PL211133B1 - Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydówInfo
- Publication number
- PL211133B1 PL211133B1 PL384690A PL38469008A PL211133B1 PL 211133 B1 PL211133 B1 PL 211133B1 PL 384690 A PL384690 A PL 384690A PL 38469008 A PL38469008 A PL 38469008A PL 211133 B1 PL211133 B1 PL 211133B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- mhz
- mmol
- acyclic
- Prior art date
Links
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910004878 Na2S2O4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- -1 2-pivaloyloxyethyl Chemical group 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FCBAWJJEBNJSKB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(=O)OCCN FCBAWJJEBNJSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LWBNMRKVXSWUDV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)sulfonyl-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]amino]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CN(CCOC(=O)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N LWBNMRKVXSWUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBGODXRKBTABG-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(2-nitrophenyl)sulfonylamino]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CN(CCOC(=O)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XBBGODXRKBTABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYKMCLAYHJYNN-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(3-nitrophenyl)sulfonylamino]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CN(CCOC(=O)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MLYKMCLAYHJYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEDYORPPBWHRT-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-nitrophenyl)sulfonylamino]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CN(CCOC(=O)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SCEDYORPPBWHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical group NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSHLABYEAHDRG-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ATSHLABYEAHDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211133 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 384690 (51) Int.Cl.
C07H 19/06 (2006.01) C07H 5/04 (2006.01) C07D 239/52 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 13.03.2008 (54) Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | POLITECHNIKA WARSZAWSKA, Warszawa, PL |
| 14.09.2009 BUP 19/09 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | MARIOLA KOSZYTKOWSKA-STAWIŃSKA, Dziechciniec, PL |
| 30.04.2012 WUP 04/12 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Joanna Bocheńska |
PL 211 133 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym grupa aminowa (-NH2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, oznacza atom wodoru lub grupę tert-butylokarbonylową [(CH3)3C-C(O)-], a R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3. Związki te są acyklicznymi azanukleozydami i podobnie jak acykliczne nukleozydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej nie ma danych na temat syntezy acyklicznych azanukleozydów zawierających ugrupowanie aminobenzenosulfonoamidowe (2-, 3- lub 4-NH2-C6H4-SO2-N) w alifatycznej części cząsteczki; są opisane syntezy acyklicznych azanukleozydów zawierających ugrupowanie metanosulfonoamidowe (CH3-SO2-N) lub p-toluenosulfonoamidowe (p-CH3-C6H4-SO2-N) w alifatycznej części cząsteczki (Koszytkowska-Stawińska, M.; Sas, W. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5437; Koszytkowska-Stawińska, M.; Kaleta, K.; Sas, W.; De Clercq, E. Nucleos. Nucleot. Nucl. 2007, 26, 51).
Opisana w literaturze metoda syntezy acyklicznych azanukleozydów, polegająca na reakcji odpowiedniego N-(alkilokarbonyloksymetylo)sulfonoamidu z sililowaną zasadą nukleinową w obecności kwasu Lewisa, nie może być wykorzystana do otrzymywania związków będących przedmiotem wynalazku. Kwasy Lewisa działają destrukcyjnie na aminy i kluczowe substraty w tej syntezie, odpowiednie (2-, 3- lub 4-amino)-N-(alkilokarbonyloksymetylo)benzenosulfonoamidy, uległyby rozkładowi.
