, R2 = -COOCH2CH3, R = -CH2NC5H10
Wydajność: 83%; biały proszek, t.t. 210-213°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-d6+ TMS, δ/ppm): 1.20 (3H, t, J=7.0, -CH3), 1.24 (3H, s, -CH3), 1.34 (1H, m, H-piper.), 1.76 (7H, m, C11-H, H-piper.), 2.28 (1H, m, C9-H), 2.66 (1H, m, C10-H), 2.81 (3H, m, C9-H, H-piper.), 3.00 (1H, dd, J= 11.1, J=9.0, C2-H), 3.13 (2H, m, C1'-H), 3.43 (3H, m, C6-H, H-piper.),
3.71 (2H, m, C2'-H), 4.13 (2H, m, -CH2-), 10.06 (1H, s, HCI);
MS (m/z): 100% = 391.3 [L+H+].
PL 228 995 B1
P r z y k ł a d XLIII (c 10)
Rl -CH3, R2 = -COOCH2CH3, R = -(CH2)2N(CH3)2
Wydajność: 86%; biały proszek, t.t. 47-50°C (z EtOH/(Et)2O);
1H NMR (300MHz, DMSO-de+ TMS, δ/ppm): 1.21 (3H, t, J= 7.2, -CH3), 1.26 (3H, s, -CH3), 1.83 (4H, m, C11-H, C2'-H), 2.29 (1H, m, C9-H), 2.63 (2H, m, C9-H, C10-H), 2.72 (6H, s, -CH3), 2.85 (4H, m, C2-H, C7-H, C1'-H), 3.32 (1H, m, C6-H), 3.38 (2H, m, C3'-H), 4.11 (2H, m, -CH2-);
MS (m/z): 100% = 365.2 [L+H+].
P r z y k ł a d XLIV
Cytotoksyczność pochodnych dikarboksyimidów
Przebadano związki pochodne dikarboksyimidów (Tabela 1) pod względem właściwości cytotoksycznych wobec czterech linii komórkowych. Badania przeprowadzono za pomocą testu MTT, w którym żółta sól tetrazolowa przetwarzana jest przez dehydrogenazy w mitochondriach żywych komórek w fioletowy formazan, w następujących liniach komórkowych:
- komórki HeLa (rak szyjki macicy, ludzkie)
- komórki HL60 (przewlekła białaczka szpikowa, ludzkie)
- komórki K562 (przewlekła białaczka szpikowa, ludzkie)
- komórki HUVEC (prawidłowe komórki śródbłonka, ludzkie)
1. Komórki HeLa, K562, HL 60, HUVEC w ilości 7 tys. komórek/dołek (w 200 pl medium) wysiano na płytki 96-dołkowe. Komórki inkubowano przez noc w inkubatorze (37°C, 5% CO2)
2. Badane związki rozpuszczono w DMSO i dodawano w ilości 2 pL do podłoża nad komórkami uzyskując następujące stężenia końcowe w hodowli (1 mM, 10 pM, 100 nM, 1 nM). Kontrolę stanowiły komórki z DMSO, którego stężenie końcowe w hodowli wynosiło 1%.
3. Wykonanie testu na cytotoksyczność (testu MTT) badanych związków po 48h inkubacji. W tym celu po 48h inkubacji komórek HeLa, K562, HL60 lub HUVEC z badanymi związkami dodano MTT (stężenie wyjściowe 5 mg/ml) w ilości 25 pl/dołek. MTT, żółta sól tetrazolowa jest redukowana do fioletowego formazanu przez dehydrogenazy mitochondrialne żywych komórek, którego ilość można oznaczyć spektrofotometrycznie. Inkubacja komórek z MTT 2h w inkubatorze (37°C, 5% CO2). Po 2h inkubacji dodano bufor lizujący zawierający SDS i DMF (95 pl/dołek). Lizowano przez noc w 37°C, 5% CO2.
4. Odczytanie wyników testu MTT na czytniku FLUOstar Omega (długości fali: 570 i 650 nm). Mierzona absorbancja przy 570 nm jest proporcjonalna do liczby żywych komórek. Płytki analizowano odczytując absorbancję przy długości fali 570 nm i 650 nm. Wartości IC50 (stężenie związku powodujące 50% śmiertelność komórek) odczytywano z wykresów poprzez interpolację dla 50% przeżywalności komórek.
