PL219302B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci kropli zawierająca chlorowodorek fenspirydu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, w postaci kropli doustnych, zawierająca chlorowodorek fenspirydu. Fenspiryd oraz jego sól został ujawniony w amerykańskim patencie US3399192, w którym opisano sposób otrzymywania oraz jego zastosowanie. Opisywany związek ma zastosowanie w leczeniu ostrych i przewlekłych zapaleń górnych i dolnych dróg oddechowych, stanów skurczowych oskrzeli oraz zapaleniu ucha środkowego. Główny problem, jaki występuje w trakcie podawania leku pacjentom w płynnej formie syropu, jest brak możliwości precyzyjnego dawkowania leku małym dzieciom. Niskie stężenie substancji aktywnej w syropie powoduje, że dawkowanie leku jest uciążliwe z powodu konieczności stosowania dużych objętości nieprzyjemnego w smaku roztworu. U osoby dorosłej zalecane dawkowanie wynosi od 3 do 6 łyżek stołowych syropu na dobę. Dotychczasowe próby przygotowania bardziej stężonych roztworów prowadziły do ich niestabilnych form. Istnieje więc potrzeba dostarczenia takiej formy dawkowania fenspirydu w roztworze, która zapewni odpowiednie dawkowanie w mniejszej objętości z odpowiednią stabilnością. Jako pożądaną stabilność rozumie się przede wszystkim brak znaczących zmian fizyko-chemicznych roztworu przez cały okres przechowywania produktu.

Wykonywana w trakcie opracowywania prezentowanego wynalazku kontrola parametrów fizyko-chemicznych polegała na badaniu wielkości wskazanych w tabeli 1, a za pozytywny uznawano wynik mieszczący się w dopuszczalnym zakresie (tab. 1). Dodatkowym problemem, który obserwuje się w trakcie przygotowania wyższych, niż w syropie, stężeń chlorowodorku fenspirydu jest bardzo gorzki smak roztworu wodnego wspomnianej substancji aktywnej. Smak ten bardzo ogranicza a wręcz uniemożliwia zastosowanie lecznicze produktu.

Problem gorzkiego smaku fenspirydu próbowano rozwiązać poprzez dodatek substancji pomocniczych takich jak substancje słodzące, np. sacharyna i sacharoza. Syropy o takim składzie (np. Pulneo firmy Aflofarm lub Elofen firmy POLFARMEX) charakteryzują się jednak niską zawartością substancji aktywnej wynoszącą około 0,20 g chlorowodorku fenspirydu / 100 ml syropu.

T a b e l a 1

Właściwości fizyko-chemiczne i granice dopuszczalnych odchyleń stabilnego roztworu, produktu końcowego

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń
Sacharoza*	Sorbitol*
1.	Postać i właściwości	Klarowny płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej
2.	Gęstość [g/ml]	1,28 + 1,32	1,18 + 1,22
3.	PH	4,0 + 6,2

* - ze względu na różnice gęstości, jakie w roztworze wodnym daje wprowadzenie tej samej ilości zaakceptowanych substancji słodzących, określono różne przedziały tego parametru dla prób przygotowywanych na sacharozie i sorbitolu.

Ze względu na fakt, że forma leku (syrop) powoduje duże problemy w dawkowaniu małym dzieciom, istnieje potrzeba stworzenia postaci, która umożliwi bardziej precyzyjne dawkowanie. Najmniejsza jednostka dawkowania w przypadku kropli to w przybliżeniu 50 mg roztworu, natomiast w przypadku syropu dawkowanie jest mniej precyzyjne - możliwa najmniejsza ilość dawkowania to aż 6 g w przypadku miary domowej (łyżeczki) a 2,5 ml roztworu w przypadku załączonej do produktu miarki. Mniejszy błąd popełniany jest przy dawkowaniu kropli niż w przypadku tradycyjnych metod dawkowania dotychczasowej postaci (syropu).

Zagęszczenie roztworu fenspirydu do stężenia umożliwiającego jego precyzyjne dawkowanie przy pomocy kropli, obok problemu stabilności roztworu, nastręczyło kolejny problem a mianowicie: smak wodnego roztworu samego chlorowodorku fenspirydu o stężeniu 2,5 g / 100 ml, tak gorzki, że uniemożliwiał on zastosowanie lecznicze produktu. Smak ten był zdecydowanie gorszy od syropu, więc założono konieczność poprawy (zamaskowania) gorzkiego smaku do granic akceptowalnych, umożliwiających stosowanie preparatu jako lek doustny.

