PL206855B1 - Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne - Google Patents

Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne Download PDF

Info

Publication number
PL206855B1
PL206855B1 PL353812A PL35381202A PL206855B1 PL 206855 B1 PL206855 B1 PL 206855B1 PL 353812 A PL353812 A PL 353812A PL 35381202 A PL35381202 A PL 35381202A PL 206855 B1 PL206855 B1 PL 206855B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
integer
oxygen
aminocarbonyl
indolo
Prior art date
Application number
PL353812A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353812A1 (pl
Inventor
Luniewski Wojciech
Kaczmarek Lukasz
Zagrodzki Bogdan
law Szelejewski Wies
Original Assignee
Instytut Farmaceutyczny
Filing date
Publication date
Application filed by Instytut Farmaceutyczny filed Critical Instytut Farmaceutyczny
Priority to PL353812A priority Critical patent/PL206855B1/pl
Publication of PL353812A1 publication Critical patent/PL353812A1/pl
Publication of PL206855B1 publication Critical patent/PL206855B1/pl

Links

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny wykazuj ace dzia lanie biologiczne oraz srodki farmaceutyczne, przeznaczone w szczególno sci do leczenia chorób nowotworowych. W ramach poszukiwa n nowych zwi azków o potencjalnych w la sciwo sciach przeciwnowotworo- wych wykryto dzia lanie cytotoksyczne w sród niektórych pochodnych skondensowanego uk ladu hete- rocyklicznego indolo[2,3-b]chinoliny (Arch. Pharm. Weinheim, 321, 463-467, 1988). Jak stwierdzono wcze sniej, pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, opisane w polskim opisie patentowym nr 144539, oraz pochodne 11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliny zawieraj ace w pozycji 6-uk ladu pod- stawnik dialkiloaminoalkilowy (ActaPolon. Pharm. 2001, w druku; polski opis patentowy nr 165363) wykazuj a silne dzia lanie cytotoksyczne in vitro, dzia laj ac jako interkalatory DNA i inhibitory topoizome- razy II (Biochem. Pharmacol. 44, 2149-2155, 1992; J. Med. Chem. 37, 3503-3510, 1994). Mimo to tylko niektóre z badanych zwi azków wykazuj a znamienn a aktywno sc przeciwnowotworow a na mode- lach zwierz ecych. Przyczyn a jest tu zapewne zarówno niezadowalaj aca biodost epno sc jak i niewielka selektywno sc badanych po lacze n. Jak wiadomo z danych literaturowych (Anticancer Drug-DNA Interactions t. 2, str. 162-196, 1994, The Macmillan Press, London), najbardziej obiecuj ac a drog a do osi agni ecia celu w postaci efektywnego leku przeciwnowotworowego, jest wytworzenie cz asteczki lacz acej selektywno sc wi aza- nia z DNA z oddzia lywaniem na kompleks DNA-topoizomerazy DNA. Jedn a z dróg zbli zaj acych do osi agni ecia tego celu mo ze stanowi c konstruowanie cz asteczek hybrydowych z lozonych z p laskiego, policyklicznego chromoforu mog acego interkalowa c DNA i/lub stabilizowa c kompleksy DNA- topoizomerazy z elastycznym lancuchem alkilowym zawieraj acym heteroatomy, jako elementem od- dzia lywujacym z mniejsz a bruzd a DNA. Cel ten uda lo si e zrealizowa c otrzymuj ac nowe zwi azki hybrydowe z lo zone z chromofora 5,11- -dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolinowego lub 6H-indolo[2,3-b]chinolinowego polaczonego z jednym lub wi ecej la ncuchami (dialkiloamino)alkilowymi za pomoc a wi azania amidowego, aminowego lub eterowego. Nowe zwi azki przedstawione s a wzorem ogólnym I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czym gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, przy czym zastosowano tutaj numeracj e ogólnie przyj et a w literaturze dla tego typu po- chodnych. Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny wykazuj a w badaniach in vitro aktywno sc cytostatyczn a, wywo lan a w lasciwo sciami interkaluj acymi oraz inhibicj a enzymu topoizomerazy II. Szczególnie korzystn a pod wzgl edem aktywno sci grup e pochodnych wed lug wynalazku stano- wi a te, w których A oznacza atom tlenu. Wynalazek obejmuje tak ze fizjologicznie dopuszczalne sole zwi azków o wzorze I albo II, w szczególno sci sole im addycyjne utworzone z kwasami mineralnymi lub z kwasami organicznymi. Przyk lady odpowiednich kwasów mineralnych stanowi a kwas chlorowodorowy, bromowodoro- wy, siarkowy, azotowy i fosforowy. Przyk lady odpowiednich kwasów organicznych stanowi a kwas maleinowy, fumarowy, bursztynowy, itakonowy, cytrakonowy, szczawiowy, benzoesowy, p-amino- benzoesowy, askorbinowy, octowy, propionowy, winowy, salicylowy, cytrynowy, glukonowy, mlekowy, migda lowy, cynamonowy, aspartamowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, benzenosulfonowy, toluenosulfonowy, glikolowy, glutaminowy, stearynowy lub palmitynowy. Zwi azki wed lug wynalazku oraz ich sole mog a stanowi c sk ladnik aktywny srodków farmaceu- tycznych do leczenia lub profilaktyki ró znych rodzajów nowotworów u cz lowieka, takich jak nowotwory glowy i szyi, sutka, szyjki macicy, prostaty, ch loniaki, mi esaki i gruczolaki, nie ograniczaj ac si e do wy- mienionych. Kolejny aspekt wynalazku stanowi srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a oraz znane no sniki i/lub substancje pomocnicze, w którym substancj e czynn a stanowi zwi azek o wzorze I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czymPL 206 855 B1 3 gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, albo jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól. Srodek farmaceutyczny wed lug wynalazku zawieraj acy terapeutycznie skuteczn a ilosc nowego zwi azku o wzorze I albo II lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej podaje si e choremu wymagaj acemu leczenia w dogodnej postaci farmaceutycznej dawki jednostkowej, odpowiedni a dla rodzaju srodka drog a, na przyk lad do zylnie, domi esniowo, podskórnie lub doustnie. Dobór dawki leku i schematu dawkowania zale zy od rodzaju choroby, wieku, wagi i stanu zdro- wia chorego i mo ze by c okre slony przez specjalist e w oparciu o znane schematy leczenia i profilaktyki nowotworów. W leczeniu nowotworów odpowiednia dawka zwi azku wed lug wynalazku mo ze wynosi c od 0,1 do 100 mg/kg dziennie, korzystnie od 0,5 do 10 mg/kg dziennie. Odpowiednia dawka mo ze by c podawana choremu raz lub kilka razy dziennie, sama lub w po laczeniu z innymi substancjami leczni- czymi. Substancje takie mo zna podawa c jednocze snie w postaci jednego preparatu lub osobnych preparatów, albo kolejno po sobie w ustalonej przez specjalist e kolejno sci i odst epach czasu. Srodkowi farmaceutycznemu wed lug wynalazku mo zna nada c ró znorodne postaci farmaceu- tyczne, dobrze znane specjalistom, np. z wydawnictwa Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publ. Co. Postaci srodków farmaceutycznych do iniekcji i wlewów obejmuj a ja lowe roztwory wodne, wod- no-organiczne i niewodne, zawiesiny, substancje suche oraz tabletki do sporz adzania roztworów lub implantacji. Do sporz adzania zawiesiny u zywa si e substancji pomocniczych zapewniaj acych równo- mierne rozproszenie substancji leczniczej w fazie ciek lej, takich jak polisorbaty, lecytyna, kopolimery polioksyetylenu z polioksypropylenem, peptyzatorów, takich jak fosforany, polifosforany i cytryniany, rozpuszczalnych w wodzie polimerów takich jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopi- rolidon, gumy lub zelatyna. Srodki do iniekcji mog a zawiera c farmaceutycznie dopuszczalne substan- cje pomocnicze, takie jak srodki nadaj ace odpowiedni odczyn pH i buforuj ace, zmieniaj ace toniczno sc i konserwuj ace. Substancje suche przeznaczone s a do przygotowania roztworu lub zawiesiny ex tem- pore, przez rozcie nczenie za pomoc a odpowiedniego rozpuszczalnika. Postaci farmaceutyczne leków do podawania drog a doustn a obejmuj a tabletki, pigulki, proszki, granulki, peletki lub kapsu lki, zawieraj ace sta le dopuszczalne farmaceutycznie no sniki, takie jak skro- bia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub gumy. Tabletki lub granulki mo zna powleka c lub przetwarza c w inny sposób dla uzyskania jednostki dawkowania zapewniaj acej korzystne wyd lu zone dzia lanie. Do wytwarzania takich warstw zabezpieczaj acych lub powlekaj acych mo zna stosowa c szereg ró znych substancji, obejmuj a- cych ró znorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy lub octan celulozy. Nowe pochodne wed lug wynalazku mo zna otrzyma c na przyk lad z odpowiednich pochodnych nitrowych lub metoksylowych indolo[2,3-b]chinoliny, których otrzymywanie opisane zosta lo w pracach J.J Holt, V. Petrov, J. Chem. Soc, 1948, 922 oraz L. Kaczmarek i in., Bioorg. Med. Chem. 7, 2457 (1999). Na zalaczonych rysunkach przedstawiono przyk ladowe schematy otrzymywania poszczegól- nych grup nowych pochodnych indolo[2,3-b]chinoliny. Schemat 1 ilustruje otrzymywanie pochodnych 5,11-dimetyloindolo[2,3-b]chinoliny o wzorze I, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 stanowi atom wodoru, a drugi grup e amidow a (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n-1 CONH- lub aminow a (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n . Zwi azki te mo zna otrzyma c przez redukcj e odpowiedniego nitrozwi azku do aminy. Redukcj e prowadzi si e w typowy sposób, na przyk lad chlorkiem cynawym w st ezonym kwasie solnym. Pochod- n a aminow a poddaje si e nast epnie reakcji z chlorkiem kwasu ?-chlorokarboksylowego o wzorze Cl(CH 2 ) n COCl (chlorkiem chloroacetylu lub chlorkiem chloropropionylu), po czym tak otrzymany chlo- roamid podstawia si e grup a dimetyloaminow a w reakcji z chlorowodorkiem dimetyloaminy w obecno- sci akceptora powstaj acego kwasu solnego, korzystnie w eglanu sodu. Grup e amidow a poddaje si e redukcji, na przyk lad glinowodorkiem litu. Alternatywnie uzyskan a jak wy zej aminopochodn a poddaje si e reakcji z chlorkiem tosylu, a na- st epnie otrzyman a pochodn a sulfonylow a alkiluje si e odpowiednim chlorkiem aminy. Alkilowanie pro- wadzi si e chlorowodorkiem chlorku 2-dimetyloaminoetylu lub 3-dimetyloaminopropylu w warunkachPL 206 855 B1 4 katalizy mi edzyfazowej, w oboj etnym rozpuszczalniku organicznym, w obecno sci wodorotlenku sodu, stosuj ac bromek tetrabutyloamoniowy jako katalizator przeniesienia fazowego. Na koniec grup e tosy- low a usuwa si e hydrolitycznie w srodowisku kwa snym, na przyk lad za pomoc a mieszaniny st ezonych kwasów siarkowego i octowego. Na schemacie 2 przedstawiono sposób otrzymywania zwi azków o wzorze II, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 stanowi wodór, drugi z podstawników R 1 /R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n O-, a R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, przy czym m = n. Wyj sciowe pochodne meto- ksylowe przeprowadza si e w pochodne hydroksylowe (korzystnie roztworem kwasu bromowodorowe- go w kwasie octowym), a nast epnie alkiluje w reakcji przeniesienia