Nieoczekiwanie okazało się, że acykliczne azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym grupa aminowa (-NH2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, R1 oznacza atom wodoru lub grupę tert-butylokarbonylową [(CH3)3C-C(O)-], a R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, można otrzymać w dwuetapowym procesie wykorzystując związki o wzorze ogólnym 2, w którym grupa nitrowa (-NO2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej. W pierwszym etapie zwią zki o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z sililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane wyżej znaczenie, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV) lub trifluorometylosulfonianu trimetylosililu [CF3SO3Si(CH3)3] w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu, 1,2-dichlorometanie, benzenie lub toluenie, w temperaturze pokojowej. W drugim etapie wyodrębniony produkt pośredni o wzorze ogólnym 4, w którym grupa nitrowa (-NO2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, a R ma podane powyż ej znaczenie, poddaje się działaniu podsiarczynu sodu (Na2S2O4) w roztworze wodnym w podwyższonej temperaturze, otrzymując acykliczne azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym grupa aminowa (-NH2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, R ma podane powyżej znaczenie, a R1 oznacza grupę tert-butylokarbonylową [(CH3)3C-C(O)-]; lub działaniu podsiarczynu sodu w 4% wodnym roztworze wodorotlenku sodu w podwyższonej temperaturze, otrzymując acykliczne azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym grupa aminowa (-NH2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, R ma podane powyżej znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1 Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym 2
Etap 1: Mieszaninę chlorowodorku 2-piwaloiloksyetyloaminy, suchej pirydyny i suchego dichlorometanu, odpowiednio w stosunku 10 mmol/30 mmol/18 mL, chłodzi się w łaźni wodno-lodowej, a następnie dodaje do niej odpowiedni chlorek nitrobenzenosulfonylu (11 mmol). Mieszaninę pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, przemywa wodą, rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, a następnie suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej lub krystalizacji otrzymuje się odpowiedni (2-, 3- lub 4-nitro)-N-(2-pivaloyloxyethyl)benzenesulfonoamid.
4-Nitro-N-(2-piwaloiloksyetylo)benznenosulfonoamid został otrzymany z chlorowodorku 2-piwaloiloksyetyloaminy (5.0 g, 27.5 mmol) i chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu (6.7 g, 30.3 mmol). Po krystalizacji (heksan/octan etylu, 2/1, v/v) otrzymano produkt (6.17 g, 68%) jako białe ciało stałe; tt=134-135°C. δH (400 MHz, CDCI3) 1.17 (s, 9H), 3.29-3.33 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 5.03 (t, 3JH-H 6.0, 1H, Λ/H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.36-8.40 (m, 2H). δ0 (50 MHz, CDCI3) 27.11,38.80, 42.74, 62.63, 124.56, 128.33, 145.93, 150.18, 178.62. Ymax (KBr) 3248m (NH), 1702s (C=O), 1533s (NO2), 1350s (NO2), 1341s (SO2), 1174s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C13H18N2O6NaS (M+Na)+ 353.0778, oznaczony 353.0767.
PL 211 133 B1
3-Nitro-N-(2-piwaloiloksyetylo)benznenosulfonoamid został otrzymany z chlorowodorku 2-piwaloiloksyetyloaminy (6.0 g, 33 mmol) i chlorku 3-nitrobenzenosulfonylu (8.04 g, 36.3 mmol). Po krystalizacji (heksan/octan etylu, 2.5/1, v/v) otrzymano produkt (6.87 g, 63%) jako białe ciało stałe;
tt=91-92°C. δΗ (400 MHz, CDCI3) 1.17 (s, 9H), 3.30-3.34 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 5.02 (t, 3JH-H 6.0, 1H, WH), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H). δ0 (50 MHz, CDCI3) 27.15, 38.86, 42.60, 62.61, 122.28, 127.37, 130.81, 132.61, 142.43, 148.47, 178.72. Ymax (KBr) 3260m (WH), 1705s (C=O), 1527s (NO2), 1350s (NO2), 1345s (SO2), 1165s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C13H18N2O6NaS (M+Na)+ 353.0778, oznaczony 353.0763.
2- Witro-W-(2-piwaloiloksyetylo)benznenosulfonoamid został otrzymany z chlorowodorku 2-piwaloiloksyetyloaminy (6.0 g, 33 mmol) i chlorku 2-nitrobenzenosulfonylu (8.04 g, 36.3 mmol). Po chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 98/2, v/v) otrzymano produkt (7.58 g, 70%) jako bezbarwny olej. δH (200 MHz, CDCI3) 1.14 (s, 9H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.09-4.15 (m, 2H), 5.77 (t, 3JH-H 5.8, 1H, WH), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H). δ0 (50 MHz, CDCI3) 27.16, 38.86, 42.94, 62.49, 125.60, 131.00, 133.14, 133.73, 133.95, 148.15, 178.31. ymax (KBr) 3242m (WH), 1704s (C=O), 1536s (NO2), 1351s (NO2), 1344s (SO2), 1171s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C13H18N2O6NaS (M+Na)+, 353.0778, oznaczony 353.0794.
