PL221040B1 - (-)-(R) Fosfonoemeriamina i sposób jej otrzymywania - Google Patents
(-)-(R) Fosfonoemeriamina i sposób jej otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL221040B1 PL221040B1 PL395565A PL39556511A PL221040B1 PL 221040 B1 PL221040 B1 PL 221040B1 PL 395565 A PL395565 A PL 395565A PL 39556511 A PL39556511 A PL 39556511A PL 221040 B1 PL221040 B1 PL 221040B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dichloromethane
- mixture
- diethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- -1 methane phosphonate anion Chemical class 0.000 claims description 3
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBDBLBKBBAYGD-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.C Chemical compound P(O)(O)=O.C MXBDBLBKBBAYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DAWBGYHPBBDHMQ-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-amino-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](N)CC([O-])=O DAWBGYHPBBDHMQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylcyclohexyl)benzonitrile Chemical compound C1CC(CC)CCC1C1=CC=C(C#N)C=C1 BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek (-)-(R) fosfonoemeriamina o wzorze 1, która może potencjalnie znaleźć zastosowanie jako składnik leków o właściwościach hipoglikemicznych i inhibitujących utlenianie kwasów tłuszczowych oraz sposób jej wytwarzania.
Fosfonoemeriamina o wzorze 1 jest fosforowym analogiem dwuzasadowego aminokwasu o wzorze 2, kwasu 3-amino-4-trimetyloamonio-butanokarboksylowego. Znana emeriamina o wzorze 2, jak i jej pochodne, funkcjonalizowane w pozycji 3 grupami acetylowymi, amidowymi, tioamidowymi, sulfonowymi i amidosulfonowymi wykazują ciekawe własności biologiczne polegające na inhibitowaniu utleniania kwasów tłuszczowych i obniżaniu poziomu glukozy w organizmach ssaków (J.Med.Chem.
1987, 30, 1458-1463, J.Org.Chem. 1995, 60, 8318-8319, J.Med.Chem. 1995, 38 3448-3450, J.Med.Chem. 2001, 44, 2384-2386, Eur.J.Org.Chem. 2003, 4501-4505, J.Med.Chem. 2003, 46, 303-309).
Kwasy aminofosfonowe są izosterami aminokwasów, w których planarna grupa karboksylowa zastąpiona została tetraedryczną grupą fosforylową. Taka zmiana struktury skutkuje tym, że kwasy aminofosfonowe z powodzeniem naśladują nietrwałe tetraedryczne produkty pośrednie, tworzące się w enzymatycznych reakcjach rozszczepiania wiązań peptydowych i z tego względu działają jako inhibitory enzymów proteolitycznych (zwłaszcza proteazy HIV, proteazy seryny). Wiele znanych kwasów aminofosfonowych i ich koniugatów z peptydami wykazuje właściwości antybakteryjne, antywirusowe i antynowotworowe (Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids: Chemistry and Biological Activity; Kuhar V. P.; Hudson H. R. (Eds.); Wiley: Chichester, UK, 2000).
(-)-(R) Fosfonoemeriamina o wzorze 1
Sposób wytwarzania (-)-(R) fosfonoemeriaminy o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z anionem metanofosfonianu dialkilowego, korzystnie dietylowego, generowanego, korzystnie za pomocą LiHMDS, korzystnie w temperaturze -78°C w tetrahydrofuranie, następnie otrzymany związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ozonolizy, korzystnie w mieszaninie metanol/dichlorometan w temperaturze -78°C i redukcji, korzystnie za pomocą borowodorku sodu, korzystnie w temperaturze -78°C, po czym związek o wzorze 5 poddaje się mezylowaniu, korzystnie za pomocą chlorku kwasu metanosulfonowego w obecności trietyloaminy w temperaturze 0°C, a powstały związek o wzorze 6 przeprowadza się w związek o wzorze 7 za pomocą 2M roztworu dimetyloaminy, który poddaje się reakcji metylowania, korzystnie za pomocą jodku metylu, a otrzymany związek o wzorze 8 hydrolizuje się do związku o wzorze 1 za pomocą mieszaniny kwasu solnego i lodowatego kwasu octowego, korzystnie o stężeniu od 30 do 36%, zwłaszcza 36%, w stosunku 3:1 do 1:1.
