PL220615B1 - Sposób otrzymywania optycznie czynnych pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu - Google Patents
Sposób otrzymywania optycznie czynnych pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-oluInfo
- Publication number
- PL220615B1 PL220615B1 PL400079A PL40007912A PL220615B1 PL 220615 B1 PL220615 B1 PL 220615B1 PL 400079 A PL400079 A PL 400079A PL 40007912 A PL40007912 A PL 40007912A PL 220615 B1 PL220615 B1 PL 220615B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- propan
- group
- benzimidazolylsulfanyl
- lipases
- acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- QLEPBHLNFNAEAF-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)propan-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(SCC(O)C)=NC2=C1 QLEPBHLNFNAEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 carboxyethylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 15
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 15
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- GGTCDGHDKDFSCN-UHFFFAOYSA-N (2-methylcyclohexen-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)CCCC1 GGTCDGHDKDFSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 claims description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 claims description 2
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims description 2
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- FPALFFYLFYUUHV-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexen-1-ol Chemical compound CC1=C(O)CCCC1 FPALFFYLFYUUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRDIVPGJTYKHN-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;hydrate Chemical class O.CC(C)OC(C)C XGRDIVPGJTYKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- QVQPFHVJHZPVDM-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl benzoate Chemical compound CC(=C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 QVQPFHVJHZPVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) pochodnych 1-(2-benzimidazolilotio)propan-2-olu. Uzyskiwane estry można łatwo i szybko zhydrolizować do optycznie czynnych alkoholi.
Pochodne benzimidazolu mają bardzo szerokie zastosowanie, zarówno jako farmaceutyki, jak i biocydy. Stosowane są w leczeniu chorób wirusowych, pasożytniczych i nowotworowych. Wykazują również aktywność przeciwbakteryjną (Zygmunt Kazimierczuk, Jacqueline A Upcroft, Peter Upcroft, Agata Gorska i inni Acta Biochemical Polonica, 49, 1/2002, 185-196) i przeciwmalaryczną (Camacho i inni, J. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2023). Są skuteczne w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz cukrzycy, a ostatnio odkryto też pochodne o aktywności przeciwko wirusowi HIV. Pochodne benzoimidazolu to duża grupa biocydów, przede wszystkim o działaniu fungicydowym. Pochodne benzimidazolu zawierające w pozycji 5 ugrupowania halogenometylosulfonylowe np. grupę trifluorometylosulfonylową, difluorometylosulfonylową lub chlorometylosulfonylową wykazują też wysoką aktywność herbicydową w zwalczaniu pospolitych chwastów szerokolistnych w uprawach zbóż.
Wśród aktywnych biologicznie pochodnych benzimidazolu zawierających asymetryczny atom węgla najczęściej tylko jeden enancjomer jest odpowiedzialny za działanie biologiczne, podczas gdy drugi jest niepotrzebnym balastem obciążającym organizm lub środowisko. Zatem stosowane praktycznie środki winny zawierać tylko właściwy enancjomer. Dotychczas nie są znane w literaturze optycznie czynne pochodne (S)-1-(-2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, a zatem nie są znane też metody ich otrzymywania.
Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o wzorach ogólnych 1 i 2,
w których:
1
R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, 2
R2 oznacza grupę metylową lub etylową, 3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę halogenometylosulfonylową o wzorze 3,
SO2CH3-nXn
Wzór 3 w której X = Cl, F a n = 1, 2, 3,
R4 oznacza atom wodoru, grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, według wynalazku polega na tym, że racemiczne pochodne 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o wzorze 4,
w którym R4 stanowi atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenie jak we wzorach 1 i 2, poddaje się enzymatycznej transestryfikacji estrami kwasów karboksylowych wobec lipaz, a gdy
R4 oznacza grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, poddaje się enzymatycznej hydrolizie wobec lipaz.
PL 220 615 B1
Zarówno proces transestryfikacji, jak i hydrolizy, prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybranym z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF. W przypadku hydrolizy prowadzonej w rozpuszczalnikach niemieszających się z wodą stosuje się wysycanie ich wodą, natomiast dioksan i THF stosuje się z dodatkiem 0,01% wag. wody.