Etap 2: Do mieszaniny odpowiedniego N-(2-pivaloyloxyethyl)benzenesulfonoamidu (5 mol), otrzymanego w etapie 1, i bezwodnego węglanu potasu (25 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie dodaje się piwalonian chlorometylu (15 mol). Mieszaninę pozostawia się na mieszadle na 5 dni w temperaturze pokojowej, a następnie wylewa do zimnej wody (50 mL). Fazę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 mL). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej lub krystalizacji otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze ogólnym 2.
4-Witro-W-(2-piwaloiloksyetylo)-W-(piwaloiloksymetylo)benznenosulfonoamid został otrzymany z 4-nitro-W-(2-piwaloiloksyetylo)benznenosulfonoamidu (5.0 g, 15 mmol). Po krystalizacji (heksan/octan etylu, 3/1, v/v) otrzymano produkt (5.15 g, 76%) jako białe ciało stałe; tt=105-107°C. δH (CDCI3, 400 MHz) 0.99 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 3.49 (t, 3JH-H 5.6, 2H), 4.29 (t, 3JH-H 5.6, 2H), 5.58 (s, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.34-8.39 (m, 2H). δc (CDCI3, 50 MHz) 26.77, 27.15, 38.74, 45.59, 61.94, 71.76, 124.33, 128.89, 145.68, 150.23, 177.62, 178.20. ymax (KBr) 1735s (C=O), 1725s (C=O), 1533s (NO2), 1356s (NO2), 1352s (SO2), 1152s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C19H28N2O8NaS (M+Na)+ 467.1459, oznaczony 467.1458.
3- Witro-W-(2-piwaloiloksyetylo)-W-(piwaloiloksymetylo)benznenosulfonoamid został otrzymany z 3-nitro-W-(2-piwaloiloksyetylo)benznenosulfonoamidu (3.1 g, 9.2 mmol). Po krystalizacji (heksan/octan etylu, 13/1, v/v) otrzymano produkt (2.42 g, 59%) jako białe ciało stałe; tt=84-85°C. SH (200 MHz, CDCI3) 0.96 (s, 9H), 1.20 (s, 9H), 3.48 (t, 3JH-H 5.4, 2H), 4.27 (t, 3JH-H 5.4, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.71-7.79 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.43-8.47 (m, 1H), 8.69-8.71 (m, 1H). δc (50 MHz, CDCI3) 26.84, 27.29, 38.81, 38.89, 45.69, 62.11, 71.93, 122.86, 127.58, 130.68, 133.21, 142.34, 148.53, 177.83, 178.34. ymax (KBr) 1739s (C=O), 1728s (C=O), 1537s (NO2), 1359s (NO2), 1353s (SO2), 1145s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C19H28N2O8NaS (M+Na)+ 467.1459, oznaczony 467.1454.
2-Witro-W-(2-piwaloiloksyetylo)-W-(piwaloiloksymetylo)benznenosulfonoamid został otrzymany z 2-nitro-W-(2-piwaloiloksyetylo)benznenosulfonoamidu (3.1 g, 9.2 mmol). Po chromatografii kolumnowej (dichlorometan) otrzymano produkt (1.77 g, 43%) jako białe ciało stałe; tt=45-47°C. SH (200 MHz, CDCl3) 0.99 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 3.71 (t, 3JH-H 5.4, 2H), 4.24 (t, 3JH-H 5.4, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.06-8.15 (m, 1H). δC (50 MHz, CDCI3) 26.86, 27.26, 38.78, 38.85, 46.73, 62.22, 71.89, 124.43, 131.51, 132.04, 133.48, 134.24, 148.19, 177.81, 178.34. ymax (KBr) 1733s (C=O), 1721s (C=O), 1540s (NO2), 1372s (NO2), 1349s (SO2), 1150s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C19H28N2O8NaS (M+Na)+ 467.1459, oznaczony 467.1458.
