PL226146B1 - Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne - Google Patents
Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL226146B1 PL226146B1 PL408526A PL40852614A PL226146B1 PL 226146 B1 PL226146 B1 PL 226146B1 PL 408526 A PL408526 A PL 408526A PL 40852614 A PL40852614 A PL 40852614A PL 226146 B1 PL226146 B1 PL 226146B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- benzoyl
- thiosemicarbazide
- derivatives
- Prior art date
Links
- UUTDGIBOCRXYOD-UHFFFAOYSA-N N-[[(2,3-dichlorobenzoyl)amino]carbamothioyl]benzamide Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(NNC(C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)=O)=S UUTDGIBOCRXYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BXJDUQVJADYYCG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl BXJDUQVJADYYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims description 3
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 7
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- -1 1-(2,3-dichlorobenzoyl)-thiosemicarbazide derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 4
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 241001079698 Bacillus cereus ATCC 10876 Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DOOUOZZRRNTUCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(isothiocyanatomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN=C=S DOOUOZZRRNTUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNMISGTTQSNOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-[1-(4-chlorophenyl)-2-(5-phenyltetrazol-2-yl)ethoxy]acetyl]amino]-3-phenylthiourea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC(=O)NNC(=S)NC=1C=CC=CC=1)CN1N=C(C=2C=CC=CC=2)N=N1 RRNMISGTTQSNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LUKWZNFFAXVVGZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=C(C=CC=C2)Cl)=O)C=CC=C1Cl Chemical compound ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=C(C=CC=C2)Cl)=O)C=CC=C1Cl LUKWZNFFAXVVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLKVXCAAFMLHRM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC(=CC=C2)C)=O)C=CC=C1Cl Chemical compound ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC(=CC=C2)C)=O)C=CC=C1Cl BLKVXCAAFMLHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFPUJWDVNYXGI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC(=CC=C2)Cl)=O)C=CC=C1Cl Chemical compound ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC(=CC=C2)Cl)=O)C=CC=C1Cl FWFPUJWDVNYXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKCYAFOTAGGOW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC=C(C=C2)Cl)=O)C=CC=C1Cl Chemical compound ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC=C(C=C2)Cl)=O)C=CC=C1Cl RCKCYAFOTAGGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHZNBCFRXQBPR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=CC=C1Cl Chemical compound ClC1=C(C(=O)NNC(=S)NC(C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=CC=C1Cl AOHZNBCFRXQBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- XZNIQNUKFLSOPF-UHFFFAOYSA-N NC(N(N(C(COC(CN1N=NN=C1CC1=CC=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1Cl)=O)C1=CC=CC=C1)Cl)=S Chemical compound NC(N(N(C(COC(CN1N=NN=C1CC1=CC=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1Cl)=O)C1=CC=CC=C1)Cl)=S XZNIQNUKFLSOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1-(2,3-dichlorobenzoilo)-tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne. Związki według wynalazku wykazują silną aktywność inhibicyjną wobec bakterii Gram-dodatnich i mogą stanowić związki wyjściowe w otrzymywaniu leków o dobrej aktywności profilaktycznej lub terapeutycznej, skutecznych podczas infekcji wywoływanych zarówno przez drobnoustroje oportunistyczne jak i ścisłe patogeny oporne na większość znanych obecnie substancji przeciwdrobnoustrojowych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 4-benzoilowe pochodne 1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne.
Choroby zakaźne wywoływane przez drobnoustroje są jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie. Od czasu odkrycia penicyliny oraz, w kolejnych latach, innych grup antybiotyków, ludziom wydawało się, że w znaczny sposób zapanowali nad infekcjami powodowanymi przez patogeny. Jednakże, w ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost szczepów bakteryjnych „wymykających” się spod kontroli człowieka i nadal wysoki poziom zakażeń trudnych do wyleczenia.
