PL210325B1 - S-mono- i S²,S⁵-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents
S-mono- i S²,S⁵-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL210325B1 PL210325B1 PL379610A PL37961006A PL210325B1 PL 210325 B1 PL210325 B1 PL 210325B1 PL 379610 A PL379610 A PL 379610A PL 37961006 A PL37961006 A PL 37961006A PL 210325 B1 PL210325 B1 PL 210325B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimercapto
- mono
- thiadiazole
- disubstituted
- new
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 S 5 -disubstituted 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- ULZHJTRNULBXJF-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3,4-thiadiazolidine-2,5-dithione Chemical compound [Na].S=C1NNC(=S)S1 ULZHJTRNULBXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- BIGYLAKFCGVRAN-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazolidine-2,5-dithione Chemical compound S=C1NNC(=S)S1 BIGYLAKFCGVRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQOJMWWJCILSIP-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(benzylsulfanyl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC(S1)=NN=C1SCC1=CC=CC=C1 HQOJMWWJCILSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=C1 SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WGXKCQYLRUTWTO-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C=1C=CC=NC=1CSC(S1)=NN=C1SCC1=CC=CC=N1 WGXKCQYLRUTWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVZBRLVGGMTEN-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenebenzimidazole Chemical group C1=CC=CC2=NC(=C)N=C21 ASVZBRLVGGMTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- GPWLFGDMYSVEGN-UHFFFAOYSA-L dipotassium;1,3,4-thiadiazole-2,5-dithiolate Chemical compound [K+].[K+].[S-]C1=NN=C([S-])S1 GPWLFGDMYSVEGN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 102000013361 fetuin Human genes 0.000 description 1
- 108060002885 fetuin Proteins 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- APBOZDGTRCWHKW-UHFFFAOYSA-N potassium;1,3,4-thiadiazolidine-2,5-dithione Chemical compound [K].[K].SC1=NN=C(S)S1 APBOZDGTRCWHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe S-mono i S2,S5-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu o wzorach 2, 3 i 5 oraz sposób ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorach 1, 2, 3, 4 i 5 jako składnika aktywnego w lekach przeciwnowotworowych.
Choroby nowotworowe ciągle stanowią jedną z głównych przyczyn śmierci w krajach rozwiniętych. Stosowane terapie są mało skuteczne. Interwencje chirurgiczne zwykle prowadzą do zezłośliwienia tkanki nowotworowej, co w następnym etapie, prowadzi do przerzutowania ognisk nowotworu do innych tkanek i śmierci pacjenta. Chemioterapii, czasami stosowanej z dużym powodzeniem, towarzyszą bardzo poważne efekty uboczne, generalnie duża toksyczność. Co więcej komórki nowotworowe po pewnym czasie stają się odporne na zastosowane chemoterapeutyki, o czym piszą w swojej publikacji Cheng Q, Evans WE., „Cancer pharmacogenomics may require both qualitentive and quantitative approach Cell Cycle 2005, 4 (11) 1506. Stosowane coraz częściej, tak zwane zindywidualizowane podejście do chemoterapii, sprowadza się to do tego, że izoluje się komórki rakowe od pacjenta i traktuje się je „in vitro chemioterapeutykami. Komórki te wykształ cają odporność na wię kszość leków przeciwnowotworowych, ale zawsze można znaleźć takie, na które komórki rakowe nie są w stanie się uodpornić. I te właśnie leki stosuje się później w chemoterapii pacjenta, od którego pobrano komórki, o czym piszą mię dzy innymi Kohno E., et. al, „Transcription factors and drug resistance Eur. J. Cancer, 2005, 41, 2577; Yale E, Ragz S., „Drug resistance in cancer Br. J. Cancer, 2005, 93, 973.
Nowe związki, które nie zostały dotychczas opisane w literaturze, stanowią S-mono i S2,S5-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu o wzorach 2, 3, i 5, w których atom siarki jest podstawiony rodnikiem 2-metylenobenzimidazolowym, 2-keto-2-(dihydroksyfenylo)etylowym.