P r z y k ł a d 2. Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę fe/Y-butylokarbonylową
Etap 1: Do roztworu zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3 (2.0 mmol) w suchym acetonitrylu dodaje się roztwór odpowiedniego związku o wzorze ogólnym 2 (1.0 mmol), otrzymanego wg przykładu 1, w suchym acetonitrilu (1 mL) i trifluorometylosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1.7 mmol, 0.3 mL. Mieszaninę pozostawia się na 2 dni w temperaturze pokojowej, a następnie dodaje do niej octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu potasu (1 mL). Całość miesza się przez 1 godz. i sączy przez złoże Celitu. Fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką i suszy bezwodnym
PL 211 133 B1 siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej lub krystalizacji otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze ogólnym 4.
1-[N-(4-Nitrobenzenosulfonylo)-N-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 4-nitro-N-(2-piwaloiloksyetylo)-N-(piwaloiloksymetylo)benznenosulfonoamidu (445 mg, 1 mmol) i tyminy. Po chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 9/1, v/v) otrzymano produkt (315 mg, 67%) jako białe ciało stałe; tt=172-173°C. δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.11 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.40 (br s, 1H), 8.08 i 8.37 (AB kwartet, 3JH-H 8.8, 4H, Ar-H), 11.26 (br s, 1H). δ0 (50 MHz, DMSO-d6,) 11 83, 26.69, 37.50, 48.09,
60.32, 61.61, 108.91, 124.49, 128.22, 139.92, 144.93, 149.68, 150.83, 163.62, 177.03. Ymax (KBr) 1722s (C=O), 1712s (C=O), 1683s (C=O), 1533s (NO2), 1354s (NO2).
HRMS m/z obliczony dla C19H24N4O8NaS (M+Na)+ 491.1207, oznaczony 491.1206.
1-[N-(3-Nitrobenzenosulfonylo)-N-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 3-nitro-N-(2-piwaloiloksyetylo)-N-(piwaloiloksymetylo)benznenosulfonoamidu (445 mg, 1 mmol) i tyminy. Po krystalizacji (metanol/eter dietylowy, 5/1, v/v) otrzymano produkt (419 mg, 89%) jako białe ciało stałe; tt=160-162°C. δH (DMSO-d6 200 MHz) 1.12 (s, 9H), 1.71 (d, %-h 1.0, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.45 (q, 4JH-H 1.0, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.43-8.53 (m, 2H), 11.23 (br s, 1H). δc (DMSO-d6, 50 MHz) 11.87, 26.82, 38.17,
48.32, 60.74, 61.95, 109.13, 121.36, 127.78, 131.62, 132.74, 140.23, 141.32, 147.74, 151.00, 163.74, 177.24. Ymax (KBr) 1718s (C=O), 1710s (C=O), 1681s (C=O), 1531s (NO2), 1351s (NO2).
HRMS m/z obliczony dla C19H24N4O8NaS (M+Na)+ 491.1207, oznaczony 491.1196
1-[N-(2-Niłrobenzenosulfonylo)-N-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 2-nitro-N-(2-piwaloiloksyetylo)-N-(piwaloiloksymetylo)benznenosulfonoamidu (445 mg, 1 mmol) i tyminy. Po chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 95/5, v/v) otrzymano produkt (248 mg, 54%) jako białe ciało stałe; tt= 129-130°C. δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.11 (s, 9H), 1.63 (br s, 3H), 3.83-8.87 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (brs, 1H), 7.76-8.03 (m, 4H), 11.30 (br s, 1H, WH). δC (50 MHz, DMSO-d6) 11.93, 26.81, 38.15, 48.06, 59.70, 61.44, 109.11, 124.66, 129.07, 132.34, 132.80, 134.88, 139.54, 147.44, 151.26, 163.72, 177.23. Ymax (KBr) 1738s (C=O), 1712s (C=O), 1674s (C=O), 1540s (NO2), 1366s (NO2).