Antybiotyki to naturalne, półsyntetyczne lub syntetyczne substancje o aktywności bakteriobójczej lub bakterio statycznej. Ich nadużywanie oraz niewłaściwe stosowanie doprowadziło w ostatnich latach do znacznego wzrostu liczby szczepów wielolekoopomych i ich rozprzestrzeniania po całym świecie. W samej Unii Europejskiej zakażenia wywołane przez szczepy antybiotykoopome powodują 25000 zgonów i generują koszty leczenia przewyższające 1,5 miliarda euro rocznie (Gyles, CVJ, 2011, 52, 817). Stosowane do tej pory „klasyczne” antybiotyki wydają się być coraz mniej efektywne, dlatego większość badań powinna być skierowana na znalezienie nowych, syntetycznych chemioterapeutyków charakteryzujących się wysoką aktywnością antybakteryjną, szerokim spektrum działania oraz niską opornością wśród drobnoustrojów.
Znane są z literatury pochodne 1,4-dipodstawionego tiosemikarbazydu, które wykazują aktywność przeciwbakteryjną wobec szczepów bakterii Gram-dodatnich. Przykładowo, pochodne tiosemikarbazydu podstawionego w pozycji 1 grupą 3-hydroksy-naftalen-2-ylokarbonylową, zaś w pozycji 4 podstawnikiem etylowym, cykloheksylowym lub 4-fluorofenylowym są aktywne wobec szczepów Staphylococcus aureus (Dogan i wsp„ II Farmaco, 1998, 53, 462). Aktywność pochodnych tiosemikarbazydu potwierdzają również inni autorzy; Rostom i wsp. (Bioorg Med Chem 2009, 17, 2410) opisali trzy związki z układem tiosemikarbazydu, tj. N4-fenylo-/chlorofenylo-N1-{[2-(5-benzylo-1H-tetrazol-1-ylo)-1-(4chlorofenylo)etoksy]acetylo}tiosemikarbazyd oraz N4-fenylo-N1-{[2-(5-fenylo-2H-tetrazol-2-ylo)-1-(4-chlorofenylo)etoksy]acetylo}tiosemikarbazyd wykazujące działanie wobec szczepów Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, oraz Bacillus subtilis. Niestety, aktywność przeciwbakteryjna testowanych tiosemikarbazydów zawierała się w wysokim zakresie stężeń (MIC 25-100 μg/mL, ang. MIC minimal inhibitory concentration), zdecydowanie wyższym aniżeli dostępnych antybiotyków, co jest niekorzystne dla organizmu.
Będące przedmiotem wynalazku pochodne tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy, wykazują działanie przeciwbakteryjne.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnych 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu jako leku.
Pochodne według wynalazku mają zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych ścisłymi lub oportunistycznymi patogenami.
Związki według wynalazku wykazują aktywność i skuteczność leczenia w znacznie niższych stężeniach, co jest korzystne i pożądane w leczeniu zakażeń wywołanych ścisłymi lub oportunistycznymi patogenami. Nie będą one bowiem przynosić obciążenia dla organizmu.