Jako czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji korzystnie stosuje się octany nienasyconych alkoholi alifatycznych i cyklicznych, najkorzystniej octan winylu, octan izopropenylu, octan
2-metylocykloheksenolu, a także estry alkoholi zawierających grupę benzoilową, najkorzystniej benzoesan metylu, etylu, winylu i izopropenylu. Stosuje się również bezwodniki kwasów dikarboksylowych, najkorzystniej bezwodnik kwasu bursztynowego. Czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze od 1,1 do 4 w stosunku do alkoholu.
Jako stereospecyficzną lipazę można stosować dowolną lipazę (EC.3.1.1.3), w formie natywnej lub immobilizowanej, w ilościach od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu. Korzystnie stosuje się handlowe lipazy z: Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Mucor miecei. Proces prowadzi się w temperaturze 20-45°C, korzystnie 30-35°C, w czasie od 10 minut do 40 godzin, w zależności od stosowanego czynnika acylującego i enzymu. Proces transestryfikacji oraz hydrolizy prowadzi się do stopnia przemiany równego 50%.
Stopień przemiany alkoholu w ester lub estru w alkohol można śledzić znanymi metodami, np. na drodze chromatografii gazowej lub cieczowej. Nadmiary enancjomeryczne określa się metodą HPLC, stosując kolumnę z chiralnym wypełnieniem. Skręcalności właściwe [a]D określa się przy pomocy mikropolarymetru, przygotowując roztwory substancji w chlorku metylenu o stężeniu 2 g/100 ml. Racemiczne alkohole pochodne 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu otrzymuje się znanymi metodami np. w reakcji pochodnych 2-benzimidazolilotiolu z chloroacetonem, a następnie redukcji utworzonego ketonu tetrahydroboranem sodowym. Racemiczne estry, pochodne 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu otrzymuje się również znanymi sposobami, np. w procesie chemicznej estryfikacji racemicznych alkoholi kwasami, chlorkami lub bezwodnikami kwasowymi.
Lipazy mogą działać w zasadniczo bezwodnych środowiskach organicznych, katalizując estryfikację lub hydrolizę przede wszystkim tylko jednego optycznego izomeru z racemicznej mieszaniny. Zestryfikowany izomer optyczny można oddzielać łatwo od izomeru niezestryfikowanego, np. na kolumnie żelowej lub przez rozdestylowanie, otrzymując poszczególne izomery optyczne. Oddzielony izomer zestryfikowany można dalej stosować jako taki lub poddawać hydrolizie, wytwarzając odpowiadający mu izomer optyczny alkoholu.
W procesie według wynalazku prowadzonym w łagodnych warunkach uzyskuje się produkty o wysokim stopniu czystości i z wysokimi nadmiarami enancjomerycznymi.
Stosowane enzymy po zakończonym procesie przemywa się rozpuszczalnikiem i po wysuszeniu zawraca się do następnej reakcji.
Przedstawiony sposób według wynalazku umożliwia uzyskanie poszczególnych enancjomerów pochodnych 1-(2-benzimidazolilotio)propan-2-olu, które wykazują aktywność fungicydową i herbicydową i są blokami budulcowymi w otrzymywaniu innych substancji biologicznie aktywnych.
Sposób według wynalazku ilustrują przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, 20 mg immobilizowanej lipazy Novozym 435 oraz 248 mg (2,88 mmol) octanu winylu w 6 mL eteru tert-butylowo-metylowego (TBME) wytrząsano w temp. 30°C przez 35 minut stosując termostatowaną wytrząsarkę nastawioną na 300 obrotów na minutę. Stopień konwersji kontrolowany metodą chromatografii gazowej wynosił 49,5%. Odsączono enzym i oddestylowano rozpuszczalnik. Produkt rozdzielono stosując kolumnową chromatografię żelową z wypełnieniem silikażel 60, a eluentem był roztwór heksan octan etylu w proporcji 3:1. Uzyskano 110 mg estru octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 98,4% i skręcalności właściwej [a]D = + 28,8. Drugim produktem był alkohol f2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-ol- 80 mg o nadmiarze enancjomerycznym ee = 96,2 i skręcalności właściwej [a]D = - 26,2. Obydwa produkty były substancjami oleistymi o lekko żółtym zabarwieniu.