HRMS m/z calcd C19H24N4O8NaS (M+Na)+ 491.1207, found 491.1226.
Etap 2: Mieszaninę odpowiedniego związku o wzorze ogólnym 4, otrzymanego w etapie 1, (0.3 mmol), podsiarczynu sodu (260 mg, 1.5 mmol) i wody (15 mL) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godz. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i ekstrahuje octanem etylu (5 x 10 mL). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (5 mL) i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 95/5, v/v) otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę tert-butylokarbonylową.
1-[W-(4-Aminobenzenosulfonylo)-W-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 1-[W-(4-nitrobenzenosulfonylo)-W-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu (140 mg, 0.3 mmol). Po chromatografii kolumnowej otrzymano produkt (70 mg, 58%) jako białe ciało stałe; tt=186-190°C (dec). δΗ (200 MHz, CDCI3) 1.17 (s, 9H), 1.91 (d, 4JH-H 1.0, 3H), 3.62 (d, 3JH-H 5.4, 2H), 4.15 (d, 4JH-H 5.4, 2H), 4.26 (br s, 2H, NH2), 5.21 (s, 2H), 6.64 and 7.49 (AB kwartet, %-h 8.8, 4H), 7.37 (d, Χη 1.0, 1H), 9.88 (br s, 1H, NH). δc (50 MHz, CDCI3) 12.43, 22.27, 38.82, 47.59, 60.65, 62.41, 111.34, 114.21, 127.45, 129.11, 139.77, 151.31, 151.40, 164.08, 178.30. Ymax (KBr) 3483m (WH), 3381 m (WH), 1730s (C=O), 1717s (C=O), 1663s (C=O), 1630m, 1594m, 1314s (SO2), 1142s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C19H26N4O6NaS (M+Na)+ 461.1465, oznaczony 491.1488.
1-[W-(3-Aminobenzenosulfonylo)-W-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 1-[W-(3-nitrobenzenosulfonylo)-W-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu (141 mg, 0.3 mmol). Po chromatografii kolumnowej otrzymano produkt (71 mg, 54%) jako białe ciało stałe; tt > 163°C (dec). δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.11 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.62 (br s, 2H, WH2), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 11.34 (s, 1H, NH). δc (50 MHz, DMSO-d6) 12.03, 26.81, 38.13, 47.29, 59.94, 61.70, 109.00, 110.87, 112.88, 117.96, 129.88, 139.82, 139.97, 149.72, 151.24, 163.88, 177.20. Ymax (KBr) 3404m (WH), 3353m (NH), 1729s (C=O), 1713s (C=O), 1686s (C=O), 1628m, 1599m, 1339s (SO2), 1157s (SO2).
PL 211 133 B1
HRMS m/z obliczony dla C19H26N4O6NaS (M+Na)+ 461.1465, oznaczony 461.1471.
1-[N-(2-Aminobenzenosulfonylo)-N-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 1-[N-(2-nitrobenzenosulfonylo)-N-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu (187 mg, 0.4 mmol). Po chromatografii kolumnowej otrzymano produkt (97 mg, 56%) jako białe ciało stałe; tt=137-138°C. δΗ (200 MHz, DMSO-da) 1.11 (s, 9H), 1.68 (d, 4JH-H 1.0, 3H), 3.61-3.66 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.02 (br s, 2H, NH2), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.20 (q, Wh 10, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 11.26 (br s, 1H, NH). δC (50 MHz, DMSO-d6) 12.01,26.83, 38.12, 46.69, 59.63, 61.75, 108.82, 115.66, 117.54, 118.80, 129.15, 134.44, 139.78, 146.86, 151.33, 163.90, 177.22. Ymax (KBr) 3475m (WH), 3369m (NH), 1733s (C=O), 1719s (C=O), 1691s (C=O), 1621m, 1599m, 1324s (SO2), 1144s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C19H26N4O6NaS (M+Na)+ 461.1465, oznaczony 461.1471.