Zgłaszający prowadzili badania mające na celu uzyskanie nieznanych dotychczas, nieopisanych w literaturze fachowej pochodnych tiosemikarbazydu, których aktywność przeciwbakteryjna przewyższałaby aktywność dotychczas znanych związków z tej grupy. Uzyskane wyniki wskazują na silną aktywność przeciwbakteryjną pochodnych będących przedmiotem wynalazku wobec patogennych i oportunistycznych bakterii Gram-dodatnich reprezentowanych przez Staphylococcus spp., Bacillus spp. i Micrococcus luteus. Aktywność przeciwbakteryjna pochodnych będących przedmiotem wynalazku w stosunku do szczepów Bacillus spp. była wielokrotnie wyższa od aktywności obecnie stosowanego antybiotyku cefuroksymu. Otrzymane dane pozwalają oczekiwać, że badane pochodne mogą stanowić związki wyjściowe w poszukiwaniu leków o szerokim spektrum działania i dobrej aktywności profilaktycznej lub terapeutycznej, w szczególności do wytwarzania preparatów przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych przez mikroorganizmy oportunistyczne, czyli występujące w środowisku lub wchodzące w skład naturalnej mikroflory człowieka, które w powiązaniu z innymi czynnikami, takimi jak pogarszający się stan ogólny gospodarza, choroby współistniejące, immunosupresja, zabiegi diagnostyczne lub terapeutyczne, zwłaszcza wykonywane z naruszeniem ciągłości
PL 226 146 B1 tkanek stają się chorobotwórcze. W warunkach fizjologicznych mikroorganizmy te rzadko powodują niekorzystne zmiany w organizmie gospodarza, natomiast mogą być czynnikami etiologicznymi zakażeń endogennych lub toksykoinfekcji u pacjentów z zaburzeniami jakościowymi lub ilościowymi w obrębie mikroflory lub w stanie miejscowego albo ogólnego obniżenia odporności organizmu np. u osób zakażonych wirusem HIV lub po zastosowaniu leków immunosupresyjnych lub antybiotyków. Mogą również, zwłaszcza przetrwalnikujące laseczki Bacillus spp. lub pałeczki jelitowe powodować zakażenia lub zatrucia pokarmowe, zwłaszcza w niektórych grupach zawodowych (garbarze, hodowcy, weterynarze, osoby pracujące w kanałach lub oczyszczalniach). Jakkolwiek liczba zakażeń wywołanych bakteriami oportunistycznymi jest mniejsza i rzadziej diagnozowana, w stanach obniżonej odporności organizmu endogenne infekcje mogą być bardzo niebezpieczne dla zdrowia. W przypadku drobnoustrojów oportunistycznych problemy dotyczą również stale narastającej oporności tych bakterii na różne czynniki przeciwdrobnoustrojowe, w tym szeroko stosowane antybiotyki i chemioterapeutyki lub środki odkażające. Z tego względu bardzo zasadne jest poszukiwanie nowych preparatów, skutecznych w zapobieganiu lub zwalczaniu oportunistycznych chorób bakteryjnych lub w eradykacji tych mikroorganizmów ze środowiska.
W badaniach aktywności przeciwbakteryjnej wykorzystywano szczepy referencyjne z kolekcji
ATCC (American Type Culture Collection). W badaniach używano 6 szczepów bakterii Gramdodatnich (2 szczepy MSSA - S. aureus ATCC 25923 oraz S. aureus ATCC 6538, ponadto S. epidermidis ATCC 12228, B. subtilis ATCC 6633, B. cereus ATCC 10876, M. luteus ATCC 10240). Dla każdego szczepu przygotowywano zawiesinę bakteryjną (inokulum) o gęstości wyjściowej 0,5 w skali McFarlanda - 150 x 106 CFU (Colony Forming Units)/mL w 0,85% NaCl. Roztwór podstawowy badanego związku o stężeniu 50 mg/mL otrzymywano po rozpuszczeniu pochodnej w DMSO (dimetylu sulfotlenek).
