PL206855B1 - Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne - Google Patents
Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne Download PDFInfo
- Publication number
- PL206855B1 PL206855B1 PL353812A PL35381202A PL206855B1 PL 206855 B1 PL206855 B1 PL 206855B1 PL 353812 A PL353812 A PL 353812A PL 35381202 A PL35381202 A PL 35381202A PL 206855 B1 PL206855 B1 PL 206855B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- integer
- oxygen
- aminocarbonyl
- indolo
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 229940093918 Quinoline gynecological antiinfectives Drugs 0.000 title description 4
- 229940027991 antiseptics and disinfectants Quinoline derivatives Drugs 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- RDFSPMPXDYGXHP-UHFFFAOYSA-N 6H-indolo[2,3-b]quinoline Chemical class C1=CC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=NC2=C1 RDFSPMPXDYGXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 citric Chemical compound 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N,N-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNJLBZRPMSGCG-UHFFFAOYSA-N 5,11-dimethylindolo[2,3-b]quinoline Chemical class CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C2C1=NC1=CC=CC=C12 HPNJLBZRPMSGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- MYCZTSDPHRGXLH-UHFFFAOYSA-N 11-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoline Chemical class C1=CC=C2C3=C(C)C4=CC=CC=C4N=C3NC2=C1 MYCZTSDPHRGXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical group Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXDPTWGJXNUMW-UHFFFAOYSA-N 7H-pyrido[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21 MZXDPTWGJXNUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000004293 Mammary Glands, Human Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical class [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 229940013123 stannous chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin dichloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Description
Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny wykazuj ace dzia lanie biologiczne oraz srodki farmaceutyczne, przeznaczone w szczególno sci do leczenia chorób nowotworowych. W ramach poszukiwa n nowych zwi azków o potencjalnych w la sciwo sciach przeciwnowotworo- wych wykryto dzia lanie cytotoksyczne w sród niektórych pochodnych skondensowanego uk ladu hete- rocyklicznego indolo[2,3-b]chinoliny (Arch. Pharm. Weinheim, 321, 463-467, 1988). Jak stwierdzono wcze sniej, pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, opisane w polskim opisie patentowym nr 144539, oraz pochodne 11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliny zawieraj ace w pozycji 6-uk ladu pod- stawnik dialkiloaminoalkilowy (ActaPolon. Pharm. 2001, w druku; polski opis patentowy nr 165363) wykazuj a silne dzia lanie cytotoksyczne in vitro, dzia laj ac jako interkalatory DNA i inhibitory topoizome- razy II (Biochem. Pharmacol. 44, 2149-2155, 1992; J. Med. Chem. 37, 3503-3510, 1994). Mimo to tylko niektóre z badanych zwi azków wykazuj a znamienn a aktywno sc przeciwnowotworow a na mode- lach zwierz ecych. Przyczyn a jest tu zapewne zarówno niezadowalaj aca biodost epno sc jak i niewielka selektywno sc badanych po lacze n. Jak wiadomo z danych literaturowych (Anticancer Drug-DNA Interactions t. 2, str. 162-196, 1994, The Macmillan Press, London), najbardziej obiecuj ac a drog a do osi agni ecia celu w postaci efektywnego leku przeciwnowotworowego, jest wytworzenie cz asteczki lacz acej selektywno sc wi aza- nia z DNA z oddzia lywaniem na kompleks DNA-topoizomerazy DNA. Jedn a z dróg zbli zaj acych do osi agni ecia tego celu mo ze stanowi c konstruowanie cz asteczek hybrydowych z lozonych z p laskiego, policyklicznego chromoforu mog acego interkalowa c DNA i/lub stabilizowa c kompleksy DNA- topoizomerazy z elastycznym lancuchem alkilowym zawieraj acym heteroatomy, jako elementem od- dzia lywujacym z mniejsz a bruzd a DNA. Cel ten uda lo si e zrealizowa c otrzymuj ac nowe zwi azki hybrydowe z lo zone z chromofora 5,11- -dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolinowego lub 6H-indolo[2,3-b]chinolinowego polaczonego z jednym lub wi ecej la ncuchami (dialkiloamino)alkilowymi za pomoc a wi azania amidowego, aminowego lub eterowego. Nowe zwi azki przedstawione s a wzorem ogólnym I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czym gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, przy czym zastosowano tutaj numeracj e ogólnie przyj et a w literaturze dla tego typu po- chodnych. Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny wykazuj a w badaniach in vitro aktywno sc cytostatyczn a, wywo lan a w lasciwo sciami interkaluj acymi oraz inhibicj a enzymu topoizomerazy II. Szczególnie korzystn a pod wzgl edem aktywno sci grup e pochodnych wed lug wynalazku stano- wi a te, w których A oznacza atom tlenu. Wynalazek obejmuje tak ze fizjologicznie dopuszczalne sole zwi azków o wzorze I albo II, w szczególno sci sole im addycyjne utworzone z kwasami mineralnymi lub z kwasami organicznymi. Przyk lady odpowiednich kwasów mineralnych stanowi a kwas chlorowodorowy, bromowodoro- wy, siarkowy, azotowy i fosforowy. Przyk lady odpowiednich kwasów organicznych stanowi a kwas maleinowy, fumarowy, bursztynowy, itakonowy, cytrakonowy, szczawiowy, benzoesowy, p-amino- benzoesowy, askorbinowy, octowy, propionowy, winowy, salicylowy, cytrynowy, glukonowy, mlekowy, migda lowy, cynamonowy, aspartamowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, benzenosulfonowy, toluenosulfonowy, glikolowy, glutaminowy, stearynowy lub palmitynowy. Zwi azki wed lug wynalazku oraz ich sole mog a stanowi c sk ladnik aktywny srodków farmaceu- tycznych do leczenia lub profilaktyki ró znych rodzajów nowotworów u cz lowieka, takich jak nowotwory glowy i szyi, sutka, szyjki macicy, prostaty, ch loniaki, mi esaki i gruczolaki, nie ograniczaj ac si e do wy- mienionych. Kolejny aspekt wynalazku stanowi srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a oraz znane no sniki i/lub substancje pomocnicze, w którym substancj e czynn a stanowi zwi azek o wzorze I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czymPL 206 855 B1 3 gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, albo jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól. Srodek farmaceutyczny wed lug wynalazku zawieraj acy terapeutycznie skuteczn a ilosc nowego zwi azku o wzorze I albo II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej podaje si e choremu wymagaj acemu leczenia w dogodnej postaci farmaceutycznej dawki jednostkowej, odpowiedni a dla rodzaju srodka drog a, na przyk lad do zylnie, domi esniowo, podskórnie lub doustnie. Dobór dawki leku i schematu dawkowania zale zy od rodzaju choroby, wieku, wagi i stanu zdro- wia chorego i mo ze by c okre slony przez specjalist e w oparciu o znane schematy leczenia i profilaktyki nowotworów. W leczeniu nowotworów odpowiednia dawka zwi azku wed lug wynalazku mo ze wynosi c od 0,1 do 100 mg/kg dziennie, korzystnie od 0,5 do 10 mg/kg dziennie. Odpowiednia dawka mo ze by c podawana choremu raz lub kilka razy dziennie, sama lub w po laczeniu z innymi substancjami leczni- czymi. Substancje takie mo zna podawa c jednocze snie w postaci jednego preparatu lub osobnych preparatów, albo kolejno po sobie w ustalonej przez specjalist e kolejno sci i odst epach czasu. Srodkowi farmaceutycznemu wed lug wynalazku mo zna nada c ró znorodne postaci farmaceu- tyczne, dobrze znane specjalistom, np. z wydawnictwa Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publ. Co. Postaci srodków farmaceutycznych do iniekcji i wlewów obejmuj a ja lowe roztwory wodne, wod- no-organiczne i niewodne, zawiesiny, substancje suche oraz tabletki do sporz adzania roztworów lub implantacji. Do sporz adzania zawiesiny u zywa si e substancji pomocniczych zapewniaj acych równo- mierne rozproszenie substancji leczniczej w fazie ciek lej, takich jak polisorbaty, lecytyna, kopolimery