P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru
Etap 1: Związki o wzorze ogólnym 4 otrzymuje się tak samo jak w przykładzie 2, etap 1.
Etap 2: Mieszaninę odpowiedniego związku o wzorze ogólnym 4 (0.4 mmol), otrzymanego w etapie 1, podsiarczynu sodu (350 mg, 2 mmol) i 4% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (20 mL) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godz. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu (5 x 10 mL). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (5 mL) i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol/NH3 aq, 95/5/0.1, v/v/v) otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.
1-[W-(4-Aminobenzenosulfonylo)-W-(2-hydroksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 1-[W-(4-nitrobenzenosulfonylo)-W-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu (100 mg, 0.2 mmol). Po chromatografii kolumnowej otrzymano produkt (42 mg, 59%) jako białe ciało stałe; tt=179-180°C. SH DMSO-d6, 200 MHz) 1.75 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 4.76 (t, 3JH-H 5.2, 1H, OH), 5.07 (s, 2H), 6.09 (br s, 2H, WH2), 6.59 and 7.41 (AB kwartet, 3JH-H 8.8, 4H), 7.36 (br s, 1H), 11.29 (br s, 1H, WH). δC (DMSO-d6, 50 MHz) 11.89, 50.31, 59.53, 60.27, 108. 45, 112.56, 123.66, 128.58, 139.92, 150.89, 153.02, 163.81. Ymax (KBr) 3435m (NH), 3374m (OH), 3335m (WH), 1719 (C=O), 1687 (C=O), 1630m, 1361s (SO2), 1151s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C14H18N4O5NaS (M+Na)+ 377.0890, oznaczony 377.0898.
1-[W-(3-Aminobenzenosulfonylo)-W-(2-hydroksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn2,4-dion został otrzymany z 1-[W-(3-nitrobenzenosulfonylo)-W-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu (143 mg, 0.3 mmol). Po chromatografii kolumnowej otrzymano produkt (74 mg, 52%) jako białe ciało stałe; tt=168-169°C. δH (200 MHz, DMSO-d6) 174 (s, 3H), 3.283.47 (m, 4H), 4.82 (t, 3JH-H 5.0, 1H, OH), 5.12 (s, 2H), 5.61 (br s, 2H, WH2), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 11.30 (br s, 1H, WH). δc (50 MHz, DMSO-d6), 12.09, 50.76, 59.77, 60.45, 108.89, 110.98, 113.01, 117.89, 129.84, 139.95, 139.97, 149.66, 151.15, 164.02. Ymax (KBr) 3471m (WH), 3405m (OH), 3362m (WH), 1716s (C=0), 1685s (C=O), 1640m, 1361s (SO2), 1151s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C14H18N4O5NaS (M+Na)+ 377.0890, oznaczony 377.0889.
1-[W-(2-Aminobenzenosulfonylo)-W-(2-hydroksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion został otrzymany z 1-[W-(2-nitrobenzenosulfonylo)-W-(2-piwaloiloksyetylo)aminometylo]-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu (187 mg, 0.4 mmol). Po chromatografii kolumnowej otrzymano produkt (7 mg, 5%) jako białe ciało stałe; tt=138-139°C. SH (200 MHz, DMSO-d6) 171 (s, 3H), 3.14-3.57 (m, 4H), 4.80 (br s, 1H, OH), 5.21 (s, 2H), 6.02 (br s, 2H, WH2), 6.58-6.66 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 11.00 (br s, 1H, WH). δc (50 MHz, DMSO-d6) 12.05, 49.94,
59.32, 59.97, 108.73, 115.54, 117.45, 118.74, 129.26, 134.33, 139.92, 146.89, 151.20, 164.00. Ymax (KBr) 3471 m (WH), 3406m (OH), 3351 m (WH), 1714s (C=O), 1386s (C=O), 1625m, 1361s (SO2), 1143s (SO2).
