PL211222B1

PL211222B1 - Method of purification of 3-(4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid

Info

Publication number: PL211222B1
Application number: PL385064A
Authority: PL
Inventors: Bogumiła Huras; Jerzy Kazimierczak; Danuta Bombińska; Krzysztof Kryczka; Stanisław Rokita; Krzysztof Nowosielski; Marek Lewandowski
Original assignee: Inst Przemysłu Organicznego
Priority date: 2008-04-28
Filing date: 2008-04-28
Publication date: 2012-04-30
Also published as: PL385064A1

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211222 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 385064 ^{(51) Int.Cl.} (12) PATENT DESCRIPTION (19) PL (11) 211222 (13) B1 (21) Application number: 385064 ^{(51) Int.Cl.}

C07C 59/205 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 28.04.2008 (54) Sposób oczyszczania kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowegoC07C 59/205 (2006.01) (22) Date of notification: 28.04.2008 (54) Method for the purification of 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid

(73) Uprawniony z patentu: INSTYTUT PRZEMYSŁU ORGANICZNEGO, Warszawa, PL (73) The right holder of the patent: INSTITUTE OF ORGANIC INDUSTRY, Warsaw, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono: (43) Application was announced: 09.11.2009 BUP 23/09 09.11.2009 BUP 23/09 (72) Twórca(y) wynalazku: BOGUMIŁA HURAS, Warszawa, PL JERZY KAZIMIERCZAK, Warszawa, PL DANUTA BOMBIŃSKA, Warszawa, PL (72) Inventor (s): BOGUMIŁA HURAS, Warsaw, PL JERZY KAZIMIERCZAK, Warsaw, PL DANUTA BOMBIŃSKA, Warsaw, PL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (45) The grant of the patent was announced: KRZYSZTOF KRYCZKA, KRZYSZTOF KRYCZKA, 30.04.2012 WUP 04/12 April 30, 2012 WUP 04/12 Stanisławów Drugi, PL STANISŁAW ROKITA, Warszawa, PL KRZYSZTOF NOWOSIELSKI, Warszawa, PL MAREK LEWANDOWSKI, Warszawa, PL Stanisławów Drugi, PL STANISŁAW ROKITA, Warsaw, PL KRZYSZTOF NOWOSIELSKI, Warsaw, PL MAREK LEWANDOWSKI, Warsaw, PL

PL 211 222 B1PL 211 222 B1

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowego. Kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy (Menbuton) działa stymulująco na funkcjonowanie przewodu pokarmowego, nasilając produkcję żółci. Menbuton jest substancją czynną weterynaryjnych produktów leczniczych, podawanych dożylnie lub domięśniowo, stosowanych w terapii zwierząt hodowlanych i domowych.The present invention relates to a process for the purification of 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid. 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid (Menbuton) stimulates the functioning of the gastrointestinal tract, increasing the production of bile. Menbutone is the active substance of veterinary medicinal products, administered intravenously or intramuscularly, used in the treatment of farm and domestic animals.

Zgodnie z opisem patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 2 623 065, oraz sposobem przedstawionym przez Burner R. R., Brown J. B., w J. Am. Chem. Soc. 73, 897-900, 1951, kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy otrzymuje się w reakcji 1-metoksy naftalenu i bezwodnika bursztynowego, prowadzonej w bezwodnym benzenie, w obecności bezwodnego chlorku glinu. Po zakończeniu reakcji utworzony kompleks glinowy kwasu rozkłada się przez wprowadzenie mieszaniny reakcyjnej do lodu zakwaszonego kwasem solnym. Wytrącony osad surowego kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowego po odsączeniu, przemywa się wodą i traktuje na gorąco 2% roztworem wodnym wodorotlenku sodu lub węglanu sodu z dodatkiem węgla aktywnego, filtruje, po ochłodzeniu z przesączu kwasem solnym wytrąca się wolny kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy, odsącza, przemywa wodą i suszy. Zwykle kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy krystalizuje się z acetonu lub alkoholu.According to U.S. Patent No. US No. 2,623,065, and by the method of Burner R. R., Brown J. B., in J. Am. Chem. Soc. 73, 897-900, 1951, 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid is obtained by reacting 1-methoxy naphthalene and succinic anhydride in anhydrous benzene in the presence of anhydrous aluminum chloride. After completion of the reaction, the aluminum acid complex formed is decomposed by introducing the reaction mixture into ice acidified with hydrochloric acid. The precipitate of crude 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid after filtration, washed with water and treated hot with a 2% aqueous solution of sodium hydroxide or sodium carbonate with the addition of active carbon, filtered, after cooling the filtrate with hydrochloric acid, it precipitates free 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid, filtered off, washed with water and dried. Typically, 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid is crystallized from acetone or alcohol.

Kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy otrzymany znanym sposobem ma zbyt niską czystość i barwę nie odpowiadającą wymaganiom stawianym substancji czynnej produktu leczniczego. Konieczność krystalizacji surowego kwasu 3-(-4-metoksy-1-naftoilo)propionowego powoduje obniżenie wydajności procesu nawet poniżej 50%, przy czym pojedyncza krystalizacja nie zawsze jest skuteczna. Ponadto, słaba rozpuszczalność kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowego w acetonie (około 1:20) i alkoholach stwarza konieczność operowania dużymi objętościami rozpuszczalników, co w przypadku procesu w skali produkcyjnej jest nie ekonomiczne.The 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid obtained by the known method has too low purity and color not meeting the requirements of the active substance of the medicinal product. The necessity to crystallize the crude 3 - (- 4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid results in a reduction of the process efficiency even below 50%, and a single crystallization is not always effective. Moreover, the poor solubility of 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid in acetone (about 1:20) and alcohols necessitates the handling of large volumes of solvents, which is not economical for a production scale process.

Celem wynalazku było rozwiązanie wyżej przedstawionych problemów.The object of the invention was to solve the above-mentioned problems.

Sposób oczyszczania kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowego według wynalazku charakteryzuje się tym, że surowy kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy przekształca się w jego sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, przy użyciu wodorotlenku, wodorowęglanu lub węglanu, otrzymaną sól wydziela się z roztworu wodnego za pomocą krystalizacji, przemywa się rozpuszczalnikiem organicznym, po czym oczyszczoną sól rozpuszcza się w wodzie i z roztworu wodnego wytrąca się kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy za pomocą kwasu mineralnego.The process of purifying 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid according to the invention is characterized in that the crude 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid is converted into its alkali metal or alkaline earth metal salt using hydroxide, bicarbonate or carbonate, the obtained salt is separated from the aqueous solution by crystallization, washed with an organic solvent, then the purified salt is dissolved in water and 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid is precipitated from the aqueous solution with mineral acid.

Korzystnie jako sól stosuje się sól sodową.Preferably, a sodium salt is used as the salt.

Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol alifatyczny lub aceton.Preferably, an aliphatic alcohol or acetone is used as the organic solvent.

Korzystnie jako kwas mineralny stosuje się kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy.Preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid is used as the mineral acid.

Korzystnie roztwór soli oczyszcza się za pomocą węgla aktywnego.Preferably, the salt solution is purified with activated carbon.

Korzystnie oczyszczaniu poddaje się surowy kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy otrzymany w reakcji 1-metoksynaftalenu i bezwodnika bursztynowego, w obecności bezwodnego chlorku glinu, w rozpuszczalniku organicznym.Preference is given to purifying the crude 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid obtained by reacting 1-methoxynaphthalene and succinic anhydride in the presence of anhydrous aluminum chloride in an organic solvent.

Wytrącony z roztworu wodnego oczyszczonej soli kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy odsącza się i suszy do stałej masy.The 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid precipitated from the aqueous solution of the purified salt is filtered off and dried to constant weight.