polioksyetylenu z polioksypropylenem, peptyzatorów, takich jak fosforany, polifosforany i cytryniany, rozpuszczalnych w wodzie polimerów takich jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopi- rolidon, gumy lub zelatyna. Srodki do iniekcji mog a zawiera c farmaceutycznie dopuszczalne substan- cje pomocnicze, takie jak srodki nadaj ace odpowiedni odczyn pH i buforuj ace, zmieniaj ace toniczno sc i konserwuj ace. Substancje suche przeznaczone s a do przygotowania roztworu lub zawiesiny ex tem- pore, przez rozcie nczenie za pomoc a odpowiedniego rozpuszczalnika. Postaci farmaceutyczne leków do podawania drog a doustn a obejmuj a tabletki, pigulki, proszki, granulki, peletki lub kapsu lki, zawieraj ace sta le dopuszczalne farmaceutycznie no sniki, takie jak skro- bia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub gumy. Tabletki lub granulki mo zna powleka c lub przetwarza c w inny sposób dla uzyskania jednostki dawkowania zapewniaj acej korzystne wyd lu zone dzia lanie. Do wytwarzania takich warstw zabezpieczaj acych lub powlekaj acych mo zna stosowa c szereg ró znych substancji, obejmuj a- cych ró znorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy lub octan celulozy. Nowe pochodne wed lug wynalazku mo zna otrzyma c na przyk lad z odpowiednich pochodnych nitrowych lub metoksylowych indolo[2,3-b]chinoliny, których otrzymywanie opisane zosta lo w pracach J.J Holt, V. Petrov, J. Chem. Soc, 1948, 922 oraz L. Kaczmarek i in., Bioorg. Med. Chem. 7, 2457 (1999). Na zalaczonych rysunkach przedstawiono przyk ladowe schematy otrzymywania poszczegól- nych grup nowych pochodnych indolo[2,3-b]chinoliny. Schemat 1 ilustruje otrzymywanie pochodnych 5,11-dimetyloindolo[2,3-b]chinoliny o wzorze I, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 stanowi atom wodoru, a drugi grup e amidow a (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n-1 CONH- lub aminow a (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n . Zwi azki te mo zna otrzyma c przez redukcj e odpowiedniego nitrozwi azku do aminy. Redukcj e prowadzi si e w typowy sposób, na przyk lad chlorkiem cynawym w st ezonym kwasie solnym. Pochod- n a aminow a poddaje si e nast epnie reakcji z chlorkiem kwasu ?-chlorokarboksylowego o wzorze Cl(CH 2 ) n COCl (chlorkiem chloroacetylu lub chlorkiem chloropropionylu), po czym tak otrzymany chlo- roamid podstawia si e grup a dimetyloaminow a w reakcji z chlorowodorkiem dimetyloaminy w obecno- sci akceptora powstaj acego kwasu solnego, korzystnie w eglanu sodu. Grup e amidow a poddaje si e redukcji, na przyk lad glinowodorkiem litu. Alternatywnie uzyskan a jak wy zej aminopochodn a poddaje si e reakcji z chlorkiem tosylu, a na- st epnie otrzyman a pochodn a sulfonylow a alkiluje si e odpowiednim chlorkiem aminy. Alkilowanie pro- wadzi si e chlorowodorkiem chlorku 2-dimetyloaminoetylu lub 3-dimetyloaminopropylu w warunkachPL 206 855 B1 4 katalizy mi edzyfazowej, w oboj etnym rozpuszczalniku organicznym, w obecno sci wodorotlenku sodu, stosuj ac bromek tetrabutyloamoniowy jako katalizator przeniesienia fazowego. Na koniec grup e tosy- low a usuwa si e hydrolitycznie w srodowisku kwa snym, na przyk lad za pomoc a mieszaniny st ezonych kwasów siarkowego i octowego. Na schemacie 2 przedstawiono sposób otrzymywania zwi azków o wzorze II, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 stanowi wodór, drugi z podstawników R 1 /R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n O-, a R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, przy czym m = n. Wyj sciowe pochodne meto- ksylowe przeprowadza si e w pochodne hydroksylowe (korzystnie roztworem kwasu bromowodorowe- go w kwasie octowym), a nast epnie alkiluje w reakcji przeniesienia mi edzyfazowego dwukrotnym nadmiarem molowym chlorku aminoalkilu o wzorze Cl(CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 . W podobny sposób, ale stosuj ac równomolow a ilo sc chlorku aminoalkilu, otrzymuje si e pochod- ne o wzorze I, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n O-, a drugi stanowi wodór, co obrazuje schemat 3. Na schemacie 4 przedstawiono sposób otrzymywania zwi azków o wzorze II, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 stanowi wodór, a drugi z podstawników R 1 /R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n O-, a R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m , gdzie m i n maj a ró zne znaczenie. Wyjsciowe pochodne metoksylowe alkiluje si e najpierw na azocie w pozycji 6 chlorkiem alkiloaminowym o wzorze Cl(CH 2 ) m N(CH 3 ) 2 w reakcji przeniesienia fazowego, po czym odblokowuje si e grup e hydroksylow a i alkiluje grup e hydroksylow a czynnikiem alkiluj acym o wzorze Cl(CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 . Zwi azki wed lug wynalazku otrzymane jedn a z powy zszych metod mog a wyst epowa c w postaci niesolwatowanej lub w postaci solwatów z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, alkohole i inne. Ni zej podane przyk lady ilustruj a wynalazek nie ograniczaj ac jego zakresu. P r z y k l a d y N-{11-Metylo-6-[2-(dimetyloamino)etylo]-6H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo}-3-(dimetyloamino)-pro- panamid. 3-Chloro-N-{11-metylo-6-[2-(dimetyloamino)etylo]-6H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo}propanamid (4,08 g, 0,01 mol) rozpuszczono w DMF (120 ml), dodano chlorowodorek dimetyloaminy (1,62 g, 0,02 mol). Mieszanin e och lodzono do -15 °C i dodano trietyloamin e (5 ml). Naczynie reakcyjne zamkni eto szczel- nie i ogrzewano przez 24 h w 55 °C. Po och lodzeniu mieszanin e wylano do wody (500 ml) i ekstraho- wano chloroformem (5 x 50 ml). Ekstrakt suszono nad siarczanem sodu, odparowano, a pozosta lo sc chromatografowano na kolumnie z silika zelu uk ladami metanol w chloroformie 1-5%. Produkt otrzymano z wydajno scia 38%, w postaci zó ltych kryszta lów o t.t. 175°C z rozk ladem. Krystalizowano z acetonu. 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 11,10 (b.s., 1H); 8,79 (d, 1H, J=2Hz); 8,29 (d, 1H, J=8Hz); 8,04 (d, 1H, J=9Hz); 7,61-7,45 (m, 3H); 7,30 (t-m, 1H, J=8Hz); 4,66 (t, 2H, J=7Hz); 3,18 (s, 3H); 2,88 (t, 2H, J=7Hz); 2,75 (t, 2H, J=7Hz); 2,61 (t, 2H, J=7Hz); 2,45 (s, 6H); 2,43 (s, 6H). IR (KBr): 2952, 2787, 1672, 1561, 1472, 1264, 740. MS (m/e, rel. Int.): 417 (0,15); 346 (47); 58 (100). Analiza elementarna: dla C 25 H 31 N 5 O (417.56) x 1.5 H 2 O obliczono: 67,54% C; 7,48% H; 15,75% N; znaleziono: 67,10% C; 7,47% H; 15,40% N. 11-Metylo-2-[3-(dimetyloamino)propoksy]-6-[3-(dimetyloamino)propylo]-6H-indolo[2,3-b]- chinolina. 2-Hydroksy-11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chinolin e (2,48 g, 0,01 mol) i chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (4,74 g, 0,03 mol) zawieszono w toluenie (150 ml), dodano TBAB (1 g) i 50% NaOH (50 ml) i ogrzewano we wrzeniu intensywnie mieszaj ac przez 3 godz. Dodano drug a porcj e chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (4,74 g, 0,03 mol) i 0,5 g TBAB i kontynuowano ogrzewanie przez nast epne 3 godz. Po ostudzeniu oddzielono warstw e organiczn a, a warstw e wod- n a przemyto toluenem (50 ml). Po laczone ekstrakty toluenowe przemyto wod a (3 razy 100 ml) i suszono siarczanem sodu. Po odparowaniu produkt chromatografowano na kolumnie z silika zelu mieszanin a 10% metanolu w chloroformie. Otrzymano 2,80 g produktu (67% wydajno sci) w postaci pomara nczowego oleju. 