mi edzyfazowego dwukrotnym nadmiarem molowym chlorku aminoalkilu o wzorze Cl(CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 . W podobny sposób, ale stosuj ac równomolow a ilo sc chlorku aminoalkilu, otrzymuje si e pochod- ne o wzorze I, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n O-, a drugi stanowi wodór, co obrazuje schemat 3. Na schemacie 4 przedstawiono sposób otrzymywania zwi azków o wzorze II, w którym jeden z podstawników R 1 lub R 2 stanowi wodór, a drugi z podstawników R 1 /R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n O-, a R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m , gdzie m i n maj a ró zne znaczenie. Wyjsciowe pochodne metoksylowe alkiluje si e najpierw na azocie w pozycji 6 chlorkiem alkiloaminowym o wzorze Cl(CH 2 ) m N(CH 3 ) 2 w reakcji przeniesienia fazowego, po czym odblokowuje si e grup e hydroksylow a i alkiluje grup e hydroksylow a czynnikiem alkiluj acym o wzorze Cl(CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 . Zwi azki wed lug wynalazku otrzymane jedn a z powy zszych metod mog a wyst epowa c w postaci niesolwatowanej lub w postaci solwatów z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, alkohole i inne. Ni zej podane przyk lady ilustruj a wynalazek nie ograniczaj ac jego zakresu. P r z y k l a d y N-{11-Metylo-6-[2-(dimetyloamino)etylo]-6H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo}-3-(dimetyloamino)-pro- panamid. 3-Chloro-N-{11-metylo-6-[2-(dimetyloamino)etylo]-6H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo}propanamid (4,08 g, 0,01 mol) rozpuszczono w DMF (120 ml), dodano chlorowodorek dimetyloaminy (1,62 g, 0,02 mol). Mieszanin e och lodzono do -15 °C i dodano trietyloamin e (5 ml). Naczynie reakcyjne zamkni eto szczel- nie i ogrzewano przez 24 h w 55 °C. Po och lodzeniu mieszanin e wylano do wody (500 ml) i ekstraho- wano chloroformem (5 x 50 ml). Ekstrakt suszono nad siarczanem sodu, odparowano, a pozosta lo sc chromatografowano na kolumnie z silika zelu uk ladami metanol w chloroformie 1-5%. Produkt otrzymano z wydajno scia 38%, w postaci zó ltych kryszta lów o t.t. 175°C z rozk ladem. Krystalizowano z acetonu. 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 11,10 (b.s., 1H); 8,79 (d, 1H, J=2Hz); 8,29 (d, 1H, J=8Hz); 8,04 (d, 1H, J=9Hz); 7,61-7,45 (m, 3H); 7,30 (t-m, 1H, J=8Hz); 4,66 (t, 2H, J=7Hz); 3,18 (s, 3H); 2,88 (t, 2H, J=7Hz); 2,75 (t, 2H, J=7Hz); 2,61 (t, 2H, J=7Hz); 2,45 (s, 6H); 2,43 (s, 6H). IR (KBr): 2952, 2787, 1672, 1561, 1472, 1264, 740. MS (m/e, rel. Int.): 417 (0,15); 346 (47); 58 (100). Analiza elementarna: dla C 25 H 31 N 5 O (417.56) x 1.5 H 2 O obliczono: 67,54% C; 7,48% H; 15,75% N; znaleziono: 67,10% C; 7,47% H; 15,40% N. 11-Metylo-2-[3-(dimetyloamino)propoksy]-6-[3-(dimetyloamino)propylo]-6H-indolo[2,3-b]- chinolina. 2-Hydroksy-11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chinolin e (2,48 g, 0,01 mol) i chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (4,74 g, 0,03 mol) zawieszono w toluenie (150 ml), dodano TBAB (1 g) i 50% NaOH (50 ml) i ogrzewano we wrzeniu intensywnie mieszaj ac przez 3 godz. Dodano drug a porcj e chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (4,74 g, 0,03 mol) i 0,5 g TBAB i kontynuowano ogrzewanie przez nast epne 3 godz. Po ostudzeniu oddzielono warstw e organiczn a, a warstw e wod- n a przemyto toluenem (50 ml). Po laczone ekstrakty toluenowe przemyto wod a (3 razy 100 ml) i suszono siarczanem sodu. Po odparowaniu produkt chromatografowano na kolumnie z silika zelu mieszanin a 10% metanolu w chloroformie. Otrzymano 2,80 g produktu (67% wydajno sci) w postaci pomara nczowego oleju. 