Uzyskane wyniki przedstawiono wTabeli 1, które wskazują na wysoką i selektywną toksyczność związków a3-7 wobec komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 i HL60. Wyznaczone wartości IC50 dla tych związków mieszczą się w zakresie 1-10 pM.
PL 228 995 Β1
Tabela 1
| ZWIĄZEK | HeLa | K562 | HUVEC | HL-60 |
| ICM 48h | ICso 48h | ICso 48h | ICso 48h | |
| a1 | 1μΜ* | 1μΜ* | > 1mM* | |
| a2 | 1μΜ* | 1μΜ* | 4 μΜ* | |
| a3 | > 1 mM* | 10μΜ” | > 1mM* | > 1mM* |
| a4 | > 1 mM* | 4.5μ NI* | > 1mM* | > 1mM* |
| a5 | > 1 mM* | 2 μ NI* | > 1mM* | > 1mM* |
| a6 | > 1 mM* | 8μΜ* | > 1mM* | > 1mM* |
| a7 | > 1 mM* | 1μΜ* | > 1mM* | 2μΜ |
| a8 | > 1 mM* | > 1 mM* | ||
| a9 | 1μΜ* | 1μΜ* | 1μΜ* | |
| a10 | 1μΜ* | 1μΜ* | 1μΜ* | |
| a11 | 90 μΜ | 90 μΜ | 70 μΜ | |
| a12 | 100 μΜ | 90 μΜ | 100 μΜ | |
| a13 | 1 μΜ* | 0,9 μΜ* | 2 μΜ* | |
| al4 | 1 μΜ* | 0,9 μΜ* | 2 μΜ* | |
| b1 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b2 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b3 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b4 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b5 | > Ϊ mM | > 1 mM | ||
| b6 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b7 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b3 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b9 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b10 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| b11 | 90 μΜ | 100 μΜ | 300 μΜ | |
| b12 | 1000 μΜ | > 1 mM | ||
| b13 | 90 μΜ | 90 μΜ | 100 μΜ | |
| b14 | 100 μΜ | 100 μΜ | ||
| b15 | 100 μΜ | 90 μΜ | 700 μΜ | |
| c1 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c2 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c3 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c4 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c5 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c6 | 100 μΜ | > 1 mM | > 1 mM | |
| c7 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c8 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c9 | > 1 mM | > 1 mM | ||
| c10 | > 1 mM | > 1 mM |
UWAGI:
* związki wytrąciły się w stężeniu 1 mM z hodowli komórkowych
PL 228 995 B1
Badane związki nie wykazywały toksyczności wobec komórek raka szyjki macicy HeLa oraz wobec komórek prawidłowych HUVEC (komórki śródbłonka żyły pępowinowej). Wyniki te sugerują, że związki a3-7 są selektywnie toksyczne wobec nowotworów typu białaczek i nie są toksyczne dla komórek prawidłowych. Związki a3-6 są toksyczne wyłącznie dla komórek białaczki K562, natomiast nie są toksyczne wobec komórek białaczki (HL60), raka szyjki macicy (HeLa) oraz komórek prawidłowych (HUVEC). Związek a7 jest z kolei selektywnie toksyczny dla komórek białaczki szpikowej K562 i HL60, natomiast nie wykazuje toksyczności wobec adherentnych komórek raka szyjki macicy (HeLa) oraz komórek prawidłowych (HUVEC).
P r z y k ł a d L
Mechanizm toksyczności związków pochodnych dikarboksyimidów
Sprawdzono czy obserwowana toksyczność związków a3-a7 wynika z indukcji nekrozy lub apoptozy w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej K562.
W tym celu:
• komórki K562 w podłożu RPMI 1640 zawierającym 10% płodową surowicę cielęcą oraz antybiotyki wysiano na płytkę 96-dołkową w ilości 20x103 komórek/dołek. Komórki hodowano przez 24 godziny w inkubatorze (5% CO2, 37°C).
• Związki a3-a7 rozpuszczono w DMSO i dodano do podłoża nad komórkami uzyskując stężenie końcowe w hodowli wynoszące 5xlC50. Kontrolę negatywną stanowiły komórki hodowane w obecności DMSO o stężeniu końcowym 1%. Kontrolę pozytywną stanowiły komórki hodowane w obecności 1 pM staurosporyny - silnego induktora apoptozy. Komórki inkubowano ze związkami przez 18 godzin w inkubatorze (5% CO2, 37°C).