Aktywność przeciwbakteryjną związków będących przedmiotem wynalazku oceniano metodą mikrorozcieńczeń badanych pochodnych w podłożu bulionowym Mueller-Hinton w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration - najmniejsze stężenie hamujące). Wartość MIC, definiowaną jako najniższe stężenie badanego związku w podłożu, przy którym wzrokowo nie obserwowano wzrostu bakterii w porównaniu z ich namnażaniem na podłożu kontrolnym, oznaczano mikrometodą z zastosowaniem 96-dołkowych mikropłytek, w których metodą seryjnych rozcieńczeń roztworu wyjściowego w podłożu bulionowym uzyskiwano podwójne rozcieńczenia badanych pochodnych w zakresie stężeń końcowych od 0,004 do 1000 μg/mL. Następnie do każdego dołka dodawano po 2 μL zawiesiny drobnoustrojów o gęstości 0,5 w skali McFarlanda (objętość końcowa w każdym dołku wynosiła po 200 μL). Tak przygotowane mikropłytki inkubowano w temperaturze 35±2°C przez 18 godzin. Po inkubacji odczytywano wartość MIC wzrokowo (brak zmętnienia podłoża) i spektrofotometrycznie (BioTek ELx800) przy długości fali 600 nm (OD600), po odjęciu wartości OD600 dla substancji zawieszonej w bulionie bez dodatku bakterii. Jako substancji wzorcowej użyto cefuroksym, który dodawano do pożywki bulionowej Mueller-Hinton w analogicznym do związków badanych zakresie stężeń. Nie wykazano wpływu DMSO w zastosowanych stężeniach na namnażanie i wzrost badanych bakterii.
Jak wynika z uzyskanych danych (tabela 1), pochodne będące przedmiotem wynalazku charakteryzowała zróżnicowana aktywność wobec referencyjnych szczepów S. aureus MSSA (MIC = 1,95 250 μg/mL) i oportunistycznych (MIC = 0,49 - 7,81 μg/mL). Co istotne, aktywność przeciwbakteryjna pochodnych będących przedmiotem wynalazku wobec szczepów Bacillus subtilis oraz Micrococcus luteus była zbliżona lub nawet wyższa aniżeli substancji wzorcowej cefuroksymu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy, a polegający na tym, że hydrazyd kwasu 2,3-dichlorobenzoesowego poddaje się reakcji z izotiocyjanianem o-tolilowym, m-tolilowym, p-nitrofenylowym, o-chlorofenylowym, m-chloro fenylowym lub p-chlorofenylowym, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie we wrzącym bezwodnym etanolu, przez 2-5 minuty. Powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu.
P r z y k ł a d 1:
001 mola (0,21 g) hydrazydu kwasu 2,3-dichlorobenzoesowego rozpuszczono w 10 mL bezwodnego etanolu, po czym do otrzymanego roztworu dodano 0,001 mola izotiocyjanianu o-metyloben-zoilowego (0,15 g). Całość ogrzewano w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą wodną przez 2-5 minut, po czym wytrącony osad odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 1-(2,3-dichlorobenzoilo)4
PL 226 146 B1
-4-(2-metylobenzoilo)tiosemikarbazydu (o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik o-metylowy) z wydajnością 70%.
Parametry fizykochemiczne i spektralne:
Temp. topnienia 178-180°C, 1H-NMR (250 MHz): 2,47 (s, 3H, CH3), 7,28-7,62 (m, 5H, ArH), 7,69 (dd, 1H, ArH, J=1,4 Hz, 7,7 Hz), 7,86 (dd, 1H, ArH, J=1,4 Hz, 7,9 Hz), 11,43, 11,99, 12,42 (3s, 3H, 3NH). 13C-NMR (75 MHz): 18,07, 124,22, 126,78, 127,11, 127,52, 129,31, 129,68, 130,91, 132,27, 132,38, 134,69, 134,86, 161,73, 168,49, 178,48.
Wyniki analizy elementarnej dla C16H13CI2N3O2S (382,3): Obliczono: C 50,3; H 3,4; N 11,0. Oznaczono: C 50,1, H 3,7, N 11,1.