Sposób według wynalazku, korzystnie polega na tym, że związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z anionem metanofosfonianu dialkilowego, korzystnie z anionem metanofosfonianu dietylowego, generowanego w rozpuszczalniku wybranym z grupy eterów, korzystnie w tetrahydrofuranie, w temperaturze -78°C, za pomocą LiHMDS (litowej pochodnej heksametylodisilazanu) w czasie potrzebnym do całkowitego przereagowania związku (+)-(S)-3. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu, korzystnie w temperaturze -78°C, doprowadza do temperatury pokojowej i ekstrahuje surowy produkt, korzystnie dichlorometanem lub chloroformem. Tak otrzymany produkt 4, w postaci mieszaniny diastereoizomerów SSRC : SSSC, w stosunku 8:1 oczyszcza się chromatograficznie i poddaje krystalizacji, korzystnie z eteru dietylowego, wyodrębniając powstający w przewadze produkt o konfiguracji SSRCMetanofosfonian dietylu, LiHMDS i sulfiminę 3 stosuje się w takich ilościach, aby ich stosunek molowy był jak 1.5 : 1.6 : 1.
PL 221 040 B1
Diastereoizomerycznie czysty addukt opisany wzorem 4 poddaje się reakcji z ozonem w rozpuszczalnikach organicznych wybranych z grupy alkoholi i chlorowanych węglowodorów alifatycznych, korzystnie w mieszaninie metanol/dichlorometan, w temperaturze -78°C, w taki sposób, aby do nasyconej ozonem mieszaniny rozpuszczalników wkraplać roztwór związku o wzorze 4 tak szybko, aby cały czas utrzymywała się niebieska barwa mieszaniny reakcyjnej, w czasie potrzebnym do całkowitego przereagowania związku o wzorze 4.
Otrzymany w ten sposób ozonek, bez wyodrębnienia, poddaje się następnie redukcji do odpowiedniego alkoholu, opisanego wzorem 5 za pomocą borowodorku sodu, korzystnie w temperaturze -78°C, w czasie 2 godzin i w temperaturze pokojowej w dodatkowym czasie 3 godzin.
Substrat o wzorze 4 i borowodorek sodu stosuje się w takich ilościach, aby ich stosunek molowy był jak 10:1.
Alkohol, opisany wzorem 5, poddaje się reakcji sulfonylowania za pomocą odczynników wybranych z grupy odczynników sulfonylujących, takich jak halogenki i bezwodniki kwasów sulfonowych, korzystnie za pomocą chlorku kwasu metanosulfonowego, w obecności amin, korzystnie trietyloaminy w dichlorometanie, w temperaturze 0°C w czasie potrzebnym do całkowitego przereagowania związku 5. Po wyodrębnieniu produktu i oczyszczeniu na drodze chromatografii otrzymuje się diastereomerycznie czysty mezylan opisany wzorem 6.
Alkohol o wzorze 5, chlorek kwasu metanosulfonowego i trietyloaminę stosuje się w takich ilościach aby ich stosunek molowy wynosił 1 : 1.5 : 1.5.
Mezylan o wzorze 6 przeprowadza się w pochodną N,N-dimetyloaminową 7 w reakcji z 2M roztworem dimetyloaminy w tetrahydrofuranie, korzystnie w temperaturze 40-45°C, w czasie 24 godzin. Mezylan o wzorze 6 i dimetyloaminę stosuje się w takich ilościach, aby ich stosunek molowy był jak 1:26.
