PL223151B1 - Novel compound and pharmacological composition for controlling or preventing sickness states associated with intergrin Ó4 ß1 - Google Patents

Novel compound and pharmacological composition for controlling or preventing sickness states associated with intergrin Ó4 ß1

Info

Publication number
PL223151B1
PL223151B1 PL356532A PL35653202A PL223151B1 PL 223151 B1 PL223151 B1 PL 223151B1 PL 356532 A PL356532 A PL 356532A PL 35653202 A PL35653202 A PL 35653202A PL 223151 B1 PL223151 B1 PL 223151B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
chlorobenzyl
oxo
propane
carbonyl
Prior art date
Application number
PL356532A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL356532A1 (en
Inventor
Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Radford E. Decker
Jian Li
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/973,142 external-priority patent/US6972296B2/en
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc
Publication of PL356532A1 publication Critical patent/PL356532A1/en
Publication of PL223151B1 publication Critical patent/PL223151B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu propanowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierające te pochodne.The invention relates to propanoic acid derivatives and a pharmaceutical composition containing these derivatives.

Niniejszy wynalazek jest ogólnie ukierunkowany na hamowanie wiązania integryny α4βι do jej receptorów, np. VCAM-1 (cząsteczka-1 adhezji komórki naczyniowej) i fibronektyny. Związek według wynalazku hamuje to wiązanie.The present invention is generally directed to inhibition of binding of integrin α 4 βι to its receptors, for example. VCAM-1 (molecule-1 vascular cell adhesion) and fibronectin. The compound of the invention inhibits this binding.

Gdy tkanka została naruszona przez mikroorganizm lub uległa uszkodzeniu, krwinki białe, zwane także leukocytami, ogrywają główną rolę w odpowiedzi zapalnej. Jednym spośród najważniejszych aspektów odpowiedzi zapalnej jest adhezja komórkowa. Na ogół krwinki białe krążą w krwiobiegu. Jednakże, gdy tkanka jest zainfekowana lub zostaje uszkodzona, krwinki białe rozpoznają naruszoną lub uszkodzoną tkankę, łączą się ze ścianką naczynia włosowatego i migrują poprzez naczynie włosowate do naruszonej tkanki. Tym zdarzeniom pośredniczy rodzina białek nazwanych cząsteczkami adhezji komórkowej.When tissue has been compromised or damaged by a microorganism, white blood cells, also called leukocytes, play a major role in the inflammatory response. One of the most important aspects of the inflammatory response is cellular adhesion. Generally, white blood cells circulate in the bloodstream. However, when tissue is infected or becomes damaged, white blood cells recognize the broken or damaged tissue, attach to the capillary wall and migrate through the capillary into the damaged tissue. These events are mediated by a family of proteins called cell adhesion molecules.

Znane są trzy główne typy białych krwinek: granulocyty, monocyty i limfocyty. Integryna α4βι (nazwana także VLA-4 dla bardzo późnego antygenu-4) jest heterodimerycznym białkiem występującym na powierzchni monocytów, limfocytów i dwóch podklas granulocytów: eozynofili i bazofili. To białko odgrywa kluczową rolę w adhezji komórkowej przez jego zdolność do rozpoznawania i łączenia się z VCAM-1 i fibronektyną, białkami związanymi z śródbłonkiem komórki, które wyścielają wewnętrzną ściankę naczynia włosowatego.Three main types of white blood cells are known: granulocytes, monocytes, and lymphocytes. The α 4 βι integrin (also named VLA-4 for very late antigen-4) is a heterodimeric protein found on the surface of monocytes, lymphocytes, and two subclasses of granulocytes: eosinophils and basophils. This protein plays a key role in cell adhesion through its ability to recognize and bind to VCAM-1 and fibronectin, proteins associated with the cell endothelium that line the inner wall of the capillary.

Po infekcji lub uszkodzeniu tkanki otaczającej naczynie włosowate, komórki śródbłonka wytwarzają serie cząsteczek adhezyjnych, obejmujące VCAM-1, które są krytyczne dla wiązania krwinek białych, które są potrzebne do zwalczenia infekcji. Przed związaniem z VCAM-1 lub fibronektyną, krwinki białe początkowo łączą się z pewnymi cząsteczkami adhezji w celu spowolnienia ich przepływu i umożliwienia komórkom „toczenia się” wzdłuż aktywowanego śródbłonka. Następnie monocyty, limfocyty, bazofile i eozynofile są zdolne do mocnego łączenia się z VCAM-1 lub fibronektyną na ściance naczynia krwionośnego poprzez integrynę OC4P1. Istnieją dowody takiego wzajemnego oddziaływania oraz zaangażowania w przechodzenie tych krwinek białych do uszkodzonej tkanki, jak również ich początkowego obracania się.Upon infection or damage to the tissue surrounding the capillary, endothelial cells produce a series of adhesive molecules, including VCAM-1, which are critical for binding white blood cells that are needed to fight infection. Before binding to VCAM-1 or fibronectin, white blood cells initially associate with certain adhesion molecules to slow their flow and allow the cells to "roll" along the activated endothelium. Subsequently, monocytes, lymphocytes, basophils and eosinophils are able to bind tightly to VCAM-1 or fibronectin on the blood vessel wall via the OC4P1 integrin. There is evidence of this interaction and involvement in the migration of these white blood cells into the damaged tissue as well as their initial rotation.

Chociaż migracja krwinki białej do miejsca uszkodzenia pomaga zwalczać infekcję i niszczyć obce substancje, w wielu przypadkach ta migracja może stać się niekontrolowana, obejmując znaczne nagromadzenie krwinek białych w tym miejscu, wywołujące ogólne uszkodzenie tkanki. Zatem związki zdolne do blokowania tego procesu mogą być korzystnymi środkami terapeutycznymi. Zatem przydatne byłoby opracowanie inhibitorów, które zapobiegałyby wiązaniu krwinek białych z VCAM-1 i fibronektyną.Although the migration of the white blood cell to the site of the lesion helps fight the infection and destroy foreign substances, in many cases this migration can become uncontrolled, involving a large accumulation of white blood cells at the site, causing overall tissue damage. Thus, compounds capable of blocking this process may be beneficial therapeutic agents. Thus, it would be useful to develop inhibitors that would prevent white blood cells from binding to VCAM-1 and fibronectin.

Choroby, które można leczyć przez hamowanie wiązania α4β1 obejmują między innymi miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chor obę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową i cukrzycę typu I. Oprócz niektórych krwinek białych α4β1 znajdują się także na różnych komórkach rakowych, obejmujących komórki białaczki, czerniaka, chłoniaka i mięsaka. Sugeruje się, że zjawisko adhezji komórkowej z udziałem α4βι może być odpowiedzialne za przerzuty niektórych typów nowotworów. Inhibitory wiązania α4β1 mogą zatem także być przydatne w leczeniu pewnych postaci raka.Diseases that can be treated by inhibiting the α 4 β 1 binding include, but are not limited to, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, asthma, allergy, multiple sclerosis, lupus, inflammatory bowel disease, transplant rejection, contact hypersensitivity, and type I diabetes. α 4 β 1 are also found on a variety of cancer cells, including leukemia, melanoma, lymphoma, and sarcoma cells. It has been suggested that the phenomenon of cellular adhesion with the participation of α 4 βι may be responsible for the metastasis of some types of cancer. Thus, α 4 β 1 binding inhibitors may also be useful in the treatment of certain forms of cancer.

Wydzielanie i oczyszczanie peptydu, który hamuje wiązanie α4β1 do białka ujawniono w opisie patentowym US 5510332. Peptydy, które hamują wiązanie ujawniono w zgłoszeniach nr WO 95/15973, EP 0341915, EP 0422938 A1, opisie patentowym US 5192746 i zgłoszeniu nr WO 96/06108. Nowe związki, które są przydatne do hamowania i zapobiegania adhezji komórkowej i patologii związanych z adhezją komórkową ujawniono w zgłoszeniu nr WO 96/22966, zgłoszeniu nr WO 98/04247 i zgłoszeniu nr WO 98/04913.The secretion and purification of a peptide that inhibits α 4 β 1 binding to protein is disclosed in US Patent 5,510,332. Peptides that inhibit binding are disclosed in WO 95/15973, EP 0341915, EP 0422938 A1, US Patent 5192746 and WO Application 96/06108. Novel compounds that are useful in inhibiting and preventing cell adhesion and cell adhesion pathologies are disclosed in Application No. WO 96/22966, Application No. WO 98/04247 and Application No. WO 98/04913.