P r z y k ł a d 2
Do reakcji użyto 200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilotio)propan-2-olu, 10 mg immobilizowanej lipazy Novozym 435 oraz 248 mg (2,88 mmol) octanu winylu w 5 mL toluenu. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 90 minut. Stopień konwersji wynosił 49,2%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 112 mg estru octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu,
PL 220 615 B1 o nadmiarze enancjomerycznym ee = 99,1% i skręcalności właściwej [a]D = + 29 oraz 82 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 96,6 i [a]D = - 26,0.
P r z y k ł a d 3
Do reakcji użyto 200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, 10 mg immobilizowanej lipazy Novozym 435 oraz 288 mg (2,88 mmol) octanu izopropenylu w 5 ml eteru diizopropylowego (DIPE). Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 115 minut. Stopień konwersji wynosił 48,8%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 105 mg estru octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 99,5% i skręcalności właściwej [a]D = + 29,6 oraz 88 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 95,2 i [a]D = - 25,3.
P r z y k ł a d 4
Do reakcji użyto 200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilotio)propan-2-olu, 10 mg immobilizowanej lipazy Novozym 435 oraz 296 mg (1,92 mmol) octan 2-metylocykloheksenylu w 6 mL toluenu. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 135 minut. Stopień konwersji wynosił 49,0%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 105 mg estru octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 98,6% i skręcalności właściwej [a]D = + 28,2 oraz 85 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 96,0 i [a]D= - 25,8.
P r z y k ł a d 5
Do reakcji użyto 200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilotio)propan-2-olu, 20 mg immobilizowanej lipazy Novozym 435 oraz 304 mg (1,92 mmol) benzoesanu etylu w 5 mL eteru tert-butylowo-metylowego. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 4 godz. 25 minut. Stopień konwersji wynosił 48,6%. Postępując dalej jak w przykładzie 1 otrzymano 135 mg estru - benzoesanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 94,4% i skręcalności właściwej [a]D= + 38,4 oraz 85 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 94,6 i [a]D = - 25,0.
P r z y k ł a d 6
Do reakcji użyto 200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, 20 mg immobilizowanej lipazy Novozym 435 oraz 96,1 mg (0,96 mmol) bezwodnika bursztynowego w 5 mL dioxanu. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 55 minut. Stopień konwersji wynosił 49%. Postępując dalej jak w przykładzie 1 otrzymano 122 mg estru - bursztynianu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 95,0% i skręcalności właściwej [a]D = + 126 oraz 82 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 96 i [a]D = - 25,8.
P r z y k ł a d 7
Do reakcji użyto 200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, 15 mg lipazy Amano PS oraz 248 mg (2,88 mmol) octanu winylu w 5 mL TBME. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 110 minut. Stopień konwersji wynosił 49,5%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 105 mg estru octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 94,5% i skręcalności właściwej [a]D = + 28 oraz 86 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 87,6 i [a]D = - 24,5.
P r z y k ł a d 8
Do reakcji użyto 200 mg (0,96 mmol) racemicznego 1-(2-benzimidazolilotio)propan-2-olu, 10 mg lipazy Chirazym L-9, c.f., C2 oraz 248 mg (2,88 mmol) octanu izopropenylu w 5 mL TBME. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 95 minut. Stopień konwersji wynosił 49,3%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 100 mg estru octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 95,8% i skręcalności właściwej [a]D = + 29 oraz 80 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 89,4 i [a]D = - 25,5.
P r z y k ł a d 9
Do reakcji użyto 200 mg (0,9 mmol) racemicznego 1-[2-(1-metylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu, 10 mg lipazy Novozym 435 oraz 233 mg (2,70 mmol) octanu winylu w 5 mL TBME. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 155 minut. Stopień konwersji wynosił 49,2%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 95 mg estru octanu (2S)-1-[2-(1-metylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu o skręcalności właściwej [a]D = + 37 oraz 87 mg (2R)-1-[2-(1-metylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu o [a]D = - 45,2.