Sposób wytwarzania S-mono i S2,S5-dipodstawionych pochodnych 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu o wzorach 1, 2, 3, 4 i 5 polega na tym, że di-sole potasowe lub sodowe 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu traktuje się odpowiednią halogenopochodną, w etanolu lub metanolu. Po 2-8 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, zakwasza kwasem octowym do pH=5 i otrzymuje się żądane związki w postaci osadu, który odsącza się i suszy.
Nowe związki wykazują właściwości przeciwnowotworowe, gdyż są zdolne do hamowania wzrostu komórek rakowych w hodowlach in vitro. Uważa się, że takie związki będą aktywne in vivo również.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie S-mono i S2,S5-dipodstawionych pochodnych 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu, jako składników aktywnych w lekach zdolnych zwalczać, oporne na chemioterapię choroby nowotworowe.
Właściwości przeciwnowotworowe związków zostały przetestowane na liniach komórek nowotworowych, wywodzących się ze szczególnie opornych klinicznie na chemioterapię guzów - raka trzustki (EPP181/85P), żołądka (EPG257/85P) oraz czerniaka (MeWo). Badania przeprowadzono na parentalnych liniach wymienionych komórek oraz na następujących ich wariantach opornych na cytostatyki:
- EPP181/85 RDB - oporne na daunorubicynę
- EPP181/85 RNOV - oporne na novantron (1)
- EPG257/85RDB - oporne na daunorubicynę
- EPG257/85RDB - oporne na novantron (2)
- MeWoCis - oporne na cisplatynę
- MeWoFote - oporne na fotemustynę
- MeWoEto - oporne na etopozyd
- MeWoVin - oporne na vindesynę (3)
Poniższa tabela zawiera wartości stężeń przy których związki hamują do połowy wzrost niektórych linii komórek nowotworowych in vitro, wyniki są średnią z kilku pomiarów:
T a b e l a 1
| Nr wzoru, którym nowy związek został zdefiniowany | Rak trzustki EPP181/85P Mikromole/litr | Rak trzustki (oporne) EPP181/85RDG Oporne na daunorubicynę Mikromole/litr |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | 80 | 85 |
| 2 | 25 | 8 |
PL 210 325 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 3 | - | 15 |
| 4 | 50 | 15 |
| Rak żołądka EPG257/85P | Rak żołądka (oporne) EPG257/85 RDG | |
| Oporne na daunorubicynę | ||
| 2 | 15 | 7 |
| 3 | 15 | - |
| 4 | 75 | 75 |
| 5 | 100 | 65 |
Przedmiot wynalazku ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
W celu wytwarzania 2,5-bis(benzyltio)-1,3,4-tiadiazolu, przedstawionego wzorem 1, w okrą g ł odennej kolbie o objętości 50 ml umieszcza się 0,67 g (3 mM) soli dipotasowej 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu. Rozpuszcza się ją w 10 ml metanolu. Następnie dodaje się 800 μΐ (6,7 mM w tym 12% nadmiaru) bromku benzylu o gęstości d=1,438 g/cm3. Po 30 godzinach prowadzenia reakcji dodaje się około 5 ml wody destylowanej. Po 4 dniach wykrystalizowany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie suszy. Otrzymuje się 0,53 g produktu w postaci białawego proszku, co daje wydajność reakcji równą 54,6%. Wzór sumaryczny C16H14N2S3. Masa cząsteczkowa: 330,3 g/mol. Współczynnik Rf=0,78 (eluent CHCl3). Temperatura topnienia 100°C. Widmo 1HNMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]: 4.49 (s, 2H, CH2), 7.26-7.40 (m, 5H, aromat.).