Zatem celem wynalazku było opracowanie związków, które hamują wiązanie α4β1 i kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki.It was therefore an object of the invention to develop compounds that inhibit α 4 β 1 binding and pharmaceutical compositions containing such compounds.

Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu propanowego wybranych z grupy obejmującej:The invention relates to propanoic acid derivatives selected from the group consisting of:

kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;(3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane;

PL 223 151 B1 kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;(3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridin-3) acid -yl] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane;

kwas (3S)-3-[({[1 -(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy(3S) -3 - [({[1 - (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] -3- [3- (diethylamino) phenyl] propane

Korzystny jest związek stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.The acid compound (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino is preferred ] -3- (4-methylphenyl) propane and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Korzystny jest związek stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.The acid compound (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo 2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridin-3-yl] is preferred. ] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Korzystny jest związek stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]-propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.The acid compound (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino is preferred ] -3- [3- (diethylamino) phenyl] propane and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby związanej z integryną α4β1, wybranej z grupy obejmującej astmę, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową, cukrzycę typu I, białaczkę i raka mózgu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym kompozycja ta jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej.The invention further relates to a pharmaceutical composition for the treatment of an α 4 β 1 integrin related disease selected from the group consisting of asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, allergy, multiple sclerosis, lupus, inflammatory bowel disease, transplant rejection, contact hypersensitivity, type I diabetes, leukemia and brain cancer comprising the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier, the composition containing as active ingredient a compound as defined above.

Wynalazek umożliwia stosowanie pochodnych takich jak estry, karbaminiany, aminale, amidy, izomery optyczne i proleki.The invention enables the use of derivatives such as esters, carbamates, aminals, amides, optical isomers and prodrugs.

Związki i kompozycje według wynalazku znajdują zastosowanie przy hamowaniu wiązania integryny α4β1 do VCAM-1 obejmującym ekspozycję komórki dającej ekspresję integryny α4β1 na komórkę dającą ekspresję VCAM-1 w obecności skutecznej ilość związku hamującego według niniejszego wynalazku. VCAM-1 może występować na powierzchni komórki śródbłonka naczyniowego, komórki odsłaniającej antygen, lub komórki innego typu. Integryna α4β1 może występować na białej krwince takiej jak monocyt, limfocyt, granulocyt; hemocytoblast; lub dowolnej innej komórki, która daje naturalnie ekspresję integryny α4β1.The compounds and compositions of the invention find use in inhibiting the binding of an α 4 β 1 integrin to VCAM-1, comprising exposing a cell expressing an α 4 β 1 integrin to a VCAM-1 expressing cell in the presence of an effective amount of an inhibitory compound of the present invention. VCAM-1 can be found on the surface of a vascular endothelial cell, an antigen-revealing cell, or some other type of cell. The α 4 β 1 integrin can be present on white blood cells such as monocytes, lymphocytes, granulocytes; haemoblast; or any other cell that naturally expresses the α 4 β 1 integrin.

Kompozycje według wynalazku są więc użyteczne do leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy wiązanie α4β1. Leczenie obejmuje podawanie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku, albo samego, albo w preparacie, pacjentowi dotkniętemu schorzeniem.The compositions of the invention are therefore useful in the treatment of disease states mediated by α 4 β 1 binding. The treatment comprises administering an effective amount of a compound of the present invention, either alone or in a formulation, to a patient afflicted with the condition.

Określenie „ester” odnosi się do -C(O)Rm, w którym Rm oznacza atom wodoru, alkil lub dowolny inny odpowiedni podstawnik.The term "ester" refers to -C (O) R m , wherein R m is hydrogen, alkyl, or any other suitable substituent.

Określenie „karbaminian odnosi się do związków na bazie kwasu karbaminowego NH2C(O)OH.The term "carbamate" refers to compounds based on the carbamic acid NH 2 C (O) OH.

Określenie „izomery optyczne” odnosi się do związków, które różnią się tylko stereochemią co najmniej jednego atomu, obejmujących enancjomery, diastereomery i racematy.The term "optical isomers" refers to compounds that differ only in the stereochemistry of at least one atom, including enantiomers, diastereomers, and racemates.

Stosowane określenie „kompozycja” obejmuje produkt zawierający wyspecyfikowane składniki w wyspecyfikowanych ilościach, jak również dowolny produkt, który otrzymuje się, bezpośrednio lub pośrednio, z kombinacji wyspecyfikowanych składników w wyspecyfikowanych ilościach.The term "composition" as used herein encompasses a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which is obtained, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts.

Stosowane określenie „ssaki” obejmuje ludzi i zwierzęta.The term "mammals" as used herein includes humans and animals.

Na schematach i w poniższych przykładach stosuje się następujące skróty: THF dla tetrahydrofuranu; TMEDA dla N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy, LHMDS dla bis(trimetylosililo)amidku litu Zastosowano następujące skróty aminokwasów: C dla L-cysteiny; D dla kwasu L-asparaginowego; E dla kwasu L-glutaminowego; G dla glicyny; H dla L-histydyny; I dla L-izoleucyny; L dla L-leucyny; N dla L-asparaginy; P dla L-proliny; Q dla L-glutaminy; S dla L-seryny; T dla L-treoniny; V dla L-waliny i W dla L-tryptofanu.The following abbreviations are used in the schemes and examples below: THF for tetrahydrofuran; TMEDA for N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, LHMDS for lithium bis (trimethylsilyl) amide The following amino acid abbreviations were used: C for L-cysteine; D for L-aspartic acid; E for L-glutamic acid; G for glycine; H for L-histidine; And for L-isoleucine; L for L-leucine; N for L-asparagine; P for L-proline; Q for L-glutamine; S for L-serine; T for L-threonine; V for L-valine and W for L-tryptophan.

Przykłady metod, którymi można syntetyzować związki według wynalazku pokazano na poniższych Schematach. Szczegółowy opis reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku przedstawiono w poniższych przykładach.Examples of methods by which the compounds of the invention can be synthesized are shown in the Schemes below. A detailed description of representative compounds of the present invention is provided in the following examples.

PL 223 151 B1PL 223 151 B1

Schemat 25, ilustrujący procedurę z Przykładu 25, poniżej.Scheme 25 illustrating the procedure of Example 25, below.

Schemat 30, ilustrujący Przykład 30, pokazano poniżej.Scheme 30, illustrating Example 30, is shown below.

PL 223 151 B1PL 223 151 B1

Związki według niniejszego wynalazku można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodzących od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Określenie „farmaceutyc znie dopuszczalna sól” oznacza te sole, które są, zgodnie z wiedzą medyczną, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp. i są proporcjonalne do rozsądnych wartości stosunku korzyść/ryzyko. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane w dziedzinie. Np. S. M. Berge i in. opisują farmaceutycznie dopuszczalne sole szczegółowo w J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 i kolejne. Te sole można wytworzyć in situ podczas końcowego rozdzielania i oczyszczania związków według wynalazku lub oddzielnie, poprzez poddanie reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym. Reprezentatywne sole addycyjne z kwasami obejmują, lecz nie ograniczają się do takich jak octan, ad ypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanonian, heksanonian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian (izotionian), mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftaleno-sulfonian, szczawian, palmitynian, pektynian, nadtlenosiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, fosforan, glutaminian, wodorowęglan, p-toluenosulfonian i undekanonian. Także zasadowe grupy zawierające atom azotu mogą być czwartorzędowane z takimi środkami jak niższy alkil halogenki takie jak metyl, etyl, propyl i butyl, chlorki, bromki i jodki; dialkilosiarczany takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; aryloalkil halogenki takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. W ten sposób otrzymuje się produkty dające się zdyspergować rozpuszczalne w wodzie lub w oleju. Przykłady kwasów, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i kwasy organiczne takie jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy.The compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids. The term "pharmaceutically acceptable salt" means those salts which, according to medical knowledge, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and are proportional to a reasonable benefit / risk ratio. . Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. These salts can be prepared in situ during the final separation and purification of the compounds of the invention, or separately by reacting the free base with a suitable organic acid. Representative acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipinate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphate, camphorsulfonate, digluconate, glycerophosphate, hemisulfate, heptonate, hexahydrate, hexanoate, hexane , hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isothionate), lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalene sulfonate, oxalate, palmitate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, tartrate, propionate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-toluenesulfonate and undecanoate. Also, the basic nitrogen-containing groups can be quaternized with agents such as lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl, and butyl, chlorides, bromides, and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates; long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides; aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides and others. In this way, water- or oil-soluble dispersible products are obtained. Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid, and citric acid.