P r z y k ł a d 2:
W sposób analogiczny do opisanego powyżej otrzymano pozostałe pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu (szczegóły podano poniżej):
1-(2,3-dichlorobenzoilo)-4-(3-metylobenzoilo)tiosemikarbazyd (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę m-metylową)
Wydajność: 83%, temperatura topnienia 176-178°C, 1H-NMR (250 MHz): 2,46 (s, 3H, CH3), 7,45-7,60 (m, 3H, ArH), 7,67-7,73 (m, 1H, ArH), 7,80-7,90 (m, 3H, ArH), 11,43, 11,82, 12,48 (3s, 3H, 3NH). 13C-NMR (75 MHz): 19,44, 124.57, 126,81, 127,06, 127,50, 127,80, 130,31, 130,39, 130,93, 132,86, 134,86, 136,54, 161,71, 166,51, 178.85. Wyniki analizy elementarnej dla C16H13CI2N3O2S (382,3). Obliczono: C 50,3; H 3,4; N 11,0. Oznaczono: C 50,5; H 3,7; N 11,2.
1-(2,3-dichlorobenzoilo)-4-(4-nitrobenzoilo)tiosemikarbazyd (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi grupę p-nitrową)
Wydajność: 67%, temperatura topnienia 222-224°C, 1H-NMR (250 MHz): 7,57 (t, 1H, ArH, J=7,7 Hz), 7,70 (dd, 1H, ArH, J=1,6 Hz, 7.7 Hz), 7,86 (dd, 1H, ArH, J=1,6 Hz, 7,7 Hz), 8,24 (dd, 2H, ArH, J=2,0 Hz, 6,9 Hz), 8,42 (dd, 2H, ArH, J=2,0 Hz, 6,9 Hz), 11,47, 12,24, 12,35 (3s, 3H, 3NH). 13C-NMR (75 MHz): 122,01, 126,80, 127,10, 127,50, 128,97, 130,65, 130,94, 134,83, 148,51, 161,72, 164,87, 178,25. Wyniki analizy elementarnej dla C15H10CI2N4O4S (413,2). Obliczono: C 43,6; H 2,4; N 13,6. Oznaczono: C 43,5; H 2,6; N 13,5.
1-(2,3-dichlorobenzoilo)-4-(2-chlorobenzoilo)tiosemikarbazyd (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi podstawnik o-chlorowy)
Wydajność: 68%, temperatura topnienia 182-184°C, 1H-NMR (250 MHz): 7,48-7,72 (m, 6H, ArH), 7,86 (dd, 1H, ArH, J=1,6 Hz, 7.9Hz), 11,44 (s, 1H, NH), 12,26 (s, 2H, 2NH). 13C-NMR (75 MHz): 125,81, 126,82, 127,13, 127,51, 127,90, 128,25, 128,59, 130,65, 130,83, 130,92, 132,69, 134,83, 161,72, 165,67, 178,13. Wyniki analizy elementarnej dla C15H10CI3N3O2S (402,7). Obliczono: C 44.7, H 2,5, N 10,4. Oznaczono: C 44,8, H 2,6, N 10,7.
1-(2,3-dichlorobenzoilo)-4-(3-chlorobenzoilo)tiosemikarbazyd (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi podstawnik m-chlorowy)
Wydajność: 72%, temperatura topnienia 196-198°C, 1H-NMR (250 MHz): 7,51-8,27 (m, 7H, ArH), 11,44, 12,02, 12,34 (3s, 3H, 3NH). I3C-NMR (75 MHz): 126,09, 126,78, 127,11, 127,48, 129,08, 129,36, 130,67, 130,94, 131,52, 131,81, 132,51, 134,76, 161,78, 164,99, 178,58. Wyniki analizy elementarnej dla C15H10CI3N3O2S (402,7).
Obliczono: C 44,7, H 2,5, N 10,4. Oznaczono: C 44,5, H 2,8, N 10.1.