Związek o wzorze 7 poddaje się metylowaniu za pomocą jodku metylu lub siarczanu dimetylu, korzystnie jodku metylu w acetonie, w temperaturze pokojowej, w czasie potrzebnym do całkowitego przereagowania związku. Całość odparowuje się i oczyszcza chromatograficznie, otrzymując odpowiedni jodek opisany wzorem 8.
Otrzymany jodek o wzorze 8 poddaje się hydrolizie kwasowej, korzystnie za pomocą mieszaniny 36% kwasu solnego i lodowatego kwasu octowego, zmieszanych w stosunku objętościowym jak 3:1, w temperaturze wrzenia, w czasie potrzebnym do całkowitej hydrolizy substratu, po czym mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się kilkakrotnie dichlorometanem, korzystnie do momentu aż frakcja wodna stanie się bezbarwna. Odparowuje się całość, a oleistą pozostałość rozpuszcza w etanolu i zobojętnia za pomocą tlenku propylenu do pH=6. Wytrącony osad chlorku fosfonoemeriaminy o wzorze 1 odsącza się i krystalizuje z układu woda/etanol 1:1. Po odsączeniu powstałego osadu pr zemywa się go etanolem i eterem dietylowym.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d I
Otrzymywanie związku o wzorze 4
Do mieszanego w temperaturze -78°C, w atmosferze azotu roztworu 2.28 g (15 mmoli) metanofosfonianu dietylowego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano powoli roztwór soli litowej heksametylodisilazanu, otrzymanego wcześniej z (16 mmoli) n-butylolitu i 2.57 g (16 mmoli) heksametylodisilazanu i mieszano w tej temperaturze przez 0.5 godziny.
Do tak zgenerowanego anionu wkroplono 2.78 g (10 mmoli) związku 3 w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i całość mieszano przez 5 godzin w tej temperaturze. Następnie dodano nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano dichlorometanem i suszono nad siarczanem magnezu. Oczyszczano chromatograficznie (silikażel, dichlorometan/metanol, 20:1) i krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując czysty diastereoizomer adduktu 4 o konfiguracji SsRc, w postaci białych kryształów z wydajnością 65%.
1H NMR (CDCI3): δ = 1.22(t, J=7Hz, 3H, CH2CH2O); 1.32(t, J=7Hz, 3H, CH3CH2O);
2.13:2.44(m, 2H, PCH2): 2.31(s, 3H, CH3C6H4); 4.0(q, J=7.3Hz, 2H, CH3CH2O); 4.1(q, J=7.3Hz, 2H, CH3CH2O); 4.3(dq, J=6Hz, Jph=24Hz, 1H, CHN); 5.6(d, J=6.9Hz, 1H, NH); 6.37(d, J=15.8Hz, 1H, CH=CH); 6.6(dd, J1=6.5Hz, J2=15.8Hz, 1H, CH=CH); 7.16:7.65(m, 9H, aromat)ppm 31P NMR(CDCI3): δ = 28.3 ppm 13C NMR(CDCh): δ = 16.39(CH2CH2O); 21.2 (CH3); 33.3(d, JPC=137,7Hz, CH2P); 48.8(CH);
61.8(CH3CH2O); 124.4; 126.0; 126.4; 127.6; 128.4; 129.6; 130.9; 136.3; 141.1(CH=CH, aromat)ppm
PL 221 040 B1
Analiza elementarna: Obliczono [%] C 59.84; H 6.69; P 7.35; N 3.32; S 7.60 Znaleziono 59.79; 6.53; 7.66; 3.13; 8.34
HRMS obliczono dla C2iH28O4PiSiNi(M+1) 422.1555; znaleziono 422.1554 tt=75-76°C,
[a]o= -72.9(c=0.93,CHCIs)
P r z y k ł a d II
Otrzymywanie związku o wzorze 5
Przez mieszaninę metanolu i dichlorometanu (1:1) przepuszczano w temperaturze -78°C ozon do momentu aż mieszanina stanie się ciemnoniebieska. Następnie do tego roztworu wkraplano roztwór 1.33 g (3.16 mmoli) związku 4 w 10 ml metanolu i dichlorometanu (1:1) tak szybko, aby mieszanina reakcyjna cały czas była zabarwiona na niebiesko. Po wkropleniu całej ilości związku 4 mieszano jeszcze przez 15 min. i przepuszczono suchy tlen w celu usunięcia nadmiaru ozonu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami w -78°C 1.2 g (31.6 mmoli) borowodorku sodu i mieszano 3 godziny a następnie doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Dodano nasyconego roztworu chlorku amonu, produkt ekstrahowano chloroformem i suszono nad siarczanem magnezu. Oczyszczano chromatograficznie (silikażel, dichlorometan/metanol, 20:1), otrzymując związek 5 w postaci białego osadu, z wydajnością 80%.