Zasadowe sole addycyjne można wytworzyć in situ podczas końcowego rozdzielania i oczyszczania związków według wynalazku poprzez poddanie reakcji grupy zawierającej kwas karboksylowy z odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan farmaceutycznie dopuszczalnego kation metalu lub z amoniakiem lub organiczną, pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową aminą. Farmaceutycznie dopuszczalne sole zawierają między innymi kationy metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak sole litu, sodu, potasu, wapnia, magnezu i glinu itp., oraz nietoksyczne kationy czwartorzędowe amoniaku i aminy, obejmujące między innymi sole amoniowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloamoniowe, dimetyloamoniowe, trimetyloamoniowe, trietyloamoniowe, dietyloamoniowe i etyloamoniowe. Inne reprezentatywne organiczne aminy przydatne do powstawania soli addycyjnych z zasadami obejmują etylenodiaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę, piperydynę, piperazynę itp.Basic addition salts can be formed in situ during the final separation and purification of the compounds of the invention by reacting a group containing a carboxylic acid with a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide, carbonate, or bicarbonate, or with ammonia or an organic, primary, secondary or tertiary amine. Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, alkali metal or alkaline earth metal cations such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum salts, etc., and non-toxic quaternary ammonia and amine cations, including, but not limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, triethylammonium, diethylammonium and ethylammonium. Other representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, piperazine and the like.

Postacie dawkowania do miejscowego podawania związku według wynalazku obejmują proszki, spreje, maści i środki do inhalacji. Aktywny związek miesza się w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi potrzebnymi środkami konserwującymi, buforami lub propelentami, które mogą być wymagane. Preparaty oczne, maści do oczu, proszki i roztwory są także objęte zakresem wynalazku.Dosage forms for topical administration of a compound of this invention include powders, sprays, ointments, and inhalants. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives, buffers, or propellants that may be required. Ophthalmic preparations, eye ointments, powders, and solutions are also within the scope of the invention.

Faktyczne poziomy dawkowania aktywnych składników w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku można zmieniać, uzyskując ilość aktywnego związku (związków), która jest skuteczna do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi terapeutycznej u poszczególnego pacjenta, kompozycji i spos obu podawania. Wybrany poziom dawkowania będzie zależał od aktywności poszczególnego związku, sposobu podawania, stopnia zaawansowania stanu leczonego i warunków i dotychczasowej historii choroby leczonego pacjenta. Jednakże znane w dziedzinie jest rozpoczęcie od dawki związku mniejszej niż wymagana do osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego i stopniowe zwiększanie da wkowania aż do osiągnięcia pożądanego efektu.The actual dosage levels of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the invention can be varied to provide an amount of active compound (s) that is effective to achieve the desired therapeutic response in the particular patient, composition, and mode of both administration. The dosage level selected will depend on the activity of the particular compound, the mode of administration, the severity of the condition being treated and the conditions, and the medical history of the patient being treated. However, it is known in the art to start with a dose of the compound less than required to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.

Stosowaną w powyższym lub innych leczeniach terapeutycznie skuteczną ilość jednego ze związków według niniejszego wynalazku można stosować w postaci czystej lub, gdy takie postacie występują, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub proleku. Alternatywnie, związek można podawać w formie kompozycji farmaceutycznej zawierającej konkretny związek w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników. Wyrażenie „terapeutycznie sk uteczna ilość” związku według wynalazku oznacza wystarczającą ilość związku do leczenia zaburzenia, przy rozsądnej wartości stosunku korzyść/ryzyko, odpowiedniej do dowolnego leczenia. ZrozumiałeWhen used in the above or other treatments, a therapeutically effective amount of one of the compounds of the present invention may be used in pure form or, where such forms exist, in the form of a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug. Alternatively, the compound can be administered in the form of a pharmaceutical composition containing the particular compound in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The phrase "therapeutically effective amount" of a compound of the invention means a sufficient amount of the compound to treat the disorder, with a reasonable benefit / risk ratio appropriate to any treatment. Understandable

PL 223 151 B1 będzie jednakże, że ogólne dzienne użycie związków i kompozycje według niniejszego wynalazku zostanie ustalone przez lekarza leczącego, zgodnie z wiedzą medyczną. Specyficzna terapeutycznie skuteczna wielkość dawki dla dowolnego poszczególnego pacjenta będzie zależała od rozmaitych czynników, obejmujących rodzaj choroby i stan zaawansowania choroby; aktywność specyficznego zastosowanego związku; zastosowaną specyficzną kompozycję; wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta; czas podawania, sposób podawania i szybkość wydalania stosowanego specyficznego związku; czas trwania leczenia; leki stosowane w połączeniu lub przypadkowo ze stosowanym specyficznym związkiem; i takie jak czynniki dobrze znane w medycynie. Np. jest dobrze znane w dziedzinie zapoczątkowanie dawki związku na poziomie niższym niż wymagany do osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego i stopniowe zwiększanie dawkowania aż do osiągnięcia pożądanego efektu.It will, however, be that the overall daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be determined by the treating physician in accordance with medical knowledge. The specific therapeutically effective dose for any particular patient will depend on a variety of factors, including the nature of the disease and the severity of the disease; activity of the specific compound employed; the specific composition used; the age, body weight, general health, sex and diet of the patient; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the specific compound employed; duration of treatment; drugs used in combination or coincidentally with the specific compound in use; and such as factors well known in medicine. For example, it is well known in the art to initiate the dose of the compound at a level lower than required to achieve the desired therapeutic effect and to gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.

Ogólna dzienna dawka związków według wynalazku podawana ludziom lub niższemu zwierzęciu mieści się w zakresie od około 0,0001 do około 1000 mg/kg/dzień. Dla celów podawania doustnego, bardziej korzystnie mogą być dawki w zakresie od około 0,001 do około 5 mg/kg/dzień. Jeśli to pożądane, skuteczną dzienną dawkę można podzielić na dawki podzielone dla celów podawania; w konsekwencji, kompozycja pojedynczej dawki może zawierać takie ilości lub jej części, w celu otrzymania dziennej dawki.The total daily dose of the compounds of the invention administered to a human or lower animal ranges from about 0.0001 to about 1000 mg / kg / day. For purposes of oral administration, dosages in the range from about 0.001 to about 5 mg / kg / day may be more preferred. If desired, the effective daily dose can be divided into divided doses for administration purposes; consequently, a single dose composition may contain such amounts or parts thereof to make up the daily dose.

Niniejszy wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związki według niniejszego wynalazku sformułowane razem z jednym lub więcej nietoksycznych farmace utycznie dopuszczalnych nośników. Kompozycje farmaceutyczne można szczególnie komponować do podawania doustnego w postaci stałej lub ciekłej, do iniekcji pozajelitowej lub do podawania d oodbytniczego.The present invention also includes pharmaceutical compositions which contain the compounds of the present invention formulated together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical compositions can be particularly formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection, or for rectal administration.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać u ludzi i innych ssaków doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, dozbiornikowo, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (jako proszki, maści lub krople), podjęzykowo lub jako doustny lub donosowy sprej. Stosowane określenie „pozajelitowo”, odnosi się do rodzaju podawania, który obejmuje iniekcję dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo, domostkowo, podskórnie i dostawowo oraz wlew.The pharmaceutical compositions of the invention can be administered to humans and other mammals orally, rectally, parenterally, intravasously, vaginally, intraperitoneally, topically (as powders, ointments or drops), sublingually or as an oral or nasal spray. The term "parenteral" as used herein refers to a type of administration which includes intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarticular injection and infusion.

Zgodnie z innym aspektem, niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą składnik według niniejszego wynalazku i fizjologicznie tolerowany rozcieńczalnik. Niniejszy wynalazek obejmuje jeden lub więcej związków opisanych powyżej, sformułowanych w kompozycje razem z jednym lub więcej nietoksycznych fizjologicznie tolerowanych lub dopuszczalnych rozcieńczalników, nośników, środków wspomagających lub rozczynników, które ogólnie opisuje się tu jako rozcieńczalniki między innymi do iniekcji pozajelitowo, do dostarczania donosowo, do podawania doustnego w postaci stałej lub ciekłej, do podawania doodbytniczo lub miejscowo.In another aspect, the present invention includes a pharmaceutical composition comprising an ingredient of the present invention and a physiologically tolerable diluent. The present invention includes one or more of the compounds described above formulated together with one or more non-toxic physiologically tolerable or acceptable diluents, carriers, adjuvants, or excipients which are generally described herein as diluents for parenteral injection, intranasal delivery, and intranasal delivery, among others. for oral administration in solid or liquid form, for rectal or topical administration.