0,5 g tak wyizolowanego zwi azku rozpuszczono w acetonie 10 ml, dodano roztwór kwasu szczawiowego (250 mg) w acetonie (10 ml) i mieszano we wrzeniu przez 10 min. Otrzymany tak zó lty osad ods aczono, przemyto acetonem i eterem dietylowym. Otrzymano 0,51 g soli o t.t. 201-202°C.PL 206 855 B1 5 dla wolnej zasady: 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8,28 (d, 1H, J=8Hz); 8,03 (d, 1H, J=9Hz); 7,59-7,47 (m, 2H); 7,39 (d-d, 1H, J=9-2,5Hz); 7,27 (d-d-d, 1H, J=7-5-2Hz); 7,19 (b.t., 1H, J=7Hz); 4,59 (t, 2H, J=7Hz); 4,25 (t, 2H, J=7Hz); 3,14 (s, 3H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 2,38 (t, 2H, J=7Hz); 2,30 (s, 6H); 2,25 (s, 6H); 2,10 (q, 4H, J=7Hz) IR (film): 3418, 2957, 2694, 1719, 1702, 1605, 1472, 1406, 1233, 721. MS (m/e, rel. int.): 418 (52); 360 (32); 347 (100). dla soli: Analiza elementarna: dla C 30 H 40 N 4 O10 (616,67) - monowodzian diszczawianu obliczono: 58,43% C; 6,53% H; 9,09% N znaleziono: 58,58% C; 6,69% H; 9,11% N 5,11-Dimetylo-2-[3-(dimetyloamino)propoksy]-5H-indolo[2,3-b]chinolina 11-Metyloindolo[2,3-b]chinolin-2-ol (2,48 g, 0,01 mol) zawieszono w nitrobenzenie (50 ml), do- dano 2,5 ml siarczanu dimetylu i ogrzewano w 160 °C przez 2 godz. Po och lodzeniu mieszanin e wyla- no do toluenu (300 ml), wytr acony tak brunatny osad ods aczono, przemyto heksanem (100 ml) i wysuszono. Nast epnie osad ten zawieszono w toluenie (50 ml), dodano chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 mol), TBAB (0,5 g) i 50% NaOH (20 ml) i mieszano intensyw- nie w temperaturze wrzenia przez 2 godz. Dodano kolejn a porcj e chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 mol) i prowadzono reakcj e przez nast epne 2 godz. Po ostu- dzeniu wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano chloroformem (3 x 50 ml). Ekstrakty przemyto wod a (2 x 50 ml) i ekstrahowano nast epnie 10% HCl (2 x 50 ml). Roztwór wodny alkalizowano 10% NaOH i ekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Ekstrakt suszono siarczanem magnezu. Po zag eszczeniu na wyparce pró zniowej chromatografowano na kolumnie z silika zelu uk ladami 2-10% metanol w chlo- roformie. Otrzymano czerwony olej, który krystalizowano z uk ladu chloroform/heksan uzyskuj ac czer- wone kryszta ly o t.t. 100-101°C. Wydajnosc 11% (0,38 g). 1 H-NMR (200 MHz, CDCI 3 ): 8,17 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,75 (d, 1H, J=8Hz); 7,68 (d, 1H, J=9Hz); 7,58 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,53 (t-d, 1H, J=7,5-1Hz); 7,41 (d-d, 1H, J=9-2,5Hz); 7,22 (t-d, 1H, J=7,5-1Hz); 4,35 (s, 3H); 4,18 (t, 2H, J=6,5Hz); 3,10 (s, 3H); 2,55 (t, 2H, J=6,5Hz); 2,30 (s, 6H); 2,08 (q, 2H, J=7Hz) IR (KBr): 1573, 1490, 1279, 1224. MS (m/e, rel. int.): 347 (13); 261 (6); 218 (12); 86 (68); 58 (100) Analiza elementarna: dla C 22 H 25 N 3 O (347,46) x H 2 O obliczone: 72,30% C; 7,45% H; 11,50% N; znalezione: 73,32% C; 7,27% H; 11,49% N. 3-Dimetyloamino-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo)propanamid 3-Chloro-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo)propanamid (3,51 g, 0,01 mol) rozpu- szczono w DMF (120 ml), dodano chlorowodorek dimetyloaminy (1,62 g, 0,02 mol), mieszanin e och lodzono do -15°C i dodano trietyloamin e (5 ml). Naczynie reakcyjne szczelnie zamkni eto i ogrze- wano w 55°C przez 24 godz. Po och lodzeniu mieszanin e wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano chloroformem (5 x 50 ml). Ekstrakt suszono siarczanem sodu. Oczyszczano przez chromatografi e na kolumnie z silika zelu wymywajac produkt uk ladem 20% metanol w chloroformie. Po odparowaniu roz- puszczalnika pozosta lo sc przemyto eterem i krystalizowano z acetonu. Otrzymano pomara nczowe kryszta ly o t.t. 172-175°C z wydajno scia 2,27 g (63%). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): 11,22 (b.s., 1H); 8,62 (s, 1H); 8,19 (d, 1H, J=8Hz); 7,75 (d, 1H, J=8Hz); 7,70 (s, 2H); 7,53 (t-d, 1H, J=7-1Hz); 7,23 (t-d, 1H, J=7-1Hz); 4,28 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 2,72 (t, 2H, J=5Hz); 2,59 (t, 2H, J=5Hz); 2,42 (s, 6H). IR (Kbr): 3440-2800, 1677, 1633, 1574, 1555, 1489, 1466, 1447, 1415, 1278, 1241. MS (m/e, rel. int.): 360 (31); 315 (8); 260 (6); 58 (100). Analiza elementarna: dla C 22 H 24 N 4 O x 2H 2 O obliczono: 66,66% C; 7,12% H; 14,13% N znaleziono: 66,82% C; 6,96% H; 13,37% N 5,11-Dimetylo-9-[2-(dimetyloamino)etyloamino]-5H-indolo[2,3-b]chinolina N-[2-(Dimetyloamino)etylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinol-9-ilo]-p-toluenosulfonamid (4,86 g, 0,01 mol) dodano do mieszaniny kwasu siarkowego d1,8 (30 ml) i kwasu octowego (6 ml) i mieszano przez 24 godz. w temp. pokojowej. Nast epnie mieszanin e wylano do wody (400 ml), zalka- lizowano 20% NaOH i ekstrahowano chloroformem (5 x 200 ml). Ekstrakt przemyto wod a (200 ml) i suszono siarczanem sodu. Po ods aczeniu srodka susz acego zag eszczono na wyparce pró zniowej.PL 206 855 B1 6 Po zag eszczeniu ekstraktu dodano niewielk a ilo sc eteru dietylowego i pozostawiono w lodówce na noc. Otrzymany w tych warunkach osad ods aczono. Uzyskano produkt w postaci fioletowych kryszta- lów o t.t. 151-153°C z wydajno sci a 3,00 g (90%). 