P r z y k ł a d 2
W celu wytwarzania 2,5-ditio[S-2-keto-2(3,4-dihydroksyfenylo)etylo]-1,3,4-tiadiazolu, przedstawionego wzorem 2, w okrągłodennej kolbie o objętości 50 ml umieszcza się 2,03 g (9 mM) soli dipotasowej 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu i rozpuszcza się ją w 10 ml metanolu. Następnie dodaje się 3,5 g (19 mM w tym 5% nadmiar) chloro-3,4-dihydroksyacetofenonu. Tworzenie się produktu kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), używając jako eluentu mieszaniny chloroform : metanol w stosunku objętościowym 9 do 1. Po 48 godzinach prowadzenia reakcji dodaje się około 5 ml wody destylowanej. Po 4 dniach wykrystalizowany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem a następnie suszy. Otrzymuje się 3,32 g produktu w postaci białego proszku co daje wydajność reakcji równą 81,9%. Wzór sumaryczny C18H14N2O6S3. Masa cząsteczkowa: 450,5 g/mol. Współczynnik Rf=0,26 (eluent CHCl3:CH3OH 9:1). Temperatura topnienia 211°C. Widmo 1HNMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]: 4.91 (s, 2H, CH2), 6.81-7.44 (m, 3H, aromat), 9.42 (s, 1H, OH), 9.99 (s, 1H, OH).
P r z y k ł a d 3
W celu wytwarzania 2,5-bis(benzimidazylo-2-metylenotio)-1,3,4-tiadiazolu przedstawionego wzorem 3, w okrągłodennej kolbie o objętości 50 ml umieszcza się 0,45 g (2 mM) soli dipotasowej 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiodiazolu i rozpuszcza się ją w 10 ml metanolu. Następnie dodaje się 0,73 g (4 mM w tym 10% nadmiar) 2-chlorometylobenzimidazolu. Tworzenie się produktu kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), używając jako eluentu mieszaniny chloroform : metanol w stosunku objętościowym 9 do 1. Po 48 godzinach prowadzenia reakcji dodaje się około 5 ml wody destylowanej. Po 4 dniach wykrystalizowany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem a następnie suszy. Otrzymuje się 0,77 g produktu w postaci beżowego proszku, co daje wydajność reakcji równą 95%. Wzór sumaryczny C18H14N6S3. Masa cząsteczkowa: 410,4 g/mol. Współczynnik Rf=0,44 (eluent CHCl3:CH3OH 9:1). Temperatura topnienia 208°C. Widmo 1HNMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]: 4.72 (s, 2H, CH2), 7.12-7.50 (m, 4H, aromat.), 11.9 (s, 1H, NH).
P r z y k ł a d 4
W celu wytwarzania 2,5-bis(pirydylo-2-metylenotio)-1,3,4-tiadiazolu przedstawionego wzorem 4, w okrągłodennej kolbie o objętości 50 ml umieszcza się 0,45 g (2 mM) soli dipotasowej 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu. Rozpuszcza się ją w 10 ml metanolu. Następnie dodaje się 0,32 g (8 mM) wodorotlenku sodu. Po jego rozpuszczeniu dodaje się 1 g (4 mM) bromowodorku 2-bromometylpirydyny. Tworzenie się produktu kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), używając jako eluentu mieszaniny chloroform : metanol w stosunku objętościowym 9 do 1. Po 48 godzinach prowadzenia reakcji dodaje się około 1 ml wody destylowanej. Po 5 dniach wykrysta4
PL 210 325 B1 lizowany produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem a następnie suszy. Otrzymuje się 0,3 g produktu w postaci jasnobrązowego proszku co daje wydajność reakcji równą 45,4%. Wzór sumaryczny C14H12N4S3. Masa cząsteczkowa: 332,3 g/mol. Współczynnik Rf=0,61 (eluent CHCl3:CH3OH 9:1). Temperatura topnienia 83°C. Widmo 1HNMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]: 4.60 (s, 2H, CH2), 7.27-8.50 (m, 4H, aromat.).