Kompozycje można także dostarczać poprzez cewnik w celu miejscowego dostarczania w miejsce docelowe, poprzez stent do naczynia wieńcowego (rurowe urządzenie zbudowane z drobnej siatki drucianej), albo poprzez biodegradowalny polimer. Związki do dostarczania celowego można także kompleksować ligandami, takimi jak przeciwciała.Compositions may also be delivered via a catheter for local delivery to a target site, via a coronary stent (tubular fine wire mesh device), or via a biodegradable polymer. Targeted delivery compounds can also be complexed with ligands such as antibodies.

Kompozycje odpowiednie do iniekcji pozajelitowo mogą obejmować fizjologicznie dopuszczalne, sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje i sterylne proszki do przywrócenia do pierwotnej postaci sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników lub rozczynników obejmują wodę, etanol, poliole (glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), glicerol, itp.), oleje roślinne (takie jak oliwa z oliwek), estry organiczne do wstrzykiwania takie jak oleinian etylu i odpowiednie ich mieszaniny.Compositions suitable for parenteral injection may include physiologically acceptable, sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and restorative sterile powders to sterile injectable solutions or dispersions. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), vegetable oils (such as olive oil), injectable organic esters such as ethyl oleate and suitable mixtures thereof.

Te kompozycje mogą także zawierać środki wspomagające takie jak środki konserwujące, zwi lżające, emulgujące, do natychmiastowego podawania. Zapobieganie działania mikroorganizmów może być zapewnione przez różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, itp. Może także być pożądane dodanie środków izotonicznych, np. cukrów, chlorku sodu itp. Przedłużone absorpcje postaci farmaceutycznej do wstrzykiwania można spowodować przez zastosowanie środków opóźniających absorpcję, np. mono-stearynianu glinu i żelatyny.These compositions may also contain adjuvants such as preserving, softening, and emulsifying agents, for immediate administration. Prevention of the action of microorganisms may be provided by various antibacterial and antifungal agents, e.g. parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc. It may also be desirable to add isotonic agents, e.g., sugars, sodium chloride, etc. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form may be caused by by the use of agents which delay absorption, e.g., aluminum monostearate and gelatin.

Zawiesiny, oprócz aktywnych związków, mogą zawierać emulgatory, jak np. etoksylowane alk ohole izostearylowe, polioksyetylenowany sorbitol i estry sorbitolu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i guma tragankowa, albo mieszaniny tych substancji itp.The suspensions, in addition to the active compounds, may contain emulsifiers such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, or mixtures of these substances etc.

W pewnych przypadkach, w celu przedłużenia wpływu leku, pożądane jest spowolnienie a bsorpcji leku z iniekcji podskórnie lub domięśniowo. Można to przeprowadzić przez zastosowanieIn some cases, in order to prolong the effect of a drug, it is desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This can be done by application

PL 223 151 B1 ciekłej zawiesiny krystalicznej lub bezpostaciowej substancji o słabej rozpuszczalności w wodzie. Stopień absorpcji leku zależy ponadto od jego szybkości rozpuszczania, który z kolei może zależeć od wymiaru kryształu i postaci krystalicznej. Alternatywnie, opóźnioną absorpcję z podawania poz ajelitowego postaci leku przeprowadza się przez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w rozczynniku olejowym.A liquid suspension of a crystalline or amorphous substance with poor water solubility. The degree of drug absorption is furthermore dependent on its dissolution rate, which in turn may depend on the crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption from parenteral administration of the drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

Formy depotu do wstrzykiwania wytwarza się tworząc matryce mikrokapsułkowanego leku w biodegradowalnych polimerach takich jak polilaktyd-poliglikolid. Szybkość uwalniania leku może być kontrolowana zależnie od proporcji leku do polimeru i własności poszczególnego stosowanego polimeru. Przykłady innych biodegradowalnych polimerów obejmują poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Preparaty depotu do wstrzykiwania wytwarza się także przez zatrzymanie leku w liposomach lub m ikroemulsjach które są kompatybilne z tkankami ciała.Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. The rate of drug release can be controlled depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer used. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Injectable depot formulations are also prepared by retaining the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

Preparaty do wstrzykiwania można sterylizować np. przez filtrację poprzez filtr zatrzymujący bakterie lub metodą włączania środków sterylizujących w postaci sterylnych stałych kompozycji, które można rozpuszczać lub rozpraszać w sterylnej wodzie lub innym sterylnym medium do wstrzykiwania bezpośrednio przed użyciem.Injectables can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which may be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.

Stałe postacie dawkowane do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania aktywny związek można zmieszać z co najmniej jednym obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub difosforan wapnia i/lub a) wypełniacze lub obciążacze takie jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy; b) spoiwa takie jak karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska; c) środki utrzymujące wilgoć takie jak glicerol; d) środki rozdrabniające takie jak agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy, pewne krzemiany i węglan sodu; e) środki opóźniające roztwarzanie takie jak parafina; f) przyspieszacze absorpcji takie jak czwartorzędowe związki amoniowe; g) środki zwilżające takie jak alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu; h) absorbenty takie jak kaolin i glinka bentonitowa i) lubrykanty takie jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe poli(glikole etylenowe), laurylosiarczan sodu i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postać dawkowania może także obejm ować bufory.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound can be mixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as sodium citrate or calcium diphosphate, and / or a) fillers or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid. ; b) binders such as carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; c) humectants such as glycerol; d) disintegrating agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; e) dissolution retarding agents such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; h) absorbents such as kaolin and bentonite clay; i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. For capsules, tablets, and pills, the dosage form may also include buffers.

Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w wypełnianych miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych stosując takie rozczynniki jak laktoza lub cukier mlek owy, jak również poli(glikole etylenowe) o dużej masie cząsteczkowej itp.Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in filled soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

Stałe postacie dawkowane tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można wytwarzać z powłokami i powleczeniami takimi jak otoczki z jelita i inne powłoki dobrze znane w dziedzinie kompoz ycji farmaceutycznych. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą także mieć taki skład, aby uwalniały aktywny składnik (składniki) tylko lub preferencyjnie, w pewnej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykłady kompozycji osadzonych, które można stos ować zawierają substancje polimeryczne i woski.The solid dosage forms tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and coatings such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical composition art. They may optionally contain opacifying agents and may also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferentially in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of embedded compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

Aktywne związki mogą być także w postaci mikrokapsułkowanej, jeśli to odpowiednie, z jednym lub więcej z powyżej wymienionych rozczynników.The active compounds can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-mentioned excipients.

Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków aktywnych, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie, takie jak np. woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgatory takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-butylenoglikol, dimetyloformamid, oleje (w szczególności oleje z nasion bawełny, orzechów ziemnych, kukurydzy, kiełków, z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy), glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, poli(glikole etylenowe) i estry kwasu tłuszczowego sorbitolu i ich mieszaniny.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active compounds, the liquid dosage forms can contain inert diluents commonly used in the art such as, for example, water or other solvents, dissolving agents, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, glycol propylene, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (in particular cottonseed, peanut, corn, sprout, olive, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters sorbitol and mixtures thereof.

Oprócz obojętnych rozcieńczalników doustne kompozycje mogą także obejmować środki wspomagające takie jak środki zwilżające, emulgujące i emulgatory, słodzące, smakowe i środki zapachowe.Besides inert diluents, the oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and emulsifying agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.

Kompozycje do podawania doodbytniczo lub dopochwowo to korzystnie czopki, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi rozczynnikami lub nośnikami takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są stałe w temperaturze pokojowej, lecz ciekłe w temperaturze ciała, a zatem topią się w odbycie lub jamie pochwy i uwalniają związek aktywny.Compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by mixing the compounds of the invention with suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax which are solid at room temperature but liquid at body temperature and thus they melt in the anus or vaginal cavity and release the active compound.