P r z y k ł a d 10
Do reakcji użyto 200 mg (0,62 mmol) racemicznego 1-[2-(5-chlorometylosulfonylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu, 10 mg lipazy Novozym 435 oraz 214 mg (2,48 mmol) octanu izopropenylu
PL 220 615 B1 w 5 mL TBME. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 225 minut. Stopień konwersji wynosił 48,5%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 96 mg estru octanu (2 S)-1-[2-(5-chlorometylosulfonylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu, o skręcalności właściwej [a]D = + 36 oraz 85 mg (2R)-1-[2-(5-chlorometylosulfonylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu o [a]D = - 42.
P r z y k ł a d 11
Do reakcji użyto 200 mg (0,62 mmol) racemicznego 1-[2-(5-difluorometylosulfonylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu, 10 mg lipazy Novozym 435 oraz 214 mg (2,48 mmol) octanu izopropenylu w 5 mL TBME. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 240 minut. Stopień konwersji wynosił 49%. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano 100 mg estru octanu (2S)-1-[2-(5-difluorometylosulfonylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu, o skręcalności właściwej [a]D = + 37 oraz 80 mg (2R)-1-[2-(5-difluorometylosulfonylobenzimidazolilosulfanylo)]propan-2-olu o [a]D = - 44.
P r z y k ł a d 12
Reakcję enzymatycznej hydrolizy prowadzono umieszczając w kolbie o poj. 20 mL 200 mg (0,8 mmol) racemicznego estru - octanu 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, 15 mg lipazy Novozym 435 oraz 5mL wysyconego wodą TBME. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 55 godzin. Stopień konwersji wynosił 49,2%. Odsączono enzym i oddestylowano rozpuszczaln ik. Produkt rozdzielono stosując kolumnową chromatografię żelową z wypełnieniem silikażel 60, a eluentem był roztwór heksan - octan etylu w proporcji 3:1. Otrzymano 100 mg estru octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 92,8% i skręcalności właściwej [a]D = + 28 oraz 82 mg (2R)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o ee = 95,4 i [a]D = - 26.
P r z y k ł a d 13
Do reakcji użyto 200 mg (0,8 mmol) racemicznego estru - octanu 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, 10 mg lipazy Novozym 435 oraz 5 mL wysyconego wodą eteru diizopropylowego. Substraty wytrząsano w temp. 30°C przez 45,5 godziny. Stopień konwersji wynosił 48,8. Postępując dalej jak w przykładzie 8 otrzymano 110 mg octanu (2S)-1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu, o nadmiarze enancjomerycznym ee = 96,6 i [a]D = - 26,5.
Claims (10)
1. Sposób otrzymywania enancjomerów (R) i (S) pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których: R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową 3 lub etylową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę halogenometylosulfonylową o wzorze 3,
SO2CH3-nXn
Wzór 3 w której X = Cl, F a n = 1, 2, 3, R4 oznacza atom wodoru, grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, znamienny tym, że racemiczne pochodne 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu o wzorze 4,
PL 220 615 B1 w którym R1, R2, R3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 stanowi atom wodoru, poddaje się enzymatycznej transestryfikacji estrami kwasów karboksylowych wobec lipaz, zaś gdy R4 oznacza grupę acylową, benzoilową lub karboksyetylokarbonylową, poddaje się enzymatycznej hydrolizie wobec lipaz.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces transestryfikacji albo hydrolizy prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy zawierającej: toluen, eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, dioksan, THF.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że proces hydrolizy prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wysyconym wodą. W przypadku dioksanu i THF dodaje się 0,01% wag. wody.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji stosuje się octany nienasyconych alkoholi alifatycznych i cyklicznych, estry alkoholi zawierających grupę benzoilową, bezwodniki kwasów dikarboksylowych.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że czynnik acylujący jest wybrany z grupy zawierającej: octan winylu, octan izopropenylu, octan 2-metylocykloheksenolu, benzoesan metylu, benzoesan etylu, benzoesan winylu benzoesan izopropenylu, bezwodnik kwasu bursztynowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik acylujący w reakcji transestryfikacji stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze od 1,1 do 4-krotnym w stosunku do alkoholu.