1H NMR (COCI3): δ = 1.28(dt, J=7Hz, 6H, CH3CH2O); 2.16(dd, J=6.2Hz, J=12.28Hz, P-CH2);
2.37(s, 3H, CH3C6H4); 3.52:3.80(m, 2H, CH2OH); 3.83:3.94(m, 1H, CH);
3.98:4.13(m, 2H, CH3CH7O); 5.07(d, J=9Hz, 1H, NH); 7.2:7.6(like AB syst., aromat)ppm.
31P NMR(COCI3): δ = 28.6 ppm 13C NMR(COCh): δ = 16.4; 21.1; 29.5(J=139Hz CHZP); 53.0(CHN); 61.72; 85.42; 125.8; 129.35; 141.2 ppm.
Analiza elementarna: Obliczono [%] C 48.13; H 6.92; N 4.03; S 9.18; P 8.86 Znaleziono 48.11; 6.98; 4.00; 9.18; 9.10
MS (FAB) M+1 = 350.2 tt = 85-87°C.
[a]O=+105.2 (c=1.48,CHCI3)
P r z y k ł a d III
Otrzymywanie związku o wzorze 6
Oo roztworu 0.499 g (1.43 mmola) związku o wzorze 5 i 0.288 g (2.86 mmoli) trietyloaminy w 5 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury 0°C wkroplono (2.15 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszano 1 godzinę. Po całkowitym przereagowaniu mieszaninę reakcyjną wylano do wody, ekstrahowano dichlorometanem i suszono nad siarczanem magnezu. Oczyszczano chromatograficznie (silikażel, dichlorometan/metanol, 20:1), otrzymując oleisty związek o wzorze 6 z wydajnością 90%.
1H NMR(COCh): δ = 1.3(t, 3H, J=7Hz, CH3CH2O); 1.33(t, 3h, J=7Hz, CH3CH2O): 2.25(dd, J=6Hz, J=12,16Hz, PCH2): 2.4(s, 3H, CH3); 2.97(s, 6H, N(CH2)2), 3.75:3.99(m,1H, CHNH); 4.07:4.19(m, 6H, CH3CH2O, CH2OMs): 4.18(d, 1H, J=4.92Hz, NH); 7.28:7.62 (aromat)ppm.
31P NMR(COCI3): δ = 26.1 ppm 13C NMR(COCI3): δ = 16.2; 21.2; 29.3(d, JPC=137.8 Hz, PCH2): 37.2; 47.9; 62.2; 71.6; 125.8; 129.5; 140.5; 141.6 ppm.
Analiza elementarna: Obliczono [%] C 42.15; H 6.08; N 3.28; S 15.01; P 7.25 Znaleziono 42.13; 6.11; 3.12; 14.44; 6.61
HRMS obliczono dla C15H27N1P1S2O7 (M+1) 428.0966 znaleziono 428.0962
[a]O = +75.4(1.83,CHCI3)
P r z y k ł a d IV
Otrzymywanie związku o wzorze 7
Oo roztworu 0.15 g (0.35 mmoli) związku o wzorze 6, rozpuszczonego w 5 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 9 ml (2M) roztworu dimetyloaminy w tetrahydrofuranie i mieszano w temperaturze 40-45°C przez 24 godziny. Odparowano rozpuszczalnik, dodano 5 ml dichlorometanu, przemyto wodą i suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt czyszczono chromatograficznie stosując jako eluent układ dichlorometan/metanol (20:1). Związek 7, w postaci gęstego oleju, otrzymano z wydajnością 65%.