PL 223 151 B1PL 223 151 B1

Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w postaci liposomów. W dziedzinie wiadomo, że liposomy na ogół pochodzą od fosfolipidów lub innych substancji lipidowych. Liposomy tworzą jedno- lub wielowarstwowe struktury ciekłokrystaliczne, które są zawieszone w środowisku wodnym. Można stosować dowolny nietoksyczny, fizjologicznie dopuszczalny i metabolizowalny lipid zdolny do tworzenia liposomów. Kompozycje według niniejszego wynalazku w postaci liposomu mogą zawierać, oprócz związku według niniejszego wynalazku, stabilizatory, środki konserwujące, rozczynniki itp. korzystne lipidy, to lipidy naturalne i syntetyczne fosfolipidy i fosfatydylocholiny (lecytyny) stosowane oddzielnie lub razem.Compounds of the present invention may also be administered in the form of liposomes. It is known in the art that liposomes are generally derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes form single or multilayer liquid crystal structures that are suspended in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used. The liposome-form compositions of the present invention may contain, in addition to the compound of the present invention, stabilizers, preservatives, excipients, and the like, preferred lipids are natural and synthetic lipids phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins) used separately or together.

Metody otrzymywania liposomów są znane w dziedzinie. Patrz np. Prescott, Ed, Methods in Cell Biology. Tom XIV, Academic Press, Nowy York, N. Y. (1976), strona 33 i kolejne.Methods for preparing liposomes are known in the art. See, e.g., Prescott, Ed, Methods in Cell Biology. Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), page 33 et seq.

Stosowane określenie „farmaceutycznie dopuszczalne proleki” oznacza te proleki związków według niniejszego wynalazku, które są, zgodnie z wiedzą medyczną, odpowiednie do zastosow ania w kontakcie z tkankami ludzi i zwierząt niższych bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp., odpowiadających rozsądnym wartościom stosunku korzyść/ryzyko i skutec zne w ich zamierzonym zastosowaniu, jak również postacie dwubiegunowe, jeśli to możliwe, związków według wynalazku. Proleki mogą szybko transformować in vivo w związek macierzysty o powyższym wzorze, np. w wyniku hydrolizy we krwi. Dokładne omówienie zawiera T. Higuchi i V. Ste lla, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Tom 14 A. C. S. Symposium Series, a także w Edward B. Roche. wydanie Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Asociacion i Pergamon Press (1987).The term "pharmaceutically acceptable prodrugs" as used herein means those prodrugs of the compounds of the present invention which are, according to medical knowledge, suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., corresponding to reasonable ratios. benefit / risk and effect of their intended use, as well as the bipolar forms, if possible, of the compounds of the invention. Prodrugs can rapidly transform in vivo to the parent compound of the above formula, e.g. by hydrolysis in blood. For a detailed discussion, see T. Higuchi and V. Steel, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Volume 14 A. C. S. Symposium Series, and also in Edward B. Roche. Bioreversible Carriers in Drug Design edition. American Pharmaceutical Asociacion and Pergamon Press (1987).

Związki według niniejszego wynalazku, które utworzono na drodze konwersji in vivo innego związku, który podawano ssakowi są objęte zakresem niniejszego wynalazku.Compounds of the present invention which were formed by the in vivo conversion of another compound that was administered to a mammal are within the scope of the present invention.

Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów, w których występują centra asymetryczne lub chiralne. Są to stereoizomery „R” lub „S”, zależnie od konfiguracji podstawników wokół chiralnego atomu węgla. Niniejszy wynalazek obejmuje różne stereoizomery i ich mieszaniny. Stereoizomery obejmują enancjomery i diastereomery i mieszaniny enancjomerów lub diastereomerów. Poszczególne stereoizomery związków według niniejszego wynalazku można wytworzyć syntetycznie z dostępnych w handlu substancji wyjściowych, które zawierają centra asymetryczne lub chiralne lub metodą wytwarzania mieszanin racemicznych, a następnie rozdzielania dobrze znanego fachowcom w dziedzinie. Te metody rozdzielania przykładowo obejmują (1) przyłączenie mieszaniny enancjomerów do chiralnej substancji pomocniczej, rozdzielanie uzyskanej mieszaniny diast ereomerów metodą rekrystalizacji lub chromatografii i oddzielanie optycznie czystego produktu od substancji pomocniczej lub (2) bezpośrednie rozdzielanie mieszaniny enancjomerów optycznych z zastosowaniem chiralnej kolumny chromatograficznej.The compounds of the present invention may exist as stereoisomers which contain asymmetric or chiral centers. These are the "R" or "S" stereoisomers depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. The present invention includes various stereoisomers and mixtures thereof. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers, and mixtures of enantiomers or diastereomers. The individual stereoisomers of the compounds of the present invention can be prepared synthetically from commercially available starting materials which contain asymmetric or chiral centers or by producing racemic mixtures followed by resolution well known to those skilled in the art. These separation methods, for example, include (1) attaching the mixture of enantiomers to a chiral excipient, separating the resulting diast ereomer mixture by recrystallization or chromatography, and separating the optically pure product from the excipient, or (2) directly separating the mixture of optical enantiomers using a chiral chromatography column.

Związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej jak również solwat owanej, obejmujące postaci hydratowane, takie jak hemihydraty. Dla celów według wynalazku na ogół postacie solwatowane, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak między innymi woda i etanol są równoważne postaciom niesolwatowanym.The compounds of the invention can exist in unsolvated as well as solvated forms, including hydrated forms such as hemihydrates. Generally, the solvated forms for the purposes of the present invention, with pharmaceutically acceptable solvents such as, but not limited to, water and ethanol, are equivalent to the unsolvated forms.

Innym aspektem zastosowania kompozycji według wynalazku jest sposób hamowania wiązania α4βι integryny do VCAM-1. Sposób ten można stosować albo in vitro albo in vivo. Zgodnie ze sposobem, komórka dająca ekspresję α4β1 integryny jest odsłonięta dla komórki dającej ekspresję VCAM-1, w obecności skutecznej ilości związku hamującego według niniejszego wynalazku.Another aspect of the use of the compositions of the invention is a method of inhibiting the binding of α 4 βι integrin to VCAM-1. This method can be used either in vitro or in vivo. According to the method, a cell expressing α 4 β 1 integrin is exposed to a cell expressing VCAM-1 in the presence of an effective amount of an inhibitory compound according to the present invention.

Komórką z ekspresją α4β1 integryny może być naturalnie występującą krwinką białą, komórką tuczną lub komórką innego typu, która naturalnie posiada zdolność ekspresji α4β1 na powierzchni komórki, lub komórka transfekowana wektorem ekspresji, który zawiera poli-nukleotyd (np. genomowy DNA lub cDNA), który koduje α4β1 integrynę. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, α4β1 integryna występuje na powierzchni krwinki białej takiej jak monocyt, limfocyt lub granulocyt (np. eozynofil lub bazofil).The cell expressing α 4 β 1 integrin can be a naturally occurring white blood cell, mast cell or other type of cell that naturally has the ability to express α 4 β 1 on the cell surface, or a cell transfected with an expression vector that contains a poly-nucleotide (e.g., genomic DNA or cDNA) which encodes an α 4 β 1 integrin. In a particularly preferred embodiment, the α 4 β 1 integrin is present on the surface of a white blood cell such as a monocyte, lymphocyte or granulocyte (eg, eosinophil or basophil).

Komórką dającą ekspresję VCAM-1 może być naturalnie występująca komórka (np. komórka śródbłonka) lub komórka transfekowana wektorem ekspresji zawierającym polinukleotyd kodujący VCAM-1. Metody wytwarzania transfekowanych komórek z ekspresją VCAM-1 są dobrze znane w dziedzinie.The cell expressing VCAM-1 can be a naturally occurring cell (e.g., an endothelial cell) or a cell transfected with an expression vector containing a polynucleotide encoding VCAM-1. Methods for producing transfected cells expressing VCAM-1 are well known in the art.

Gdy VCAM-1 istnieje na powierzchni komórki, ekspresję tego VCAM-1 korzystnie wywołują cytokiny zapalne takie jak czynnik martwicy guza-α interleukina-4 i interleukina-1 β.When VCAM-1 exists on the cell surface, expression of this VCAM-1 is preferably induced by inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-α interleukin-4 and interleukin-1β.