Nieoczekiwanie wspomniane problemy rozwiązał prezentowany wynalazek.

ISTOTA

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci kropli zawierająca chlorowodorek fenspirydu oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, charakteryzująca się

PL 219 302 B1 tym, że 100 ml kropli zawiera od 0,5 g do 7,5 g chlorowodorku fenspirydu oraz substancje słodzące wybrane z grupy obejmującej sacharozę i sorbitol stosowane zamiennie w ilości od 30,0 g do 80,0 g/100 ml, rozpuszczalnik z regulatorem kwasowości ustalającym pH roztworu od 4,0 do 6,2, przy czym korzystnie rozpuszczalnikiem jest gliceryna w ilości od 0,50 g do 20,0 g na 100 ml, korzystniej w roztworze z wodą oczyszczoną obecną w ilości od 20,0 g do 50,0 g na 100 ml, oraz sorbinian potasu, korzystnie w ilości od 0,050 g do 0,50 g / 100 ml. Równie korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że regulatorem kwasowości jest kwas cytrynowy w ilości od 0,020 g do 0,120 g / 100 ml. Najkorzystniej kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera około 2,5 g chlorowodorku fenspirydu, substancję słodzącą, korzystnie sacharozę lub sorbitol w ilości około 78,6 g, regulator kwasowości, korzystnie bezwodny kwas cytrynowy w ilości 0,0393 g, sorbinian potasu w ilości 0,262 g / 100 ml, rozpuszczalnik, korzystnie glicerynę w ilości około 6,5 g oraz wodę dodaną do uzyskania 100 ml kropli.

Istotę wynalazku stanowi stworzenie stabilnego roztworu chlorowodorku fenspirydu w postaci kropli o stężeniu wyższym niż w syropach dostępnych do tej pory na rynku, przy użyciu substancji pomocniczych zapewniających stabilność i odpowiednie warunki dla działania API, oraz o mniej gorzkim smaku niż roztwór wodny samego chlorowodorku fenspirydu o stężeniu 2,5 g / 100 ml. Kryteriami akceptacji były: stabilność roztworu, odpowiednie pH, gęstość oraz akceptowalny smak. Spełnienie powyższych kryteriów akceptacji ma na celu zapewnić optymalne działanie substancji czynnej i substancji pomocniczych. Było to możliwe dzięki zastosowaniu optymalnych, dobranych eksperymentalnie, proporcji składników wynalazku. Daje to możliwość stworzenia stabilnej postaci leku, z chlorowodorkiem fenspirydu, w formie kropli o składzie przykładowo prezentowanym w tabeli 1 w przykładzie 1.

Otrzymana kompozycja charakteryzuje się: stabilnością, akceptowalnym (pozwalającym na zastosowanie lecznicze produktu drogą doustną) smakiem oraz mniejszą objętością dawki tj. większym stężeniu chlorowodorku fenspirydu w mniejszej objętości, dzięki czemu przyjmowanie kropli przez pacjentów jest bardziej precyzyjne - umożliwia to dawkowanie preparatu małym dzieciom, co w przypadku syropu było utrudnione. Przez to przyjmowanie kropli jest mniej uciążliwe niż przyjmowanie tego samego leku w dotychczasowych postaciach (syrop).

P r z y k ł a d 1

Stabilność roztworu kropli o składzie:

T a b e l a 1

Skład produktu będącego przedmiotem wynalazku

Lp.	Materiały wyjściowe	Ilość [g/100 ml]
1.	Chlorowodorek fenspirydu	2,5
2.	Substancja słodząca (sacharoza lub sorbitol)	78,6
3.	Sorbinian potasu	0,262
4.	Kwas cytrynowy bezwodny	0,0393
5.	Gliceryna	6,55
6.	Aromat waniliowy AR	0,131
7.	Woda oczyszczona	ad 100 ml

Wyniki badania parametrów fizyko-chemicznych składu kropli przygotowanego według przykładu 1 tab. 1 prezentuje tab. 2:

T a b e l a 2

Zakresy i wyniki badań parametrów fizyko-chemicznych

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń	Wynik
Sacharoza	Sorbitol	Sacharoza	Sorbitol
1.	Postać i właściwości	Klarowny płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej	Zgodne
2.	Gęstość [g/ml]	1,28 + 1,32	1,18 + 1,22	Zgodne	Zgodne
3.	pH	4,0 + 6,2	Zgodne

PL 219 302 B1

Test przeprowadzono w następujących warunkach:

a) test przyspieszonego starzenia przechowywanie przez 14 dni w następujących warunkach:

- 24 h w 40°C ± 2°C, 75% RH ± 5% RH

- 24 h w 5°C ± 3°C co 24h były zmieniane warunki przechowywania próbki produktu.

b) stabilność w warunkach przechowywania 25°C ± 2°C, 60% RH ± 5% RH

0,5 roku w powyższych warunkach

c) stabilność w 30°C ± 2°C, 65% RH ± 5% RH

0,5 roku w powyższych warunkach

d) stabilność w 40°C ± 2°C, 75% RH ± 5% RH

0,5 roku w powyższych warunkach

e) stabilność w 60°C dni w powyższych warunkach

f) stabilność 5°C ± 3°C

0,5 roku w powyższych warunkach

Parametry fizyko-chemiczne próbek produktu wg przykładu 1 tab. 1, przez cały okres prowadzenia powyższych badań stabilności mieściły się w założonych (dopuszczalnych) granicach odchyleń zawartych w tabeli 2. W związku z tym stwierdzono, że produkt przygotowany wg składu opisanego w przykładzie 1 tab. 1, jest stabilny.

P r z y k ł a d 2

Dobór substancji słodzącej maskującego gorzki smak substancji czynnej - chlorowodorku fenspirydu w stężeniu 2,5 g / 100 ml.

W trakcie badań formulacyjnych przebadano możliwość zastosowania niżej wymienionych substancji słodzących:

a) Acesulfam (max. 0,05 g / 100 g)

b) Aspartam (max. 0,2 g / 100 g)

c) Sukraloza (max. 0,08 g / 100 g)

d) Mannitol (q.s)

e) Sorbitol (q.s)

f) Sól sodowa sacharyny (0,05 g / 100 g)

g) Sacharoza (q.s)

Zastosowanie substancji słodzących (a-d oraz f) w powyższych maksymalnych stężeniach w roztworze wodnym lub poniższych połączeniach:

h) Acesulfam (max. 0,05 g / 100 g) + sorbitol (70 g / 100 ml) lub sacharoza (70 g / 100 ml)

i) Aspartam (max. 0,2 g / 100 g) + sorbitol (70 g / 100 ml) lub sacharoza (70 g / 100 ml)

j) Sukraloza (max. 0,08 g / 100 g) + sorbitol (70 g / 100 ml) lub sacharoza (70 g / 100 ml) nie spowodowało zamaskowania gorzkiego smaku chlorowodorku fenspirydu w stężeniu 2,5 g / 100 ml do granic pozwalających na lecznicze zastosowanie produktu lub nie pozwoliło otrzymać stabilnego roztworu.

Pozytywny efekt w postaci maskowania gorzkiego smaku roztworu chlorowodorku fenspirydu w stężeniu 2,5 g / 100 ml (w porównaniu do roztworu samego chlorowodorku fenspirydu w wodzie o stężeniu 2,5 g / 100 ml), w stopniu umożliwiającym zastosowanie tego preparatu jako leku doustnego, dały następujące substancje słodzące lub ich mieszaniny:

1) Sorbitol (78,6 g / 100 ml)

2) Sacharoza (78,6 g / 100 ml)

3) Sorbitol (70 g / 100 ml) + sól sodowa sacharyny (0,3 g / 100 ml)

4) Sacharoza (70 g / 100 ml) + sól sodowa sacharyny (0,3 g / 100 ml)