PL 221 040 B1 1H NMR(CD3CI): δ = 1.3 (t, J=7.03Hz, 3H, CH3CH2O); 1.32(t, J=7.0Hz, 3H, CH3CH2O); 2.09(s, 6H, NMe2);
2.15-2.34(m, 2H, CH2P); 2.37(s, 3H, CH3): 3.5-3.7(m, 1H, CHNH); 4.01-4.17(m, 4H, CH3CH2O); 5.25(d, J=5.9Hz, NHSOTol); 7.25&s-7.62(like AB system, aromat)ppm.
31P NMR(CD3CI): δ = 28.6 ppm 13C NMR(CD3CI): δ = 16.30; 21.25; 30.14(d, J=138.10Hz, PCH2): 45.1; 45.43; 61.70; 63.30; 125.75, 129.37; 141.15; 141.78 ppm.
Analiza elementarna: Obliczono [%] C 51.06; H 7.71; N 7.44; S 8.51; P 8.24 Znaleziono 50.82; 7.66; 7.28; 8.77 8.32
HRMS obliczono dla C16H30N2P1S1O4 (M+1) 377.1664 znaleziono 377.1668
[a]o= +122.0(C=2.15,CHCI3)
P r z y k ł a d V
Otrzymywanie związku o wzorze 8 oo roztworu 0.228 g (0.606 mmola) związku o wzorze 7 w 10 ml suchego acetonu wkroplono
0.102 g (0.674 mmola) jodku metylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Odparowano aceton, dodano 10 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem. Frakcję wodną odparowano a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt w postaci brązowej masy poddano chromatografii w układzie dichlorometan/metanol (20:1), uzyskując produkt 8 w postaci kremowej, szklistej masy, z wydajnością 73%.
1H NMR(CD3CI): δ =1.32(t, J=7.0Hz, 3H, CH3CH2O); 1.37(t, J=7.0Hz, 3H, CH3CH2O);
2.43(s, 3H, CH3); 2.32-2.50(m, 2H, PCH2); 2.8-3.1(m, 1H, CH); 3.08(s, 9H, Me2N); 3.75-3.94(m, 2H, CH2); 4.0-4.25(m, 4H, CH3CH9O): 4.36-4.48(m, 1H, NH); 7.31 -7,76(like AB system, 4H, aromat)ppm.
31P NMR(CoCI3): δ = 26.1 ppm 13C NMR(CoCI3): δ = 16.3; 21.3; 43.42 (d, J=118.73Hz); 54.8; 62.4; 67.96; 125.5; 130.1; 140.1;
142.6 ppm.
HRMS obliczono dla C17H32P1S1N2O4 (M+1) 391.1820 znaleziono 391.1823
M.p. 55-60°C
P r z y k ł a d VI
Otrzymywanie związku o wzorze 1 oo 0.248 g (0.48 mmola) soli amoniowej 8 dodano 10 ml mieszaniny 36% kwasu solnego i lodowatego kwasu octowego zmieszanych w stosunku 3:1 i ogrzewano do wrzenia w czasie 5 godzin. ooprowadzono do temperatury pokojowej, dodano 10 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem do momentu aż warstwa organiczna stanie się bezbarwna. Oddzielono warstwę wodną, odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w 5 ml 96% etanolu. Do roztworu dodawano powoli tlenek propylenu do osiągnięcia pH=6. Tworzący się osad odfiltrowano, przemyto etanolem i eterem dietylowym. Produkt 1 w postaci białego proszku otrzymano z wydajnością 75%.