Gdy komórki dające ekspresję α4β1 integryny i VCAM-1 znajdują się w żywym organizmie, związek według niniejszego wynalazku podaje się żywemu organizmowi w skutecznej ilości. Korzys tPL 223 151 B1 nie związek znajduje się w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Sposób według niniejszego wynalazku jest szczególnie przydatny w leczeniu chorób związanych z niekontrolowaną migracją krwinek białych do uszkodzonej tkanki. Takie choroby obejmują między innymi astmę, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową, cukrzycę typu I, białaczkę i raka mózgu. Podawanie korzystnie wykonuje się wewnątrznaczyniowo, podskórnie, donosowo, przezskórnie lub doustnie.When cells expressing α 4 β 1 integrin and VCAM-1 are found in a living body, an effective amount of the compound of the present invention is administered to the living organism. The compound is included in the pharmaceutical composition of the invention. The method of the present invention is particularly useful in the treatment of diseases related to the uncontrolled migration of white blood cells into damaged tissue. Such diseases include, but are not limited to, asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, allergy, multiple sclerosis, lupus, inflammatory bowel disease, transplant rejection, contact hypersensitivity, type I diabetes, leukemia, and brain cancer. Administration is preferably intravascularly, subcutaneously, intranasally, transdermally, or orally.

Niniejszy wynalazek obejmuje także sposób selektywnego hamowania wiązania α4β1 integryny z białkiem polegający na wystawieniu integryny do białka w obecności skutecznej ilości związku hamującego według niniejszego wynalazku. W korzystnym rozwiązaniu α4β1 integryna znajduje się na powierzchni komórki, albo naturalnej albo komórki transformowanej w celu ekspresji α4β1 integryny.The present invention also includes a method of selectively inhibiting α 4 β 1 integrin binding to a protein by exposing the integrin to the protein in the presence of an effective amount of an inhibitory compound of the present invention. In a preferred embodiment, the α 4 β 1 integrin is on the surface of the cell, either natural or of a cell transformed to express α 4 β 1 integrin.

Białko, do którego przyłącza się α4β1 integryna może znajdować się albo na powierzchni komórki albo być częścią macierzy pozakomórkowej. Szczególnie korzystne białka to fibronektyna lub inwazyna.The protein to which the α 4 β 1 integrin attaches may be either on the cell surface or part of the extracellular matrix. Particularly preferred proteins are fibronectin or invasin.

Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wiązania opisano szczegółowo w przykładach przedstawionych poniżej. Te przykłady przedstawia się w celu opisu korzystnych rozwiązań i użytecznych zastosowań według wynalazku.The ability of the compounds of the present invention to inhibit binding is detailed in the examples provided below. These examples are presented to describe the preferred embodiments and useful uses of the invention.

P r z y k ł a d 25P r z k ł a d 25

Synteza kwasu (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)-amino]-3-(4-metylofenylo)propanowego, 119.Synthesis of (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) -amino] - 3- (4-methylphenyl) propane, 119.

Etap Pierwszy: Do zawiesiny wodorku sodu (3,6 g 60% dyspersji oleju mineralnego, 90 mmoli) w THF (300 ml) w atmosferze suchego azotu dodano TMEDA (13,2 ml, 87,5 mmola) i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Propionylooctan metylu (9,60 ml, 76,5 mmola) dodano kroplami i roztwór mieszano przez dodatkowe 15 minut. Roztwór n-butylolitu (90 ml, 1,6 M w heksanach, 144 mmoli) dodano kroplami i uzyskaną mieszaninę mieszano w -20°C przez 15 minut. Następnie szybko dodano mrówczan metylu (6,0 ml, 97 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 15 minut przed zatrzymaniem HCl (2 N-250 ml). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (150 ml) i warstwę organiczną przemyto jeszcze dwukrotnie wodą. Warstwy wodne połączono i dodawano chlorek sodu aż do nasycenia. Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 razy). Oryginalną warstwę eterową przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Połączone warstwy wodne zakwaszono nadmiarem HCl (2N), nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 razy). Wszystkie ekstrakty octanu etylu połączono i wysuszono nad MgSO4. Uzyskaną mieszaninę przesączono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem poprzez gruboziarnisty żel krzemionkowy i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 114 (8,27 g, 68%) jako jasno żółty olej. Tę substancję użyto bez dalszego oczyszczania.Step One: TMEDA (13.2 ml, 87.5 mmol) was added to a suspension of sodium hydride (3.6 g 60% mineral oil dispersion, 90 mmol) in THF (300 ml) under an atmosphere of dry nitrogen and the mixture was cooled to -20 ° C. Methyl propionylacetate (9.60 mL, 76.5 mmol) was added dropwise and the solution was stirred for an additional 15 minutes. A solution of n-butyllithium (90 mL, 1.6 M in hexanes, 144 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at -20 ° C for 15 minutes. Methyl formate (6.0 mL, 97 mmol) was then quickly added and the mixture was stirred for 15 minutes before quenching with HCl (2 N-250 mL). The reaction mixture was diluted with diethyl ether (150 ml) and the organic layer was washed two more times with water. The aqueous layers were combined and sodium chloride was added until saturated. This mixture was extracted with ethyl acetate (3 times). The original ether layer was washed with saturated sodium bicarbonate and water. The combined aqueous layers were acidified with excess HCl (2N), saturated with sodium chloride, and extracted with ethyl acetate (3 times). All ethyl acetate extracts were combined and dried over MgSO 4 . The resulting mixture was vacuum filtered through coarse silica gel and the filtrate concentrated in vacuo to afford 114 (8.27 g, 68%) as a light yellow oil. This material was used without further purification.

Etap Drugi: Do roztworu 114 (3,95 g, 25,0 mmola) w bezwodnym metanolu (225 ml) w temperaturze pokojowej dodano kroplami z wkraplacza roztwór 2-chlorobenzyloaminy (4,2 g, 30 mmoli) w bezwodnym metanolu (25 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze 45°C przez noc następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy. Resztę rozprowadzono w dichlorometanie i przesączono. Ciało stałe zebrano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 115 (2,20 g, 35%) jako jasnożółtego ciała stałego.Step Two: To a solution of 114 (3.95 g, 25.0 mmol) in dry methanol (225 ml) at room temperature was added dropwise from a dropping funnel a solution of 2-chlorobenzylamine (4.2 g, 30 mmol) in anhydrous methanol (25 ml ). The solution was heated at 45 ° C overnight then heated to reflux for two hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness. The rest was taken up in dichloromethane and filtered. The solid was collected and dried under reduced pressure to give 115 (2.20 g, 35%) as a light yellow solid.

Etap Trzeci: Do zawiesiny 115 (840 mg, 3,4 mmola) w lodowatym kwasie octowym (11 ml) w temperaturze pokojowej dodano kolejno NaNO2 (46 mg, 0,67 mmola), wodę (0,92 ml) i HNO3 (70%, 0,85 ml, 13,4 mmola). Uzyskany jasno żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie rozcieńczono CH2CI2 i wodą. Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, warstwy organiczne połączono i przemyto wodą (3 razy) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 116 (910 mg, 92%) jako jasno żółte ciało stałe. Tę substancję użyto bez oczyszczania.Step Three: To a suspension of 115 (840 mg, 3.4 mmol) in glacial acetic acid (11 mL) at room temperature, NaNO 2 (46 mg, 0.67 mmol), water (0.92 mL), and HNO 3 were sequentially added. (70%, 0.85 mL, 13.4 mmol). The resulting light yellow solution was stirred at room temperature overnight then diluted with CH2Cl2 and water. The aqueous phase was extracted with CH2Cl2, the organic layers were combined and washed with water (3 times) and brine. The organic layer was dried over MgSO4 and filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure to give 116 (910 mg, 92%) as a light yellow solid. This material was used without purification.

Etap Czwarty: Do roztworu 116 (910 mg, 3,1 mmola) w DMF (10,3 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu dodano sproszkowany Zn (909 mg, 13,9 mmola) i chlorowodorek trietyloaminy (2340 mg, 17,0 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do 55°C przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano CDI (1002 mg, 6,18 mmola) w postaci ciała stałego. Podczas dodawania wystąpiło wydzielanie się gazu. Mieszaninę następnie ogrzano do temperatury 80°C przez 1 godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono CH2CI2 i HCl (2 N). Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, warstwy organiczne połączono i przemyto wodą (4 razy) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono i przesącz zatę10Step Four: To a solution of 116 (910 mg, 3.1 mmol) in DMF (10.3 mL) at room temperature under an atmosphere of dry nitrogen was added Zn powder (909 mg, 13.9 mmol) and triethylamine hydrochloride (2340 mg, 17 0 mmol). The resulting mixture was heated to 55 ° C for 2 hours, then cooled to room temperature. CDI (1002 mg, 6.18 mmol) was added as a solid to the resulting mixture. Gas evolution occurred during the addition. The mixture was then heated to 80 ° C for 1 hour, cooled to room temperature, and diluted with CH 2 Cl 2 and HCl (2 N). The aqueous phase was extracted with CH2Cl2, the organic layers were combined and washed with water (4 times) and brine. The organic layer was dried over MgSO4 and filtered and the filtrate was concentrated

PL 223 151 B1 żono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 117 (920 mg) w postaci żółtego ciała stałego. Ta su bstancja zawierała małą ilość DMF i użyto ją bez oczyszczania.The mixture was obtained under reduced pressure to give 117 (920 mg) as a yellow solid. This material contained a small amount of DMF and was used without purification.