W wyniku przeprowadzenia badań stabilności (wg przykład 1 podpunkty: a i b) stwierdzono brak stabilności połączeń (3 oraz 4). Wyniki testów z zastosowaniem połączenia (3 oraz 4) w zastosowanych stężeniach udowodniły, że połączenie chlorowodorku fenspirydu z solą sodową sacharozy jest niezgodne w określonych stężeniach, dowodem tego były wytrącone kryształy w dolnej części roztworu. Działo się tak zawsze, gdy do roztworu chlorowodorku fenspirydu o stężeniu 2,5 g / 100 ml lub wyższym, próbowano dodać sól sodową sacharozy w stężeniach od 0,1 g do 0,3 g / 100 ml oraz pozostałe składniki preparatu. Nieoczekiwanie okazało się, że jedyną substancją słodzącą z dostępnych i dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych i spożywczych, maskującą, do granic

PL 219 302 B1 akceptowalności (w porównaniu z wodnym roztworem samego chlorowodorku fenspirydu o stężeniu 2,5 g / 100 ml) pozwalającej na zastosowanie lecznicze produktu, gorzki smak chlorowodorku fenspirydu w stężeniu 2,5 g / 100 g, jest sacharoza w stężeniu 78,6 g / 100 ml. Równie korzystne rezultaty w tym aspekcie eksperymentu dał również sorbitol w takim samym stężeniu.

P r z y k ł a d 3

Ustalenie właściwych proporcji rozpuszczalników.

Zastosowanie wysokiego stężenia substancji słodzącej (78,6 g / 100 ml) - opis eksperymentu polegającego na doborze substancji słodzącej i jej ilości w przykładzie 2, stworzyło problem zaprojektowania składu stabilnej postaci leku w postaci kropli zawierającej w składzie:

- 2,5 g chlorowodorku fenspirydu / 100 ml

- 78,6 g sacharozy / 100 ml lub 78,6 g sorbitolu / 100 ml

Rolę rozpuszczalnika w niniejszym eksperymencie pełni mieszanina wody i gliceryny w odpowiednich proporcjach. W trakcie eksperymentu przeprowadzono próby formulacji roztworów zawierających 2,5 g/100 ml chlorowodorku fenspirydu, 78,6 g/100 ml sacharozy lub 78,6 g/100 ml sorbitolu oraz następujące proporcje wody i gliceryny:

a) - 13,1 g / 100 ml gliceryna - 36,37 g / 100 ml woda oczyszczona	b) - 6,55 g / 100 ml gliceryna - 42,92 g / 100 ml woda oczyszczona
c) - 49,47 g / 100 ml woda oczyszczona	d) - 49,47 g / 100 ml gliceryna

W wyniku przeprowadzonego eksperymentu, który oprócz sporządzenia w/w mieszanin obejmował również przeprowadzenie badań stabilności (wg przykład 1 podpunkty: a i b) okazało się, że tylko zastosowanie proporcji z punktu (b) pozwoliło na stworzenie stabilnego i akceptowalnego pod kątem smaku roztworu i to pod warunkiem dodania substancji zapewniającej pH roztworu na poziomie 4,0 - 6,2. (Przykład 4).

P r z y k ł a d 4

Ustalenie właściwego pH

Z przeprowadzonych badań eksperymentalnych wynika, że stabilność kropli o składzie podanym w przykładzie 1 tab. 1 uwarunkowana jest właściwym pH oraz zastosowaniem właściwego środka konserwującego (patrz przykład 5). Do korekcji pH użyto kwasu cytrynowego bezwodnego ze względu na stwierdzony, w drodze eksperymentu, brak interakcji tego związku z pozostałymi składnikami preparatu (w zastosowanych stężeniach) oraz siłę działania zapewniającą precyzyjną korektę pH. W drodze eksperymentu z wariantowymi stężeniami kwasu cytrynowego bezwodnego stwierdzono, że użycie tego związku w stężeniu 0,0393 g / 100 ml zapewnia optymalne pH w granicach 4,0 - 6,2 dla stabilności i skuteczności preparatu.