1H NMR (O2O) δ = 1.97-2.11(m, 2H, PCH2); 3.18(s, 9H, Me3N); 3.66-3.9(m, 2H, CH2);
4.0-4.14(m, 1H, CHNH2)ppm.
31P NMR(O2O) δ = 16.24 ppm.
13C NMR(O2O) δ = 29.88(d, J=129.85Hz, PCH2); 41.97; 52.30; 66.4 ppm.
HRMS obliczono C6H18N2P1O3 197.1055 znaleziono 197.1051
Analiza elementarna: dla C6H18P1N2O3CI1,5 [%]
Obliczono: C 30.95 H 7.80 P 13.31 N 12.04 O 20.63 Cl 15.24
Znaleziono: 29.32 7.75 11.05 10.75 23.50 20.28
M.p. 237-239°C
[a]O= -9.2(c=1.08, H2O)
PL 221 040 B1
Claims (12)
1. (-)-(R) Fosfonoemeriamina o wzorze 1
2. Sposób wytwarzania (-)-(R) fosfonoemeriaminy o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w temperaturze poniżej -50°C z anionem metanofosfonianu dialkilowego, otrzymany związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ozonolizy, korzystnie w mieszaninie metanol/dichlorometan i następnie redukcji, korzystnie za pomocą borowodorku sodu, po czym związek o wzorze 5 poddaje się mezylowaniu, w obecności trietyloaminy w temperaturze 0°C, a powstały związek o wzorze 6 przeprowadza się w związek o wzorze 7 za pomocą roztworu dimetyloaminy, który poddaje się reakcji metylowania, korzystnie za pomocą jodku metylu, a otrzymany związek o wzorze 8 hydrolizuje się do związku o wzorze 1 za pomocą mieszaniny kwasu solnego i lodowatego kwasu octowego, korzystnie o stężeniu od 30 do 36%, zwłaszcza 36%, w stosunku od 3:1 do 1:1.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z anionem metanofosfonianu dietylowego, generowanego, korzystnie za pomocą LiHMDS w temperaturze -78°C, w tetrahydrofuranie, otrzymany związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ozonolizy, korzystnie w mieszaninie metanol/dichlorometan w temperaturze -78°C i redukcji, korzystnie za pomocą borowodorku sodu, korzystnie w temperaturze -78°C, następnie wytworzony związek o wzorze 5 poddaje się mezylowaniu, korzystnie za pomocą chlorku kwasu metanosulfonowego w obecności trietyloaminy w temperaturze 0°C.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 6 przeprowadza się w związek o wzorze 7 za pomocą 2M roztworu dimetyloaminy, a związek o wzorze 7 poddaje się reakcji metylowania, za pomocą jodku metylu, po czym związek o wzorze 8 hydrolizuje się do związku o wzorze 1 za pomocą mieszaniny 36% kwasu solnego i lodowatego kwasu octowego w stosunku 3:1.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 4 krystalizuje się, z eteru dietylowego.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że metanofosfonian dietylu i LiHMDS stosuje się w nadmiarze, najkorzystniej w takich ilościach aby stosunek molowy metanofosfonianu dietylu, LiHMDS i sulfiminy 3 wynosił 1.5 : 1.6 : 1.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję ozonolizy prowadzi się w mieszaninie metanol/dichlorometan, w temperaturze -78°C.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek opisany wzorem 5 otrzymuje się na drodze redukcji przejściowego ozonku, korzystnie za pomocą borowodorku sodu w temperaturze -78°C.
9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy substratu o wzorze 4 i borowodorku sodu wynosi 1:10.
10. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że alkohol o wzorze 5 poddaje się reakcji mezylowania za pomocą chlorku kwasu metanosulfonowego w obecności trietyloaminy w dichlorometanie w temperaturze 0°C.
11. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 7 otrzymuje się ze związku o wzorze 6 przy użyciu roztworu dimetyloaminy w tetrahydrofuranie przez ogrzewanie w temperaturze 40-45°C w czasie do 24 godzin.
12. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 7 poddaje się reakcji metylowania, za pomocą jodku metylu w acetonie w temperaturze pokojowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395565A PL221040B1 (pl) | 2011-07-07 | 2011-07-07 | (-)-(R) Fosfonoemeriamina i sposób jej otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395565A PL221040B1 (pl) | 2011-07-07 | 2011-07-07 | (-)-(R) Fosfonoemeriamina i sposób jej otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395565A1 PL395565A1 (pl) | 2013-01-21 |
| PL221040B1 true PL221040B1 (pl) | 2016-02-29 |
Family
ID=47624753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395565A PL221040B1 (pl) | 2011-07-07 | 2011-07-07 | (-)-(R) Fosfonoemeriamina i sposób jej otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221040B1 (pl) |
-
2011
- 2011-07-07 PL PL395565A patent/PL221040B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395565A1 (pl) | 2013-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11578053B2 (en) | Chemical process for preparing phenylpiperidinyl indole derivatives | |
| Wilkening et al. | Synthesis of phosphonamidate peptides by Staudinger reactions of silylated phosphinic acids and esters | |
| RS52117B (sr) | Egzo-i diastereo-selektivne sinteze analoga himbacina | |
| EP3730497B1 (en) | Novel alkyl diphenylmethane protection agent | |
| KR101278874B1 (ko) | 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 | |
| KR102421025B1 (ko) | 신규 트리틸 보호제 | |
| PL221040B1 (pl) | (-)-(R) Fosfonoemeriamina i sposób jej otrzymywania | |
| JP4756608B2 (ja) | α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JP2015199674A (ja) | １，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法および中間体化合物 | |
| Guidot et al. | Synthesis of a sulfur-containing analog of myo-inositol, D, L-1-deoxy-1-mercapto-myo-inositol, via an intramolecular sulfur-delivery reaction | |
| Christov et al. | Alkatrienyl sulfoxides and sulfones. Part I. 3-Methyl-1, 2, 4-pentatrienyl phenyl sulfoxide-synthesis and electrophile-induced cyclization reactions | |
| Wu et al. | Stereochemistry of aryl methyl phosphorochloridothionates as chiral two-step phosphorylating reagents | |
| CN106518805A (zh) | 一种简捷合成2,4‑二取代硒唑类化合物的新方法 | |
| KR20050092398A (ko) | Ｄ― 및 ｌ―아스파트산으로부터의 （ｒ）및（ｓ）―아미노카르니틴 및 그의 유도체의 합성 | |
| CN116789559B (zh) | 一种曲霉明a及其类似物的合成方法 | |
| JP4182910B2 (ja) | スフィンゴミエリン類縁体とその製造法 | |
| JP2008512451A (ja) | ホスフィン酸アルキルの製造方法 | |
| RU2371431C2 (ru) | Способ получения хинопимаровой кислоты | |
| JP3823668B2 (ja) | スフィンゴミエリン類縁体およびその製法 | |
| JP2006022019A (ja) | スフィンゴミエリン類縁体とその製法 | |
| SU617010A3 (ru) | Способ получени бис-(2-метил-3окси-5-винилпиридил-4-метил)дисульфида или его солей | |
| KR100503022B1 (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 | |
| Chang et al. | Reactions of 4‐chloro‐5h‐1, 2, 3‐dithiazole‐5‐thione with α, β‐unsaturated β‐amino esters: Formation of 2‐[2‐(1‐alkenylsulfanyl‐1‐alkoxycarbonyl‐2‐amino)‐1, 2‐dicyano‐vinylsulfanyl]‐3‐amino‐2‐alkenoic alkyl esters | |
| CN100410266C (zh) | 鬼臼毒素磷酸酯衍生物的合成方法 | |
| CN102516217A (zh) | 手性二氢色原酮骨架化合物及不对称合成 |