• Wykonano test określający aktywność kaspazy 3 i 7 za pomocą zestawu Apo-ONE® Homogeneous Caspase-3/7 Assay (Promega, Madison, Wl, USA), zgodnie z zaleceniami producenta. Komórki lizowano i inkubowano z profluorescencyjnym substratem dla kaspaz przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. W wyniku aktywności proteolitycznej kaspaz, profluorescencyjny substrat jest przekształcany do fluorescencyjnego produktu, którego ilość można oznaczyć poprzez pomiar natężenia fluorescencji.
• Odczytano natężenie fluorescencji każdej studzienki na płytce za pomocą czytnika do płytek FLUOStar Omega (BMG-Labtech, Germany), przy długości fali światła wzbudzającego 485 nm i emisji 520 nm. Natężenie fluorescencji jest proporcjonalne do aktywności kaspazy 3 i 7 w próbce.
Wyniki
Zaobserwowano (fig. 1), że w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej K562 inkubowanej ze związkiem a5 w stężeniu 10 pM aktywność kaspazy 3 i 7 jest wyższa w porównaniu do komórek kontrolnych (K562 i K562+DMSO). Wskazuje to, że cytotoksyczność związku a5 wynika z indukcji apoptozy w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej (K562). Związki a3, a4, a6, a7 nie powodują zwiększenia aktywności kaspazy 3 i 7, a więc ich toksyczność wynika najprawdopodobniej z indukcji nekrozy w komórkach K562.
Literatura
1. Saez R, Craig J, Kuhn J, et al: Phase I clinical investigation of amonafide. J Clin Oncol 7: 1351-1358, 1989
2. Llombart M, Poveda A, Forner E, et al: Phase I study of mitonafide in solid tumors. Invest New Drugs 10: 177-181,1992
3. Wu A, Liu J, Qin S, Mei P: Monatsh Chem 141: 95-99, 2010
4. Mukherjee A, et al: Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 29: 175, 2010
5. Van Quaquebeke E, et al: J. Med. Chem 50 (17): 4122-4134, 2007
6. Chen Z, et al: J. Med. Chem 53 (6): 2589-2600, 2010
7. Xu G, et al: Letters in Drug Design & Discovery 6: 51 -55, 2009
8. Faul M, et al: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters strony, 13(11): 1857-1859, 2003
9. Sanchez-Martinez C, et al: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 13: 3841 -3846, 2003
10. Sodeoka M, et al: The Chemical Record 10: 308-314, 2010
11. Lan Li, et al: Molecular Pharmacology, 52: 798-806, 1997
12. Bachowska B, et al.: ChemistryOpen 1,33-38, 2012
PL 228 995 Β1
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza alkil C1-C6, podstawiony na końcu łańcucha węglowego grupą aminową, wybraną z grupy obejmującej -NH-Ri, grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, gdzie R-ι, R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają alkil C1-C3 zaś R4 oznacza -CH2- lub -O-, ewentualnie grupa alkilowa C1-C6 jest podstawiona dodatkowo grupą hydroksylową,R, wzór 2 wzór 3 przy czym A we wzorze 1 oznacza strukturę ogólną o wzorze a:wzór a (ogólny strukturalny) w którym:R1, R3; są takie same lub różne i oznaczają podstawnik alkilowy:-(CH2)nCH3, gdzie n = 0-1 lub niepodstawiony fenyl (CeHs),R4, R5: oznaczają niepodstawiony fenyl (C6H5),R2: onacza podstawnik: -H, =O, lub strukturę ogólną o wzorze b wzór b (ogólny strukturalny) gdzie:R1: oznacza podstawnik -CH3,R2, Re: oznacza -H;R4; oznacza -H;R3, R3a, R5: oznaczają podstawnik -CH3;lub strukturę ogólną o wzorze cPL 228 995 Β1 wzór c (ogólny strukturalny) gdzie:Ri oznacza podstawnik -CU,R2 oznacza podstawnik -(COOCH2)CH3,
- 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że przedstawione są wzorami a1, a3, a4, a5, a6, a7, wzorami b11 i b15 oraz wzorem c6 wzór a 1
- 3. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1 albo 2, zwłaszcza w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leków, do stosowania w terapiach nowotworów typu guzów litych i białaczek.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400000A PL228995B1 (pl) | 2012-07-16 | 2012-07-16 | Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz ich zastosowanie |
| EP13176421.9A EP2687509A3 (en) | 2012-07-16 | 2013-07-13 | Dicarboxyimides derivatives for use in the treatment of cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400000A PL228995B1 (pl) | 2012-07-16 | 2012-07-16 | Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL400000A1 PL400000A1 (pl) | 2014-01-20 |