Etap Piąty: Zawiesinę 117 (920 mg surowej substancji, 3,1 mmola teoretycznie) i 8 (800 mg, 3,86 mmola) w 21 ml THF w atmosferze suchego azotu ogrzewano do 55°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono octanem etylu. Uzyskaną mieszaninę przemyto dwukrotnie HCl (2N) i solanką i warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną resztę oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 7:3 heksany:octan etylu z wytworzeniem 118 (1098 mg, 71% w dwóch etapach) jako jasno-żółtej pianki.Step Five: A suspension of 117 (920mg crude, 3.1mmol theoretical) and 8 (800mg, 3.86mmol) in 21ml of THF under dry nitrogen was heated to 55 ° C overnight, cooled to room temperature and then diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was washed with HCl (2N) and brine twice, and the organic layer was dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with 7: 3 hexanes: ethyl acetate to provide 118 (1098 mg, 71% over two steps) as a light yellow foam.

Etap Szósty: Do roztworu 118 (1091 mg, 2,19 mmola) w THF (18 ml) w temperaturze pokojowej dodano wodorotlenek sodu (2N 6 ml) i metanol (12 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, następnie rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę wodną zakwaszono HCl (2N) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino)-karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy, 119, (1045 mg, ilościowo) jako białą piankę.Step Six: To a solution of 118 (1091 mg, 2.19 mmol) in THF (18 mL) at room temperature, sodium hydroxide (2N 6 mL) and methanol (12 mL) were added. The mixture was stirred for 20 minutes, then diluted with water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase was acidified with HCl (2N) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and brine, dried over MgSO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the acid (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino) - carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane, 119, (1045 mg, quantitative) as a white foam.

MS: Obliczone (M-H)+ = 468,13 m/z; Stwierdzone (M-H)+ 467,99 m/z.MS: calcd (M-H) + = 468.13 m / z; Found (M-H) + 467.99 m / z.

P r z y k ł a d 30P r z k ł a d 30

Synteza kwasu (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta-[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowego.Synthesis of (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta- [b] pyridin-3-) acid yl] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane.

Etap Pierwszy: Do roztworu 2-oksocyklopentanokarboksylanu etylu (3,30 g, 21,1 mmola) w toluenie (45 ml) dodano 4-chlorobenzyloaminę (2,56 ml, 21,1 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc z azeotropowym usunięciem wody poprzez naczynie Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 127 (5,90 g, 99%) jako czerwonego oleju. Tę substancję użyto bez oczyszczania.First step: To a solution of ethyl 2-oxocyclopentane carboxylate (3.30 g, 21.1 mmol) in toluene (45 ml) was added 4-chlorobenzylamine (2.56 ml, 21.1 mmol). The resulting mixture was heated to reflux overnight with azeotropic removal of water through a Dean-Stark vessel. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford 127 (5.90 g, 99%) as a red oil. This material was used without purification.

Etap Drugi: Do roztworu 127 (11,0 g, 39,3 mmola) w bezwodnym THF (75 ml) ochłodzonego do 0°C w atmosferze suchego azotu dodano NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 1,73 g, 43,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w 0°C dodano następnie chlorek acetylu (3,9 ml, 55 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do stopniowego ogrzania się do temperatury pokojowej, następnie mieszano przez noc. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano do reszty mieszaninę lód-woda (200 ml) i HCl (1 N-200 ml). Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (300 ml) i warstwę octanu etylu wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 128 (13,4 g) w postaci brunatnego oleju. Ta substancja zawierała olej mineralny, ale użyto ją bez oczyszczania.Step Two: To a solution of 127 (11.0 g, 39.3 mmol) in anhydrous THF (75 ml) cooled to 0 ° C under an atmosphere of dry nitrogen was added NaH (60% dispersion in mineral oil, 1.73 g, 43, 2 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes at 0 ° C then acetyl chloride (3.9 mL, 55 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature then stirred overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and an ice-water mixture (200 mL) and HCl (1 N-200 mL) was added to the remainder. This mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml) and the ethyl acetate layer was dried over MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to yield 128 (13.4 g) as a brown oil. This substance contained mineral oil but was used without purification.

Etap Trzeci: Do roztworu surowego 128 (13,4 g, 39,3 mmola teoretycznie) w bezwodnym THF (50 ml) ochłodzonego do 0°C w atmosferze suchego azotu dodano powoli strzykawką bis (trimetylosililo) amid litowy (1,0 M w THF, 125 ml, 125 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę roztarto mieszaniną octan etylu/heksan i przesączono. Ciało stałe przemyto HCl (1 N-250 ml) i wodą (500 ml) z wytworzeniem 129 (5,48 g, 48% w dwóch etapach) jako brunatnego ciała stałego.Stage Three: To a solution of crude 128 (13.4 g, 39.3 mmol theoretical) in anhydrous THF (50 mL) cooled to 0 ° C under an atmosphere of dry nitrogen, lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M in THF, 125 mL, 125 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature then stirred overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was triturated with ethyl acetate / hexane and filtered. The solid was washed with HCl (1 N-250 mL) and water (500 mL) to give 129 (5.48 g, 48% over two steps) as a tan solid.

Kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta-[b]-pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy zsyntetyzowano ze 129 według metody opisanej w przykładzie 25. MS: Obliczone (M+H)+=496,16 m/z; Stwierdzone (M+H)+=495,99 m/z.(3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta- [b] -pyridin-3-yl acid ] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane was synthesized from 129 according to the method described in Example 25. MS: Calcd (M + H) + = 496.16 m / z; Found (M + H) + = 495.99 m / z.

P r z y k ł a d 42P r x l a d 42

Procedura, w której 26-aminokwasowy peptyd, zawierający sekwencję CS1 fibronektyny z N-końcową Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST), sprzężony z albuminą jaja kurzego aktywowaną maleimidem, użyto w celu określenia efektywność zsyntetyzowanych związków. Albuminą surowicy bydlęcej (BSA) i CS1 sprzężoną z albuminą jaja kurzego pokryto 96-studzienkowe płytki polistyrenowe w ilości 0,5 ąg/ml w IBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl), w temperaturze 4°C na 16 go-dzin. Płytki przemyto trzy razy TBS i blokowano z zastosowaniem TBS zawierającego 3% BSA w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Zablokowane płytki przemyto trzy razy buforem wiążącym (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) przed testem. Komórki Ramos znakowane fluorescencyjnie substancją calcein AM ponownie zawieszono w buforze wiążącym (107 komórek/ml) i rozcieńczono 1:2 tym samym buforem z lub bez związku. Dodano 100 ąM związku. Komórki dodano bezpośrednio do studzienek (2,5 x 105 komórek/studzienkę) i inkubowano przez 30 minut w temperaturzeA procedure in which a 26-amino acid peptide containing the N-terminal Cys fibronectin CS1 sequence (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST), conjugated to maleimide activated ovalbumin was used to determine the efficacy of the synthesized compounds. Bovine serum albumin (BSA) and CS1 conjugated ovalbumin were coated in 96-well polystyrene plates at 0.5 µg / ml in IBS (50 mM TRIS, pH 7.5; 150 mM NaCl) at 4 ° C at 16 hours Plates were washed three times with TBS and blocked with TBS containing 3% BSA at room temperature for 4 hours. Blocked plates were washed three times with binding buffer (TBS; 1 mM MgCl 2 ; 1 mM CaCl 2 ; 1 mM MnCl 2 ) prior to assay. Ramos cells fluorescently labeled with calcein AM were resuspended in binding buffer (10 7 cells / ml) and diluted 1: 2 with the same buffer with or without compound. 100 µM of the compound was added. Cells were added directly to the wells (2.5x10 5 cells / well) and incubated for 30 minutes at

PL 223 151 B1PL 223 151 B1

37°C. Następnie trzy razy przemyto buforem wiążącym, komórki zaczepione lizowano i określono ilościowo, stosując fluorymetr. Wyniki przedstawiono w Tabeli poniżej. IC50 określono jako dawkę wymaganą do uzyskania 50% hamowania, mierzonego w μM. Im niższa wartość IC50 i większa wartość procentowa hamowania, tym związek jest bardziej efektywny w zapobieganiu adhezji komórkowej.37 ° C. Then, it was washed three times with binding buffer, the attached cells were lysed and quantified using a fluorimeter. The results are shown in the table below. The IC 50 is defined as the dose required to achieve 50% inhibition, measured in µM. The lower the IC 50 value and the higher the percentage inhibition, the more effective the compound is in preventing cell adhesion.