1-(2,3-dichłorobenzoilo)-4-(4-chlorobenzoilo)tiosemikarbazyd (o wzorze ogólnym 1, gdzie R stanowi podstawnik p-chlorowy)
Wydajność: 77%, temperatura topnienia 208-210°C, 1H-NMR (250 MHz): 7,56 (t, 1H, ArH, J=7,8 Hz), 7,64-7,72 (m, 3H, ArH), 7,84 (dd, 1H, ArH, J=1,6Hz, 7,9 Hz), 8,04 (dd, 2H, ArH, J=2,0 Hz, 6,8 Hz), 11,45, 11,97, 12,37 (3s, 3H, NH). 13C-NMR (75 MHz): 128,47, 128,82, 128,92, 131,05, 132,36, 132,66, 136,48, 138,45, 163,47, 167,06, 180,41. Wyniki analizy elementarnej dla C15H10CI3N3O2S (402.7). Obliczono: C 44,7, H 2,5, N 10,4. Oznaczono: C 44,4, H 2,2, N 10,4.
T a b e l a 1. Aktywność przeciwbakteryjna pochodnych będących przedmiotem wynalazku wobec bakterii Gram-dodatnich, oznaczona w oparciu o wartość MIC (minimal inhibitory concentration) metodą mikrorozcieńczeń w podłożu bulionowym (pomiar spektrofotometryczny przy długości fali OD600).
PL 226 146 B1
| Szczepy | Sa 25923 | Sa 6538 | Se 12228 | Bs 6638 | Bc10876 | Ml 10240 |
| Pochodne: | MIC | MIC | MIC | MIC | MIC | MIC |
| 1 | 15,63 | 15,63 | 7,81 | 3,91 | 3,91 | 1,95 |
| 2 | 7,82 | 7,82 | 3,91 | 0,49 | 1,95 | 0,98 |
| 3 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 0,98 | 0,98 | 0,49 |
| 4 | 15,63 | 15,63 | 7,81 | 3,91 | 3,91 | 0,98 |
| 5 | 250 | 62,5 | 7,81 | 1,95 | 3,91 | 0,98 |
| 6 | 31,25 | 15,63 | 7,81 | 0,98 | 3,91 | 1,95 |
| Cefuroksym | 0,49 | 0,98 | 0,24 | 15,63 | 31,25 | 0,98 |
Objaśnienia skrótów: 1 (związek o wzorze 1, gdzie R stanowi grupę o-metylową), 2 (związek o wzorze 1, gdzie R stanowi grupę m-metylową), 3 (związek o wzorze 1, gdzie R stanowi grupę p-nitrową), 4 (związek o wzorze 1, gdzie R stanowi podstawnik o-chlorowy); 5 (związek o wzorze 1, gdzie R stanowi podstawnik m-chlorowy); 6 (związek o wzorze 1, gdzie R stanowi podstawnik p-chlorowy); Sa25923 - Staphylococcus aureus ATCC 25923, Sa6538 - Staphylococcus aureus ATCC 6538, Se12228 - Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Bs6638 - Bacillus subtilis ATCC 6638, Be10876 - Bacillus cereus ATCC 10876, Ml 10240 - Micrococcus luteus ATCC 10240.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy.
- 2. Sposób wytwarzania pochodnych 4-benzoiło-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy, znamienny tym, że hydrazyd kwasu 2,3-dichlorobenzoesowego poddaje się reakcji z odpowiednim izotiocyjanianem, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w etanolu przez 2-5 minut, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym powstały osad odsącza się, suszy a następnie krystalizuje z rozpuszczalników polarnych, korzystnie z etanolu.
- 3. Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy, do zastosowania jako lek.