| PL228995B1 true PL228995B1 (pl) | 2018-05-30 |
Family
ID=48783082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400000A PL228995B1 (pl) | 2012-07-16 | 2012-07-16 | Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz ich zastosowanie |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2687509A3 (pl) |
| PL (1) | PL228995B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL437038A1 (pl) * | 2021-02-17 | 2022-08-22 | Instytut Biologii Doświadczalnej Im. M. Nenckiego Polskiej Akademii Nauk | Pochodna dikarboksyimidu do zastosowania w leczeniu nowotworów |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101463003A (zh) * | 2008-08-15 | 2009-06-24 | 刘湖 | 作为抗癌化合物的取代三环葵烷化合物 |
-
2012
- 2012-07-16 PL PL400000A patent/PL228995B1/pl unknown
-
2013
- 2013-07-13 EP EP13176421.9A patent/EP2687509A3/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2687509A3 (en) | 2014-03-26 |
| EP2687509A2 (en) | 2014-01-22 |
| PL400000A1 (pl) | 2014-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Synthesis and biological evaluation of 1, 9-disubstituted β-carbolines as potent DNA intercalating and cytotoxic agents | |
| Chen et al. | Synthesis, cytotoxic activities and DNA binding properties of β-carboline derivatives | |
| CA2692922C (en) | Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| SK286805B6 (sk) | Kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob inhibície aktivity trk kinázy | |
| Guillaumel et al. | Synthesis and biological activity of 6H-isoindolo [2, 1-a] indol-6-ones, analogues of batracylin, and related compounds | |
| KR20080103977A (ko) | Ｅｇ５ 키네신 조절자로서 인돌로피리딘 | |
| Izmest’ev et al. | Design, synthesis and in vitro evaluation of the hybrids of oxindolylidene and imidazothiazolotriazine as efficient antiproliferative agents | |
| Cihan-Üstündağ et al. | Synthesis and evaluation of functionalized indoles as antimycobacterial and anticancer agents | |
| JP2010536807A (ja) | キネシンスピンドルタンパク質（ｅｇ５）の阻害剤としてのインドロピリジン | |
| Spanò et al. | Synthesis and antiproliferative mechanism of action of pyrrolo [3′, 2′: 6, 7] cyclohepta [1, 2-d] pyrimidin-2-amines as singlet oxygen photosensitizers | |
| HUT75121A (en) | Bis-imide derivatives of tri-and tetraamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| Shchekotikhin et al. | Synthesis of 1-(ω-aminoalkyl) naphthoindolediones with antiproliferative properties | |
| Stefańska et al. | 2, 7-Dihydro-3H-pyridazino [5, 4, 3-kl] acridin-3-one derivatives, novel type of cytotoxic agents active on multidrug-resistant cell lines. Synthesis and biological evaluation | |
| AU2003217373B2 (en) | Novel tyloindicines and related processes, pharmaceutical compositions and methods | |
| Wan et al. | Indirubin derivatives as bifunctional molecules inducing DNA damage and targeting PARP for the treatment of cancer | |
| Conchon et al. | Synthesis, checkpoint kinase 1 inhibitory properties and in vitro antiproliferative activities of new pyrrolocarbazoles | |
| CN105061432B (zh) | 6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用 | |
| Schenck et al. | 1, 4, 9, 10-Anthradiquinone as precursor for antitumor compounds | |
| Lata et al. | Tetrahydro-β-carboline-naphthalimide hybrids: Synthesis and anti-proliferative evaluation on estrogen-dependent and triple-negative breast cancer cells | |
| PL228995B1 (pl) | Nowe, podstawione pochodne dikarboksyimidów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz ich zastosowanie | |
| ITRM20060518A1 (it) | Derivati isoindolo-chinossalinici ad attivita' antitumorale procedimento per la loro produzione e loro uso | |
| WO2013189241A1 (zh) | 嘧啶二胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| Shchekotikhin et al. | Synthesis and structure–activity relationship studies of 4, 11-diaminonaphtho [2, 3-f] indole-5, 10-diones | |
| TWI465454B (zh) | ４Ｈ－苯并［ｄ］吡咯［１，２－ａ］噻唑類及吲哚嗪［６，７－ｂ］吲哚衍生物之合成及其作為抗腫瘤醫療藥劑之用途 | |
| CN113880814B (zh) | 一种嘧啶胺类化合物及应用 |