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako stereospecyficzną lipazę stosuje się dowolną lipazę (EC.3.1,1.3), w formie natywnej lub immobilizowanej.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że lipazy stosuje się w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do alkoholu.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się lipazy z: Candida antarctica, Aspergillus Niger, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Mucor miecei.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze
20-45°C, do stopnia przemiany równego 50%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400079A PL220615B1 (pl) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | Sposób otrzymywania optycznie czynnych pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400079A PL220615B1 (pl) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | Sposób otrzymywania optycznie czynnych pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL400079A1 PL400079A1 (pl) | 2014-02-03 |
| PL220615B1 true PL220615B1 (pl) | 2015-11-30 |
Family
ID=50023064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400079A PL220615B1 (pl) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | Sposób otrzymywania optycznie czynnych pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL220615B1 (pl) |
-
2012
- 2012-07-20 PL PL400079A patent/PL220615B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL400079A1 (pl) | 2014-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007143561A (ja) | アシラートの用途 | |
| Singh et al. | Lipase catalyzed kinetic resolution for the production of (S)-3-[5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-one: An intermediate for the synthesis of ezetimibe | |
| Wang et al. | Kinetic resolution of rac-alkyl alcohols via lipase-catalyzed enantioselective acylation using succinic anhydride as acylating agent | |
| PL220615B1 (pl) | Sposób otrzymywania optycznie czynnych pochodnych 1-(2-benzimidazolilosulfanylo)propan-2-olu | |
| Cheedrala et al. | Lipase mediated kinetic resolution of benzimidazolyl ethanols | |
| Kamal et al. | Chemoenzymatic synthesis of (5S)-and (5R)-hydroxymethyl-3, 5-dimethyl-4-(methoxymethoxy)-5H-thiophen-2-one: a precursor of thiolactomycin and determination of its absolute configuration | |
| Petukhova et al. | Enantioselective bioreduction of 5-hexen-2-one in directional synthesis of insect pheromones | |
| JP2726114B2 (ja) | 光学活性３―クロロ―１，２―プロパンジオールおよびそのエステルの製造法 | |
| TWI595093B (zh) | 從β－內酯酵素製造肉毒鹼之方法 | |
| Hapău et al. | Heterocycles 30: Lipase catalyzed kinetic resolution of racemic 1-(2-aryl-4-methyl-thiazol-5-yl) ethanols | |
| Jacobsen et al. | Lipase catalysed kinetic resolution of stiripentol | |
| Hugentobler et al. | Enantioselective bacterial hydrolysis of amido esters and diamides derived from (±)-trans-cyclopropane-1, 2-dicarboxylic acid | |
| Salunkhe et al. | Novel route for the resolution of both enantiomers of dropropizine by using oxime esters and supported lipases of Pseudomonas cepacia | |
| Casati et al. | Enzymatic synthesis of both enantiomeric forms of 3-allyloxy-propane-1, 2-diol | |
| JP2690953B2 (ja) | 光学活性１，３−ブタンジオールおよびその誘導体の製造法 | |
| JP3803587B2 (ja) | 鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン−誘導体の酵素的製造方法 | |
| Varga et al. | Heterocycles 35. CaL-B mediated synthesis of enantiomerically pure (R)-and (S)-ethyl 3-(2-arylthiazol-4-yl)-3-hydroxypropanoates | |
| JP2014521325A5 (pl) | ||
| Olejniczak et al. | Enantioselective hydrolysis of δ-acetoxy-γ-lactones | |
| JP2736075B2 (ja) | 光学活性１，３−ブタンジオール−１−ベンジルエーテルおよびその誘導体の製造法 | |
| Venkataramana et al. | Whole Cells Mediated Biocatalytic Reduction of Alpha-Keto Esters: Preparation of Optically Enriched Alkyl 2-hydroxypropanoates. | |
| WO2009142184A1 (ja) | 酵素を用いたビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法 | |
| EP2069516B1 (en) | Specific hydrolysis of the n-unprotected (r) -ester of (3 ) -amin0-3-arylpr0pi0nic acid esters | |
| KR100846674B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스 알코올 화합물 및 그의 에스테르 화합물 제조방법 | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 |