P r z y k ł a d 5
Sposób wytwarzania 2-merkapto-5-S-tiometyleno(2-benzimidiazolo)-1,3,4-tiadiazolu przedstawionego wzorem 5, w okrągłodennej kolbie o objętości 50 ml umieszcza się 0,54 g (2,3 mM) soli dipotasowej 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu i rozpuszcza się ją w 10 ml metanolu. Następnie w przeciągu 24 godzin bardzo małymi porcjami (0,05 g) dodaje się 0,2 g (1,2 mM) 2-chlorometylobenzimidazolu. Tworzenie się produktu kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), używając jako eluentu mieszaniny chloroform : metanol w stosunku objętościowym 9 do 1. Po 48 godzinach prowadzenia reakcji dodaje się około 5 ml wody destylowanej. Wykrystalizowany produkt po 6 dniach od rozpoczęcia reakcji odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i tą część odrzuca. Do otrzymanego przesączu bardzo powoli wkrapla się 2 ml kwasu octowego, czego wynikiem jest wykrystalizowanie końcowego produktu, który następnie odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. W ten sposób otrzymuje się 0,26 g produktu w postaci żółtego proszku co daje wydajność reakcji równą 35,6%. Wzór sumaryczny C10H7KN4S3. Masa cząsteczkowa: 318,4 g/mol. Współczynnik Rf=0,38 (eluent CHCl3:CH3OH 9:1). Temperatura topnienia 185°C. Widmo 1HNMR (roztwór w DMS0-d6, δ [ppm]: 4.58 (s, 2H, CH2), 7.16-7.57 (m, 4H, aromat.), 9.16 (s, 1H, NH).
W celu sprawdzenia wł a ś ciwoś ci przeciwnowotworowych zwią zków został y wykonane testy cytotoksyczności, na wyhodowanych komórkach:
Komórki były hodowane w standardowych warunkach w medium L-15, zawierającym 10% FCS, 1 mM L-glutaminy, 6.25 mg/l fetuiny, 80 lE/l insuliny, 2.5 mg/l transferyny, 1 g/l glukozy, 1.1 g/l NaHCO3, 1% podstawowych witamin i 20 000 kIE/l trazylolu w wilgotnej atmosferze zawierającej 5% CO2 w temperaturze 37°C.
Testy cytotoksyczności:
Komórki z badanych linii były nakładane w ilości 800 sztuk do dołków płytek 96-dołkowych. Następnie były hodowane przez dwa dni w medium. Po dwóch dniach do poszczególnych dołków zostały dodane badane związki w różnych stężeniach (1 do 100 mikromoli) w celu określenia wartości IC50 dla każdego ze związków. Po trzech dniach inkubacji komórki zostaną utrwalone za pomocą lodowatego
10% kwasu trójchlorooctowego przez 1 godzinę w temperaturze 40°C. Następnie płytki były 5 razy płukane w wodzie, a potem barwione przez dodanie 100 μΐ do każdego dołka 0.4% roztworu SRB (Sigma, St. Louis, MO, USA) w 1% kwasie octowym w temperaturze pokojowej. Nadmiar barwnika został usunięty przez pięciokrotne płukanie w 1% kwasie octowym. Po suszeniu w temperaturze pokojowej i dodaniu do każdego dołka 300 μl 10 mM Tris-HCl (pH=8.0) odczytano absorbancję przy długości fal 562 nm w czytniku Elisa-Reader (EL 340 Microplate Bio Kinetics Reader, BIO-TEK Instruments, Winooski, VT, USA) (4).
Claims (3)
1. Nowe S-mono i S2,S5-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu o wzorach 2, 3 i 5.
2. Sposób wytwarzania S-mono i S2,S5-dipodstawionych pochodnych 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu o wzorze ogólnym 2, 3 5, znamienny tym, że di-sole potasowe lub sodowe 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu traktuje się odpowiednią halogenopochodną, w etanolu lub metanolu, a po 2-8 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, zakwasza kwasem octowym do pH=5 i otrzymuje się żądane związki w postaci osadu, który odsącza się i suszy.