P r z y k ł a d 5

Dobór substancji konserwującej

Celem eksperymentu było zapewnienie preparatowi chlorowodorku fenspirydu w postaci kropli o stężeniu 2,5 g / 100 ml odpowiedniej ochrony przed skażeniem mikrobiologicznym. Kryterium akceptacji tej części eksperymentu był m.in. pozytywny wynik testu skuteczności środka konserwującego wg Farmakopei Europejskiej. W porównaniu do rynkowych preparatów zawierających chlorowodorek fenspirydu w postaci rozpuszczonej, ilość środków konserwujących została zredukowana z trzech do tylko jednego: sorbinianu potasu w stężeniu 0,262 g / 100 ml. Rodzaj i ilość substancji konserwującej została dobrana eksperymentalnie a jej zastosowanie w powyższej formulacji potwierdzono pozytywnym wynikiem przeprowadzonych testów skuteczności działania środka konserwującego. Redukcja ilości użytych środków konserwujących w stosunku do preparatów rynkowych była możliwa dzięki unikalnej kompozycji zastosowanych substancji czynnej i pomocniczych. Zastosowanie innych dopuszczonych w formulacji płynnych postaci leku do użytku wewnętrznego, środków konserwujących okazało się niewystarczające.

P r z y k ł a d 6

Ustalenie zakresów stosowania poszczególnych substancji (czynnej i pomocniczych)

Celem tej części wynalazku było ustalenie zakresów stężeń poszczególnych substancji: czynnej i pomocniczych. Kryterium akceptacji tej części wynalazku było otrzymanie stabilnego roztworu (5 dni w warunkach przechowywania 25°C ± 2°C oraz 60% RH ± 5% RH) o parametrach fizyko-chemicznych zgodnych zawartych w tabeli 1 przykład 6:

PL 219 302 B1

T a b e l a 1

Parametry fizyko-chemiczne roztworów na etapie badań eksperymentalnych (dobór zakresów stężeń)

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń
Sacharoza*	Sorbitol*
1.	Postać i właściwości	Klarowny płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej
2.	Gęstość [g/ml]	1,10 + 1,33	1,08 + 1,22
3.	PH	3,8 + 6,2

* - ze względu na różnice gęstości, jakie w roztworze wodnym daje wprowadzenie tej samej ilości zaakceptowanych substancji słodzących, na etapie określania przedziałów poszczególnych substancji wchodzących w skład wynalazku, określono różne przedziały tego parametru dla prób przygotowywanych na sacharozie i sorbitolu.

Powyższe granice dopuszczalnych odchyleń zostały zaostrzone dla końcowej postaci leku tab. 1 wstęp.

Zakresy stężeń poszczególnych składników były, w większości przypadków, badane przy ilościach pozostałych substancji z przykładu 1 tab. 1.

a) wyznaczenie zakresu stężeń dla chlorowodorku fenspirydu

Wyjściowym stężeniem było 0,5 g API / 100 ml czyli 2,5 raza wyższe niż w syropie, ponieważ założeniem kropli jest zwiększenie stężenia API a mniejszy wzrost stężenia nie ma zadowalającego uzasadnienia w zmniejszeniu ilości (objętość) podawanego preparatu. Wykonano próby zwiększenia stężenia substancji czynnej w następujących stężeniach: 0,5 g API / 100 ml (PI - gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PII - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol) i 7,5 g API / 100 ml (PIII - gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PIV - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol). Ilości pozostałych składników formulacji wg przykładu 1 tab. 1. Wszystkie powyższe próby wypadły pozytywnie, otrzymano stabilne roztwory o zakładanych parametrach fizyko-chemicznych, wyniki badań eksperymentalnych prezentuje tabela 2.

T a b e l a 2

Wyniki badania parametrów fizyko-chemicznych prób PI-PIV

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń	Wynik
Sacharoza	Sorbitol	PI	PII	PIII	PIV
1.	Postać i właściwości	Przeźroczysty płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
2.	Gęstość [g/ml]	1,10 + 1,33	1,08 + 1,22	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
3.	pH	3,8 + 6,2	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny

b) wyznaczenie zakresu stężeń dla substancji słodzącej

Pod pojęciem „substancja słodząca rozumiemy wymienne stosowanie dwóch, zakwalifikowanych wcześniej na drodze eksperymentu, substancji: sacharozę i sorbitol. Za wyjściowe stężenie substancji słodzących przyjęto 30 g / 100 ml (PV - gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PVI - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol) roztworu. Ilość ta dała stabilny roztwór natomiast smak preparatu trudny do zaakceptowania. W kolejnej części eksperymentu przetestowano wyższe stężenia obu substancji słodzących, zwiększając ich stężenia tak, że w końcowej wersji uzyskano stężeniem 80 g / 100 ml roztworu (PVII - gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PVIII - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol). Wszystkie powyższe stężenia były badane z zastosowaniem pozostałych substancji w stężeniach z przykładu 1 tab. 1. Powyższe próby dały stabilne roztwory o parametrach fizyko-chemicznych przedstawionych w tabeli 3.