- 4. Zastosowanie pochodnych 4-benzoilo-1-(2,3-dichIorobenzoilo)tiosemikarbazydu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik: o-metylowy, m-metylowy, p-nitrowy, o-chlorowy, m-chlorowy, p-chlorowy do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do eradykacji zakażeń wywołanych ścisłymi lub oportunistycznymi patogenami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408526A PL226146B1 (pl) | 2014-06-11 | 2014-06-11 | Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408526A PL226146B1 (pl) | 2014-06-11 | 2014-06-11 | Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408526A1 PL408526A1 (pl) | 2015-12-21 |
| PL226146B1 true PL226146B1 (pl) | 2017-06-30 |
Family
ID=54887914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408526A PL226146B1 (pl) | 2014-06-11 | 2014-06-11 | Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL226146B1 (pl) |
-
2014
- 2014-06-11 PL PL408526A patent/PL226146B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408526A1 (pl) | 2015-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Temiz et al. | Synthesis and microbiological activity of some novel 5-or 6-methyl-2-(2, 4-disubstituted phenyl) benzoxazole derivatives | |
| Kaplancikli et al. | Synthesis and study of antibacterial and antifungal activities of novel 2-[[(benzoxazole/benzimidazole-2-yl) sulfanyl] acetylamino] thiazoles | |
| Abbas et al. | Thiourea derivatives incorporating a hippuric acid moiety: Synthesis and evaluation of antibacterial and antifungal activities | |
| El-Sharief et al. | Synthesis of thiosemicarbazones derived from N-(4-hippuric acid) thiosemicarbazide and different carbonyl compounds as antimicrobial agents | |
| WO2013052263A2 (en) | Antifungal compounds | |
| Haroun et al. | Thiazole-based thiazolidinones as potent antimicrobial agents. Design, synthesis and biological evaluation | |
| Balasubramanian et al. | Synthesis and study of antibacterial and antifungal activities of novel 8-methyl-7, 9-diaryl-1, 2, 4, 8-tetraazaspiro [4.5] decan-3-thiones | |
| Yildiz‐Oren et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of New 2‐[p‐Substituted‐benzyl]‐5‐[substituted‐carbonylamino] benzoxazoles | |
| Arisoy et al. | Novel benzoxazoles: synthesis and antibacterial, antifungal, and antitubercular activity against antibiotic-resistant and-sensitive microbes | |
| Morales‐Bonilla et al. | Preparation, antimicrobial activity, and toxicity of 2‐amino‐4‐arylthiazole derivatives | |
| Mazu et al. | δ-Carbolines and their ring-opened analogs: Synthesis and evaluation against fungal and bacterial opportunistic pathogens | |
| Ochal et al. | Synthesis and in vitro antibacterial activity of 5-halogenomethylsulfonyl-benzimidazole and benzotriazole derivatives | |
| PL226146B1 (pl) | Pochodne 4-benzoilo-1-(2,3-dichlorobenzoilo)tiosemikarbazydu, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne | |
| JP2013532714A (ja) | Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属に対する抗菌活性を有する化合物 | |
| Arisoy et al. | Synthesis and antimicrobial activity of novel benzoxazoles | |
| NO167456B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-8-brom-1-syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre | |
| Zani et al. | Hybrid molecules between benzenesulfonamides and active antimicrobial benzo [d] isothiazol-3-ones | |
| PL226789B1 (pl) | Zastosowanie medyczne pochodnych 4-benzoilo-1-(2,4-dichlorobenzoilo) tiosemikarbazydu | |
| Incerti et al. | New N-(2-phenyl-4-oxo-1, 3-thiazolidin-3-yl)-1, 2-benzothiazole-3-carboxamides and acetamides as antimicrobial agents | |
| RU2790377C1 (ru) | Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-диона в качестве противогрибкового средства в отношении Cryptococcus neoformans | |
| Channamma et al. | SYNTHESIS, CHARECTERIZATION AND EVALUATION OF IN-VITRO ANTI-TUBERCULAR ACTIVITY OF NOVEL SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES | |
| Meshcheryakova et al. | Synthesis and biological activity of 2-[6-methyl-4-(thietan-3-yloxy) pyrimidin-2-ylthio] acetohydrazide derivatives | |
| RU2759008C1 (ru) | 4-(Ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью | |
| RU2784439C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 5-ИЗОПРОПИЛ-7-МЕТИЛ-2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗЕПИН-4(5H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | |
| RU2759006C1 (ru) | (Z)-5-замещенные-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы, обладающие противомикробной активностью |