3. S-mono i S2,S5-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu o wzorach 1, 2, 3, 4 i 5, do zastosowania jako składniki aktywne w lekach zdolnych zwalczać odporne na chemioterapię choroby nowotworowe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL379610A PL210325B1 (pl) | 2006-05-04 | 2006-05-04 | S-mono- i S²,S⁵-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL379610A PL210325B1 (pl) | 2006-05-04 | 2006-05-04 | S-mono- i S²,S⁵-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379610A1 PL379610A1 (pl) | 2007-11-12 |
| PL210325B1 true PL210325B1 (pl) | 2012-01-31 |
Family
ID=43016948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379610A PL210325B1 (pl) | 2006-05-04 | 2006-05-04 | S-mono- i S²,S⁵-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210325B1 (pl) |
-
2006
- 2006-05-04 PL PL379610A patent/PL210325B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL379610A1 (pl) | 2007-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jafari et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel benzo-and tetrahydrobenzo-[h] quinoline derivatives as potential DNA-intercalating antitumor agents | |
| George et al. | Some 1, 3, 5-trisubstituted pyrazoline derivatives targeting breast cancer: Design, synthesis, cytotoxic activity, EGFR inhibition and molecular docking | |
| CN110467633B (zh) | 主族金属配合物及其制备方法和应用 | |
| ES2473597T3 (es) | Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer | |
| Lukmantara et al. | Structure–activity studies of 4-phenyl-substituted 2′-benzoylpyridine thiosemicarbazones with potent and selective anti-tumour activity | |
| Göktürk et al. | New trinuclear nickel (II) complexes as potential topoisomerase I/IIα inhibitors: in vitro DNA binding, cleavage and cytotoxicity against human cancer cell lines | |
| Hussein et al. | Anti-cancer and antioxidant activities of some new synthesized mannich bases containing an imidazo (2, 1-B) thiazole moiety | |
| Zaghary et al. | Design, synthesis and molecular docking of new benzimidazole derivatives of potential antimicrobial activity as DNA gyrase and topoisomerase IV inhibitors | |
| Nasir et al. | Schiff bases targeting an Sw-480 colorectal cell line: synthesis, characterization, ds-DNA binding and anticancer studies | |
| Mehmood et al. | Design, and synthesis of selectively anticancer 4-cyanophenyl substituted thiazol-2-ylhydrazones | |
| PL210325B1 (pl) | S-mono- i S²,S⁵-dipodstawione pochodne 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| Mohammed et al. | Preparation and characterization of some complexes with new (azo-Schiff base) ligand and study of complex as anticancer | |
| JP5334575B2 (ja) | ２−インドリルイミダゾ［４，５‐ｄ］フェナントロリン派生物および癌治療におけるそれらの使用 | |
| Kumar et al. | Synthesis and anticancer activity evaluation of substituted carbazole bearing thiosemicarbazide derivatives against human glioma U87 MG cell line | |
| Al-Hazmi | Synthesis, spectroscopic characterizations and cytotoxic activities of some novel 1, 2-bis-(tetrasubstituted-benzylidene) hydrazine analogues | |
| Kolate et al. | Synthesis, spectroscopic characterization and biological evaluation of some 6-nitro-benzothiazole-2-yl-hydrazone derivatives | |
| CN108299415B (zh) | 一类喹啉醌衍生物及制备方法和用途 | |
| RU2655166C1 (ru) | Пиридинилметиленамино-бензо-18-крауны-6 и их медные комплексы | |
| CN106061948A (zh) | 水溶性的4‑氮杂鬼臼毒素类似物 | |
| KR102709756B1 (ko) | 페닐렌 디벤즈아미드계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| Ali et al. | PREPARATION AND BIOLOGICAL SCREENING OF THE PLADINUM COMPLEX AS ANTICANCER AND STRUCTURAL OF SOME TRANSITION METAL COMPLEXES WITH NEW AZO DYE DERIVED FROM IMIDAZOLE. | |
| KR101667480B1 (ko) | 피라졸린-1-카르보티오아미드계 나프토칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도 | |
| Kumari et al. | Microwave assisted Facile Green Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Organogermanium (IV) complexes | |
| Alam | Synthesis and characterization of azo-schiff bases containing thiadiazole moiety of biological interest | |
| Azam et al. | Synthesis and biological activities of 2-substituted benzimidazole-metal complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090504 |