PL 219 302 B1

T a b e l a 3

Wyniki badania parametrów fizyko-chemicznych prób PV-PVIII

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń	Wynik
Sacharoza	Sorbitol	PV	PVI	PVII	PVIII
1.	Postać i właściwości	Przeźroczysty płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
2.	Gęstość [g/ml]	1,10 + 1,33	1,08 + 1,22	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
3.	PH	3,8 + 6,2	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny

Stężeniem wybranym ostatecznie okazało się 78,6 g / 100 ml roztworu, substancji słodzącej ze względu na fakt uzyskania przy tym stężeniu optymalnej lepkości preparatu, która miała kluczowy wpływ na prawidłowe dawkowanie preparatu przy użyciu zaakceptowanego opakowania (kroplomierza).

c) wyznaczenie zakresu stężeń dla gliceryny

Stężenie gliceryny jest powiązane ze stężeniem substancji słodzących, ponieważ wszystkie te substancje wpływają na gęstość i lepkość preparatu, co ma decydujący wpływ na sposób dawkowania kropli przy użyciu zaklasyfikowanego kroplomierza. Ze względu na fakt, że stężenie substancji słodzących określono w przedziale od 30 g do 80 g / 100 ml to stężenia gliceryny zostały tak dobrane na drodze eksperymentu, aby dla każdego (zwłaszcza krańcowego) stężenia substancji słodzących zapewnić akceptowalny sposób dawkowania preparatu przy użyciu zaakceptowanego kroplomierza. Wyjściowym stężeniem gliceryny było 0,5 g / 100 ml (PIX - gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PX - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol), co pozwoliło na uzyskanie pozytywnych wyników fizyko-chemicznych kropli (tabela 4) przy maksymalnym stężeniu substancji słodzącej (sacharozy lub sorbitolu), natomiast maksymalne stężenie gliceryny (20 g / 100 ml) (PXI - gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PXII - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol) pozwoliło uzyskać właściwe parametry fizyko-chemiczne roztworu (tabela 4) oraz zapewniło akceptowalny sposób dawkowania przy minimalnym stężeniu substancji słodzącej (sacharozy lub sorbitolu).

Powyższe przykłady zostały potwierdzone eksperymentalnie (próby: PIX - PXII). Stężenie pozostałych substancji według przykładu 1 tab. 1, przygotowane próby okazały się stabilne a badane parametry fizyko-chemiczne zgodne z założonymi. Wyniki przedstawia tabela 4.

T a b e l a 4

Wyniki badania parametrów fizyko-chemicznych prób PIX-PXII

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń	Wynik
Sacharoza	Sorbitol	PIX	PX	PXI	PXII
1.	Postać i właściwości	Przeźroczysty płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
2.	Gęstość [g/ml]	1,10 + 1,33	1,08 + 1,22	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
3.	pH	3,8 + 6,2	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny

d) wyznaczenie zakresu stężeń regulatora kwasowości (kwasu cytrynowego)

Wyznaczony eksperymentalnie zakres stężeń kwasu cytrynowego (regulatora kwasowości) w przedziale od 0,020 g / 100 ml (PXIII gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PXIV - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol) do 0,120 g / 100 ml (PXV gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PXVI - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol) roztworu zapewnia, przy ilościach pozostałych substancji według przykładu 1 tab. 1, optymalne działanie substancji aktywnej. Przygotowane próby z ilością kwasu cytrynowego w opisanym powyżej przedziale okazały się stabilne i cechowały się parametrami fizyko-chemicznymi odpowiadającymi założonym granicom, co przedstawia tabela 5.