W sposobie według wynalazku wyeliminowano z procesu otrzymywania kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowego nieskuteczną i nieopłacalną operację krystalizacji kwasu. Surowy kwas, po rozłożeniu kompleksu glinowego, oczyszczany jest przez przekształcanie w stałą sól, korzystnie sól sodową, z której (po krystalizacji z wody) usuwa się zanieczyszczenia. Wytrącony następnie z wodnego roztworu oczyszczonej soli wolny kwas 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowy charakteryzuje się bardzo wysoką czystością - osiągającą 99% oraz barwą zgodną z wymaganiami przemysłu farmaceutycznego. Kwas oczyszczony sposobem według wynalazku uzyskuje się z wysoką wydajnością, około 75%, wyższą od uzyskiwanej przy stosowaniu dotychczasowych sposobów wytwarzania. Sposób według wynalazku pozwala na znaczne ograniczenie zużycia rozpuszczalników, uniknięcie ich regeneracji oraz zmniejsza zagrożenie środowiska ściekami lub spalanymi odpadami.In the process according to the invention, an ineffective and unprofitable acid crystallization operation was eliminated from the process of 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid production. The crude acid, after decomposing the aluminum complex, is purified by converting it into a solid salt, preferably a sodium salt, from which (after crystallization from water) impurities are removed. The free 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid, precipitated from the aqueous solution of the purified salt, is characterized by a very high purity - reaching 99% and a color compliant with the requirements of the pharmaceutical industry. The acid purified by the method according to the invention is obtained in a high yield, about 75%, higher than that obtained with the existing production methods. The method according to the invention allows for a significant reduction in the consumption of solvents, avoiding their regeneration, and reduces the risk to the environment of sewage or incinerated waste.

Sposób otrzymywania kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowego według wynalazku przedstawiono w przykładach stosowania.The preparation of 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid according to the invention is shown in the application examples.

P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1

Do reaktora o pojemności 750 ml, wyposażonego w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną połączoną z absorberem chlorowodoru (5% wodny roztwór wodorotlenku sodu), termometr i czapę grzejną wprowadza się 1-metoksynaftalen 0,25 mola (39,5 g), bezwodnik bursztynowy 0,275 mola1-methoxynaphthalene 0.25 mol (39.5 g), succinic anhydride 0.275 are introduced into a 750 ml reactor, equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser connected to a hydrogen chloride absorber (5% aqueous sodium hydroxide solution), a thermometer and a heating cap. mole

PL 211 222 B1 (27,5 g) oraz 225 ml tetrachloroetanu. Następnie przy intensywnym mieszaniu wprowadza się podzielony na 4 porcje bezwodny chlorek glinu w ilości całkowitej 0,56 mola (75,1 g). Dozowanie chlorku glinu prowadzi się z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 60°C. Po dodaniu całego chlorku glinu proces kontynuuje się w ciągu 1/2 godziny w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną przedmuchuje się azotem w celu usunięcia resztek wytworzonego w reakcji chlorowodoru i gorącą wprowadza się do 250 g lodu zakwaszonego 52 ml stężonego kwasu solnego, odsącza się powstały osad i myje wodą do odczynu obojętnego. Po wysuszeniu otrzymuje się 55,5 g (wydajność 86,1%) surowego menbutonu. Surowy menbuton zawiesza się w 210 ml wody i dodaje około 10 g wodorotlenku sodu do uzyskania pH 9 - 10. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia, dodaje węgla aktywnego, miesza około 15 min i sączy na gorąco przez karbowany, bibułowy sączek. Po odsączeniu węgla wodny roztwór soli sodowej menbutonu pozostawia się do krystalizacji w temperaturze około 10°C. Wykrystalizowany osad soli sodowej menbutonu po odsączeniu przemywa się acetonem (około 150 ml) do uzyskania bezbarwnego przesączu. Po wysuszeniu sól sodową menbutonu (57 g) rozpuszcza się w 300 ml gorącej wody, dodaje węgla aktywnego i ogrzewa w czasie 15 minut. Po odsączeniu węgla, wodny roztwór soli oziębia się i wytrąca wolny kwas przez dodanie okołoPL 211 222 B1 (27.5 g) and 225 ml of tetrachloroethane. Then, with vigorous stirring, anhydrous aluminum chloride, divided into 4 portions, in a total amount of 0.56 mol (75.1 g) was added. The dosing of aluminum chloride is carried out at such a rate that the temperature of the reaction mixture does not exceed 60 ° C. After all the aluminum chloride has been added, the process is continued for 1/2 hour at 60 ° C. The reaction mixture is then purged with nitrogen to remove the residual hydrogen chloride formed in the reaction, and poured while hot into 250 g of acidified ice with 52 ml of concentrated hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off and washed to neutral with water. After drying, 55.5 g (86.1% yield) of crude menbutone are obtained. The crude menbutone is suspended in 210 ml of water and about 10 g of sodium hydroxide are added until the pH is 9-10. The mixture is boiled, added activated carbon, stirred for about 15 min and filtered hot through a fluted filter paper. After the carbon was filtered off, the aqueous solution of menbutone sodium was allowed to crystallize at about 10 ° C. The crystallized precipitate of menbutone sodium after filtration is washed with acetone (about 150 ml) until a colorless filtrate is obtained. After drying, menbuton sodium (57 g) was dissolved in 300 ml of hot water, added activated charcoal and heated for 15 minutes. After the carbon was filtered off, the aqueous salt solution was cooled and the free acid precipitated by adding approx