HRMS m/z obliczony dla C14H18N4O5NaS (M+Na)+ 377.0890, oznaczony 377.0903.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym grupa aminowa (-NH2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, oznacza atom wodoru lub grupę Yfe/Y-butylokarbonylową [(CH3)3C-C(O)-], a R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, znamienny tym, że w pierwszym etapie związki o wzorze ogólnym 2, w którym grupa nitrowa (-NO2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej poddaje się reakcji z sililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane wyżej znaczenie, w obecności kwasu Lewisa, w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze pokojowej, a następnie, w drugim etapie wyodrębniony produkt pośredni o wzorze ogólnym 4, w którym grupa nitrowa (-NO2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, a R ma podane powyżej znaczenie , poddaje się działaniu podsiarczynu sodu (Na2S2O4) w roztworze wodnym w podwyższonej temperaturze, otrzymując acykliczne azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym grupa aminowa (-NH2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, R ma podane powyżej znaczenie a R1 oznacza grupę Yfe/Y-butylokarbonylową [(CH3)3C-C(O)-] lub działaniu podsiarczynu sodu w 4% wodnym roztworze wodorotlenku sodu w podwyższonej temperaturze, otrzymując acykliczne azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym grupa aminowa (-NH2) znajduje się w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do grupy sulfonoamidowej, R ma podane powyżej znaczenie a R1 oznacza atom wodoru.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cyny(IV) lub trifluorometylosulfonian trimetylosililu [CF3SO3Si(CH3)3].
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie, jako aprotonowy rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl, 1,2-dichlorometan, benzen lub toluen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384690A PL211133B1 (pl) | 2008-03-13 | 2008-03-13 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384690A PL211133B1 (pl) | 2008-03-13 | 2008-03-13 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL384690A1 PL384690A1 (pl) | 2009-09-14 |
| PL211133B1 true PL211133B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=42988944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384690A PL211133B1 (pl) | 2008-03-13 | 2008-03-13 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211133B1 (pl) |
-
2008
- 2008-03-13 PL PL384690A patent/PL211133B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL384690A1 (pl) | 2009-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107771178A (zh) | 杂环化合物的合成 | |
| JP7776478B2 (ja) | 核酸化合物の製造方法、及び、核酸化合物 | |
| TW201906855A (zh) | 寡核苷酸之製造方法 | |
| ES2773693T3 (es) | Derivados de cianoquinolina | |
| SG187502A1 (en) | Oxim derivatives as hsp90 inhibitors | |
| Han et al. | A convergent route to substituted azetidines and to Boc-protected 4-aminomethylpyrroles | |
| JPWO2020100826A5 (pl) | ||
| KR102032140B1 (ko) | 함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체 | |
| CN105102421B (zh) | 用于从包含全卤代烷基团的受阻苯胺类制备酰胺的方法 | |
| PL211133B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów | |
| CN103102296A (zh) | 一种两步合成异硫氰酸酯的方法 | |
| US9643931B2 (en) | Process for preparing enzalutamide | |
| JP7674758B2 (ja) | １，４－ジアゾカン化合物又はその塩 | |
| PL211132B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych azanukleozydów | |
| AU2011209372B2 (en) | Synthesis of substituted pyrazoline carboxamidine derivatives | |
| KR102249632B1 (ko) | Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 응용 | |
| US20250236633A1 (en) | Synthesis of isomerically pure polyol-based phosphoramidites | |
| Chen | Synthesis of sulfur-containing organic compounds: sulfones, sulfonamides and benzoisothiazoles | |
| CN116768881A (zh) | 4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| Hassan et al. | New routes to pyrano [2, 3-d] pyrimidine derivatives from β-enamino nitrile and phosgene iminium chloride | |
| HUP0300842A2 (hu) | Eljárás rovarirtó hatású vegyületek előállítására és az eljárás új köztitermékei | |
| JP2002167374A (ja) | アミノウレイドクロトンアミド誘導体またはその塩、ならびにそれらの製造方法 | |
| HK1245268B (zh) | 含氮杂环化合物的制造方法及其中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120313 |