Nazwa Name IC50 (pM)IC 5 0 (pM) Widmo masowe Mass spectrum kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane 0,005 0.005 Obliczone (M-H) _= 468,13 m/z; Stwierdzone (M-H) = 467,99 m/z. Calculated (M-H)? = 468.13 m / z; Found (M-H) = 467.99 m / z. kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridin-3-yl] amino acid } carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane 0,003 0.003 Obliczone (M+H)+ = 496,16 m/z; Stwierdzone (M+H)+ = 495,99 m/z. Calculated (M + H) + = 496.16 m / z; Found (M + H) + = 495.99 m / z.

Związek Relationship IC50 (pM)IC 5 0 (pM) Widmo masowe (m/z) Mass spectrum (m / z) kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] -3- [3- (diethylamino) phenyl] propane 2 2 Obliczone (M-H) = 525,19; Stwierdzone (M-H) = 525,00. Calcd (M-H) = 525.19; Found (M-H) = 525.00.

LISTA SEKWENCJI <160> Liczba SEQ ID NO: 1 <210> SEQ ID NO: 1 <211> DŁUGOŚĆ: 26 <212> TYP: PRT <213> ORGANIZM: Homo sapiens <400> SEKWENCJA: SEKWENCJA NR 1:SEQUENCE LIST <160> Number of SEQ ID NO: 1 <210> SEQ ID NO: 1 <211> LENGTH: 26 <212> TYPE: PRT <213> ORGANISM: Homo sapiens <400> SEQUENCE: SEQUENCE NO.1:

Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 15 10 15Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 15 10 15

Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowePatent claims 1. Związek wybrany z grupy obejmującej:1. A compound selected from the group consisting of: kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;(3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane; kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;(3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridin-3-yl] amino acid } carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane; kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}-karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy.(3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] -3 - [3- (diethylamino) phenyl] propane. 2. Związek według zastrz. 1 , stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.2. A compound according to claim 1, being (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Związek według zastrz. 1 stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.3. The compound according to p. 1 being (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridin-3-yl) acid ] amino} carbonyl) amino] -3- (4-methylphenyl) propane and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Związek według zastrz. 1 stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.4. The compound according to p. 1, being (3S) -3 - [({[1- (2-chlorobenzyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} carbonyl) amino] - 3- [3- (diethylamino) phenyl] propane and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia choroby związanej z integryną α4β1, wybranej z grupy obejmującej astmę, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową, cukrzycę typu I, białaczkę i raka mózgu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1.5. Pharmaceutical composition for the treatment of an α 4 β 1 integrin related disease selected from the group consisting of asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, allergy, multiple sclerosis, lupus, inflammatory bowel disease, transplant rejection, contact hypersensitivity, type I diabetes, leukemia and brain cancer, containing the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the active ingredient is a compound as defined in claim 1, 1.
PL356532A 2001-10-09 2002-10-08 Novel compound and pharmacological composition for controlling or preventing sickness states associated with intergrin Ó4 ß1 PL223151B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/973,142 US6972296B2 (en) 1999-05-07 2001-10-09 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356532A1 PL356532A1 (en) 2003-04-22
PL223151B1 true PL223151B1 (en) 2016-10-31

Family

ID=25520549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356532A PL223151B1 (en) 2001-10-09 2002-10-08 Novel compound and pharmacological composition for controlling or preventing sickness states associated with intergrin Ó4 ß1

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP4149172B2 (en)
CN (2) CN101475526B (en)
CA (1) CA2366800C (en)
PL (1) PL223151B1 (en)
SG (2) SG107574A1 (en)
SI (1) SI21096B (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200505861A (en) * 2002-11-08 2005-02-16 Encysive Pharmaceuticals Inc Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
US8410150B2 (en) 2007-03-09 2013-04-02 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
CA2677049A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Sionex Corporation Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
MX2011011326A (en) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins.
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US20250195485A1 (en) * 2021-12-27 2025-06-19 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Propionic acid derivative and medical use thereof
TW202416966A (en) * 2022-09-09 2024-05-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 Propionic acid derivatives and their medical applications
WO2025124544A1 (en) * 2023-12-14 2025-06-19 华润医药研究院（深圳）有限公司 3,4-dihydro-2h-benzo[b][1,4]dioxepane compound, and preparation method therefor and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (en) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Analgesic, antiinflammatory and antipyretic thiazolyl-urea derivs. - prepd. by reacting an isocyanato-carboxylic acid cpd. with an amino-or hydrazino-thiazole
JP2791156B2 (en) * 1988-08-23 1998-08-27 ザ ヌトラスウィート カンパニー Substituted aryl ureas as intense sweeteners
FR2659653B1 (en) * 1990-03-13 1992-05-22 Rhone Poulenc Sante DERIVATIVES OF UREA, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM.
FI934894L (en) * 1991-05-07 1993-11-05 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTERS
DE69425431T2 (en) * 1993-03-31 2001-02-08 G.D. Searle & Co., Chicago 1-AMDINOPHENYL-PYRROLIDONE / PIPERIDINONE AS BLOOD LEAF AGGREGATION INHIBITORS
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
BR9909625A (en) * 1998-04-16 2002-01-15 Texas Biotechnology Corp N, n-di-substituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
NZ515248A (en) * 1999-05-07 2004-01-30 Texas Biotechnology Corp Heterocyclic substituted carboxylic acid derivatives useful for inhibit the binding of integrins to their receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CN101475526A (en) 2009-07-08
CN100491353C (en) 2009-05-27
SI21096A1 (en) 2003-06-30
SG107574A1 (en) 2004-12-29
CA2366800A1 (en) 2003-04-10
CN101475526B (en) 2011-05-25
CN1412181A (en) 2003-04-23
JP4149172B2 (en) 2008-09-10
SG161741A1 (en) 2010-06-29
CA2366800C (en) 2010-08-10
PL356532A1 (en) 2003-04-22
SI21096B (en) 2012-05-31
JP2003119181A (en) 2003-04-23
HK1135376A1 (en) 2010-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1071680B1 (en) N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1213288B1 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US5294616A (en) Fibrinogen receptor antagonists
TWI376376B (en) Pyrimidine compounds
RU2263109C2 (en) DERIVATIVES OF CARBOXYLIC ACIDS (VARIANTS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD FO SELECTIVE BINDING α4β1-INTEGRIN IN MAMMAL
KR100667645B1 (en) Cyclic Amine Cr3 Antagonist
JP2002511052A (en) Integrin antagonist
JP5661607B2 (en) Heterocyclic compounds
NO329899B1 (en) Propionic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the use of the compounds in the manufacture of drugs
HU229003B1 (en) Isoindole-imide compounds, compositions containing them, and use thereof
BG65755B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US5814636A (en) Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
JP2000508319A (en) αvβ3 antagonist
JPH10504298A (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for their preparation
SK4082000A3 (en) COMPOUND CONTAINING DIBENZOCYCLOHEPTENE NUCLEUS, PROCESS FOR THEì (54) PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTA
PL223151B1 (en) Novel compound and pharmacological composition for controlling or preventing sickness states associated with intergrin Ó4 ß1
SK7452001A3 (en) Vitronectin receptor antagonist
RU2756055C2 (en) Heterocyclic compounds and their application
US5409926A (en) AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis
CA3204167A1 (en) Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof
EP1506779B1 (en) (3-(4-(Pyridin-2-ylamino)-butyryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-3-aza-fluoren-9-yl)-acetic acid derivatives and related tricyclic indanyls as alphaVbeta3 and alphaVbeta5 integrin inhibitors for the treatment of cancer and unstable angina
JP3116256B2 (en) (Thio) urea derivatives
US20250099423A1 (en) Piperazine-based agonists of lfa-1 and vla-4
HU228917B1 (en) Spiroimidazolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations comprising them
JPWO2003072545A1 (en) Cyclic amine compound and CCR3 inhibitor containing the same as active ingredient