1 H-NMR (200 MHz, CDCI 3 ): 8,14 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,76-7,63 (m, 2H); 7,60 (d, 1H, J=8Hz); 7,49 (d, 1H, J=2Hz); 7,40 (d-d-d, 1H, J=8-6-2Hz); 6,95 (d-d, 1H, J=8,5-2Hz); 4,26 (s, 3H); 3,28 (t, 2H, J=6Hz); 3,05 (s, 3H); 2,64 (t, 2H, J=6Hz); 2,30 (s, 6H) IR (KBr): 3400, 2940, 2825, 2769, 1630, 1565, 1494, 1461, 1237, 1223, 750 MS (LSIMS, m/e, rel. int.): 332 (100); 274 (34). Analiza elementarna: dla C 21 H 24 N 4 (332.44) obliczono: 75,87% C; 7,28% H; 16,85% N znaleziono: 75,78% C; 7,36% H; 16,83% N 6-[2-(Dimetyloamino)etylo]-2-[3-(dimetyloamino)propoksy]-11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chi- nolina 6-[2-(Dimetyloamino)etylo]-11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ol (3,19 g, 0,01 mol) zawieszo- no w toluenie (150 ml), dodano 0,5 g TBAB, 50% NaOH (50 ml) i chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 ml). Ogrzewano we wrzeniu przez 3 godz., intensywnie mie- szaj ac. Dodano kolejn a porcj e chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 ml) i mieszano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ostudzeniu oddzielono warstw e toluenow a, a wodn a prze- myto toluenem (100 ml). Polaczone ekstrakty organiczne przemyto woda (2 x 100 ml) i suszono siar- czanem magnezu. Po ods aczeniu srodka susz acego i odparowaniu rozpuszczalnika chromatografo- wano na kolumnie z silika zelu uk ladem 10% metanolu w chloroformie. Krystalizowano z eteru dietylo- wego otrzymuj ac ciemnopomara nczowy osad. MS (m/e, rel. int.): 404 (2), 334 (10), 333 (50), 319 (10), 261 (16), 248 (46), 86 (81), 58 (100) Analiza elementarna: dla C 25 H 32 N 4 O x 2HCl: obliczono: 62,98% C; 7,18% H; 11,73% N znaleziono: 63,82% C: 7,37% H; 11,42% N Wyniki bada n biologicznych Wybrane pochodne indolochinoliny wed lug wynalazku badano pod k atem aktywno sci biologicz- nej na wybranych liniach komórek nowotworowych. W badaniach wykorzystano lini e nowotworow a KB (uznawan a za subklon HeLa - raka szyjki macicy). Linia ta znajduje si e w kolekcji Instytutu Immunolo- gii i Terapii Do swiadczalnej PAN we Wroc lawiu. Komórki hodowane s a w medium Opti-MEM z dodat- kiem 5% FCS, 50 µg/ml streptomycyny, 50 U/ml penicyliny i 2 mM glutaminy. Utrzymywane s a w temp. 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO 2 . Test hamowania proliferacji Do 24-godzinnej hodowli komórek dodawano zwi azki badane. Po 72-godzinnej inkubacji z te- stowanymi zwi azkami badano zahamowanie proliferacji komórek. Badania wykonano przy u zyciu testu SRB mierz acego zahamowanie proliferacji komórek docelowych [Skehan et al., J. Nat. Cancer. Inst., 82: 1107-1112, 1990], mierz acego zahamowanie komórek docelowych w hodowli in vitro. W ka zdym do swiadczeniu próbki zawieraj ace okre slone st ezenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Do swiadczenia powtarzano 3-12 razy. Wyniki wyra zone w postaci ID 50 (dawka powoduj aca zahamo- wanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) zebrano w Tabeli 1 i 2. T a b e l a 1 Lp. Wzór I IC 50 in vitro [nM] 1. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 NH- 108 2. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 NH- 230 3. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- 219 4. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O- R 2 = H- 87 5. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- R 2 = H- 130PL 206 855 B1 7 T a b e l a 2 Lp. Wzór II IC 50 in vitro [nM] 1. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 NCH 2 CONH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 159 2. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 CONH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 300 3. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 NH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 305 4. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 NH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 419 5. R 1 = (CH 3 ) 2 NCH 2 CONH- R 2 = H- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 159 6. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 315 7. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 - 794 8. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O- R 2 = H- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 80 9. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- R 2 = H- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 - 1878 PL
Claims (3)
- Zastrze zenia patentowe 1. Pochodne indolo[2,3-b]chinoliny przedstawione wzorem ogólnym I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czym gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodne wed lug zastrz. 1, w których A oznacza atom tlenu.
- 3. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a oraz znane no sniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, ze substancj e czynn a stanowi zwi azek o wzorze I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czym gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, albo jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól.PL 206 855 B1 8 RysunkiPL 206 855 B1 9PL 206 855 B1 10PL 206 855 B1 11PL 206 855 B1 12 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL353812A PL206855B1 (pl) | 2002-05-10 | Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL353812A PL206855B1 (pl) | 2002-05-10 | Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL353812A1 PL353812A1 (pl) | 2003-11-17 |
PL206855B1 true PL206855B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7393955B2 (en) | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof | |
US5597831A (en) | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents | |
US20030096833A1 (en) | Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof | |
ES2394952T3 (es) | Derivados de axapéptido como inhibidores de la proteasa VIH | |
RU2129546C1 (ru) | 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих | |
US6841555B2 (en) | Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them | |
Jaszfold-Howorko et al. | Synthesis and evaluation of 9-hydroxy-5-methyl-(and 5, 6-dimethyl)-6H-pyrido [4, 3-b] carbazole-1-N-[(dialkylamino) alkyl] carboxamides, a new promising series of antitumor olivacine derivatives | |
HU219232B (en) | Bis-naphthalimide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
RU2138495C1 (ru) | Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью | |
WO2016078163A1 (zh) | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
AU604726B2 (en) | Antiarrhythmic agent | |
PL206855B1 (pl) | Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne | |
WO2005009347A2 (en) | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for preparing same | |
EP0662076B1 (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
US5519029A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
JP5773888B2 (ja) | 癌治療に用いられるメチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン誘導体 | |
CN109836428A (zh) | 具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及用途 | |
EP2544535B1 (en) | Phenoxy thiophene sulfonamides and their use as inhibitors of glucuronidase | |
US5604246A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
WO1998049172A1 (en) | Regioisomeric benzothiopyranopyridines having antitumor activity | |
CZ286654B6 (cs) | 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
JPH11513020A (ja) | 抗腫瘍活性を有する新規ピリド−チオピラノインダゾール類 | |
ITMI931897A1 (it) | Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione | |
CN115335371A (zh) | 四唑衍生物 |