PL 219 302 B1

T a b e l a 5

Wyniki badania parametrów fizyko-chemicznych prób PXIII-PXVI

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń	Wynik
Sacharoza	Sorbitol	PXIII	PXIV	PXV	PXVI
1.	Postać i właściwości	Przeźroczysty płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
2.	Gęstość [g/ml]	1,10 + 1,33	1,08 + 1,22	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
3.	PH	3,8 + 6,2	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny

e) wyznaczenie zakresu stężeń konserwantu (sorbinianu potasu)

Ilość zastosowanej substancji konserwującej w tym produkcie zależy w ścisły sposób od proporcji pozostałych składników i wynosi ona 0,262 g / 100 ml dla proporcji pozostałych składników według przykładu 1 tab. 1. Na drodze eksperymentu okazało się, że minimalna ilość sorbinianu potasu zapewniająca czystość mikrobiologiczną preparatu wynosi 0,050 g / 100 ml (PXV gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PXVI - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol) lecz konieczne jest wówczas bardzo rygorystyczne przestrzeganie warunków przechowywania. Ponadto skraca się okres ważności preparatu i nie spełnia on wymagań Ph. Eur. w zakresie badania skuteczności środka konserwującego. Górny przedział stężeń substancji konserwującej (0,50 g / 100 ml) (PXVII gdzie substancją słodzącą jest sacharoza i PXVIII - gdzie substancją słodzącą jest sorbitol) został określony przy minimalnej ilości substancji słodzącej - 30,0 g / 100 ml (stężenie sacharozy i/lub sorbitolu ma wpływ na ciśnienie osmotyczne, które w bezpośredni sposób wpływa na możliwość rozwoju zanieczyszczeń mikrobiologicznych w płynnych produktach leczniczych) tak, aby produkt spełniał wymagania stabilności i czystości mikrobiologicznej.

Analiza wykonanych prób produktu:

- 0,050 g / 100 ml sorbinianu potasu, proporcje pozostałych składników według przykładu 1 tab. 1 (PXV i PXVI)

- 0,50 g / 100 ml sorbinianu potasu i 30,0 g substancji słodzącej (sacharoza lub sorbitol) oraz pozostałe ilości substancji zgodnie z przykładem 1 tab. 1, (PXVII i PXVIII), potwierdziła ich stabilność oraz prawidłowy zakres parametrów fizyko-chemicznych, wyniki czego prezentuje tabela 6.

T a b e l a 6

Wyniki badania parametrów fizyko-chemicznych prób PXV-PXVIII

Lp.	Badany parametr	Granice dopuszczalnych odchyleń	Wynik
Sacharoza	Sorbitol	PXV	PXVI	PXVII	PXVIII
1.	Postać i właściwości	Przeźroczysty płyn, od barwy bezbarwnej do żółtej	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
2.	Gęstość [g/ml]	1,10 + 1,33	1,08 + 1,22	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny
3.	pH	3,8 + 6,2	zgodny	zgodny	zgodny	zgodny

PL 219 302 B1

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci kropli zawierająca chlorowodorek fenspirydu oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że 100 ml kropli zawiera od 0,5 g do 7,5 g chlorowodorku fenspirydu oraz substancje słodzące wybrane z grupy obejmującej sacharozę i sorbitol stosowane zamiennie w ilości od 30,0 g do 80,0 g / 100 ml, rozpuszczalnik z regulatorem kwasowości ustalającym pH roztworu od 4,0 do 6,2, przy czym korzystnie rozpuszczalnikiem jest gliceryna w ilości od 0,50 g do 20,0 g na 100 ml, korzystniej w roztworze z wodą oczyszczoną obecną w ilości od 20,0 g do 50,0 g na 100 ml, oraz sorbinian potasu, korzystnie w ilości od 0,050 g do 0,50 g / 100 ml.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że regulatorem kwasowości jest kwas cytrynowy w ilości od 0,020 g do 0,120 g / 100 ml.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera około 2,5 g chlorowodorku fenspirydu, substancję słodzącą, korzystnie sacharozę lub sorbitol w ilości około 78,6 g, regulator kwasowości, korzystnie bezwodny kwas cytrynowy w ilości około 0,0393 g, sorbinian potasu w ilości około 0,262 g / 100 ml, rozpuszczalnik, korzystnie glicerynę w ilości około 6,5 g oraz wodę dodaną do uzyskania 100 ml kropli.