14,5 ml stężonego kwasu solnego (pH 2 - 3). Odsączony osad menbutonu przemywa się wodą do odczynu obojętnego. Po wysuszeniu do stałej masy otrzymuje się 49,1 g menbutonu o czystości 98,8% (HPLC) i zabarwieniu zgodnym z wymaganiami; wydajność oczyszczania 88,5%; całkowita wydajność procesu 76,1%.14.5 ml of concentrated hydrochloric acid (pH 2-3). The filtered menbuton precipitate is washed neutral with water. After drying to constant weight, 49.1 g of menbutone are obtained with a purity of 98.8% (HPLC) and a color as required; purification yield 88.5%; overall process yield 76.1%.

P r z y k ł a d 2, porównawczyExample 2, comparative

Syntezę menbutonu prowadzi się tak jak w przykładzie 1. Następnie po wylaniu mieszaniny reakcyjnej na lód zakwaszony kwasem solnym, odsączony i przemyty wodą do odczynu obojętnego osad gotuje się z 2% wodnym roztworem NaOH z dodatkiem węgla aktywnego, a po przefiltrowaniu przez bibułowy karbowany sączek i oziębieniu, wytrąca się wolny menbuton stężonym kwasem solnym (pH roztworu 2 - 3). Następnie odsącza się osad menbutonu, przemywa wodą do odczynu obojętnego i suszy. Otrzymany menbuton (48,2 g, 74,8%, HPLC 91,8%) krystalizuje się z około 900 ml acetonu. Po krystalizacji otrzymuje się 30,3 g menbutonu o czystości 97,5% (HPLC), całkowita wydajność procesu 46,9%.The synthesis of menbuton is carried out as in Example 1. Then, after pouring the reaction mixture onto ice acidified with hydrochloric acid, filtered and washed with water until neutral, the precipitate is boiled with a 2% aqueous NaOH solution with the addition of active carbon, and after filtering through a fluted filter paper and on cooling, free menbutone precipitates with concentrated hydrochloric acid (solution pH 2 - 3). Then the menbuton precipitate is filtered off, washed with water until neutral and dried. The resulting menbutone (48.2 g, 74.8%, HPLC 91.8%) crystallizes from about 900 ml of acetone. After crystallization, 30.3 g of menbutone with a purity of 97.5% (HPLC) are obtained, overall yield 46.9%.

Claims

Patent claims

A process for the purification of 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid, characterized in that crude 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid is converted into its alkali metal or alkaline earth metal salt with hydroxide , bicarbonate or carbonate, the obtained salt is separated from the aqueous solution by crystallization, washed with an organic solvent, then the purified salt is dissolved in water, and 3- (4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid is precipitated from the aqueous solution with the aid of mineral.

2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the salt is a sodium salt.

3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the organic solvent is an aliphatic alcohol or acetone.

4. The method according to p. The process of claim 1, wherein the mineral acid is hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.

5. The method according to p. The process of claim 1, wherein the salt solution is purified with activated carbon.

6. The method according to p. The method of claim 1, wherein the purification is crude 3 - (- 4-methoxy-1-naphthoyl) propionic acid obtained by the reaction of 1-methoxynaphthalene and succinic anhydride in the presence of anhydrous aluminum chloride in an organic solvent.