0,5 g tak wyizolowanego zwi azku rozpuszczono w acetonie 10 ml, dodano roztwór kwasu szczawiowego (250 mg) w acetonie (10 ml) i mieszano we wrzeniu przez 10 min. Otrzymany tak zó lty osad ods aczono, przemyto acetonem i eterem dietylowym. Otrzymano 0,51 g soli o t.t. 201-202°C.PL 206 855 B1 5 dla wolnej zasady: 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8,28 (d, 1H, J=8Hz); 8,03 (d, 1H, J=9Hz); 7,59-7,47 (m, 2H); 7,39 (d-d, 1H, J=9-2,5Hz); 7,27 (d-d-d, 1H, J=7-5-2Hz); 7,19 (b.t., 1H, J=7Hz); 4,59 (t, 2H, J=7Hz); 4,25 (t, 2H, J=7Hz); 3,14 (s, 3H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 2,38 (t, 2H, J=7Hz); 2,30 (s, 6H); 2,25 (s, 6H); 2,10 (q, 4H, J=7Hz) IR (film): 3418, 2957, 2694, 1719, 1702, 1605, 1472, 1406, 1233, 721. MS (m/e, rel. int.): 418 (52); 360 (32); 347 (100). dla soli: Analiza elementarna: dla C 30 H 40 N 4 O10 (616,67) - monowodzian diszczawianu obliczono: 58,43% C; 6,53% H; 9,09% N znaleziono: 58,58% C; 6,69% H; 9,11% N 5,11-Dimetylo-2-[3-(dimetyloamino)propoksy]-5H-indolo[2,3-b]chinolina 11-Metyloindolo[2,3-b]chinolin-2-ol (2,48 g, 0,01 mol) zawieszono w nitrobenzenie (50 ml), do- dano 2,5 ml siarczanu dimetylu i ogrzewano w 160 °C przez 2 godz. Po och lodzeniu mieszanin e wyla- no do toluenu (300 ml), wytr acony tak brunatny osad ods aczono, przemyto heksanem (100 ml) i wysuszono. Nast epnie osad ten zawieszono w toluenie (50 ml), dodano chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 mol), TBAB (0,5 g) i 50% NaOH (20 ml) i mieszano intensyw- nie w temperaturze wrzenia przez 2 godz. Dodano kolejn a porcj e chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 mol) i prowadzono reakcj e przez nast epne 2 godz. Po ostu- dzeniu wylano do wody (100 ml) i ekstrahowano chloroformem (3 x 50 ml). Ekstrakty przemyto wod a (2 x 50 ml) i ekstrahowano nast epnie 10% HCl (2 x 50 ml). Roztwór wodny alkalizowano 10% NaOH i ekstrahowano chloroformem (3 x 25 ml). Ekstrakt suszono siarczanem magnezu. Po zag eszczeniu na wyparce pró zniowej chromatografowano na kolumnie z silika zelu uk ladami 2-10% metanol w chlo- roformie. Otrzymano czerwony olej, który krystalizowano z uk ladu chloroform/heksan uzyskuj ac czer- wone kryszta ly o t.t. 100-101°C. Wydajnosc 11% (0,38 g). 1 H-NMR (200 MHz, CDCI 3 ): 8,17 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,75 (d, 1H, J=8Hz); 7,68 (d, 1H, J=9Hz); 7,58 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,53 (t-d, 1H, J=7,5-1Hz); 7,41 (d-d, 1H, J=9-2,5Hz); 7,22 (t-d, 1H, J=7,5-1Hz); 4,35 (s, 3H); 4,18 (t, 2H, J=6,5Hz); 3,10 (s, 3H); 2,55 (t, 2H, J=6,5Hz); 2,30 (s, 6H); 2,08 (q, 2H, J=7Hz) IR (KBr): 1573, 1490, 1279, 1224. MS (m/e, rel. int.): 347 (13); 261 (6); 218 (12); 86 (68); 58 (100) Analiza elementarna: dla C 22 H 25 N 3 O (347,46) x H 2 O obliczone: 72,30% C; 7,45% H; 11,50% N; znalezione: 73,32% C; 7,27% H; 11,49% N. 3-Dimetyloamino-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo)propanamid 3-Chloro-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinol-2-ilo)propanamid (3,51 g, 0,01 mol) rozpu- szczono w DMF (120 ml), dodano chlorowodorek dimetyloaminy (1,62 g, 0,02 mol), mieszanin e och lodzono do -15°C i dodano trietyloamin e (5 ml). Naczynie reakcyjne szczelnie zamkni eto i ogrze- wano w 55°C przez 24 godz. Po och lodzeniu mieszanin e wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano chloroformem (5 x 50 ml). Ekstrakt suszono siarczanem sodu. Oczyszczano przez chromatografi e na kolumnie z silika zelu wymywajac produkt uk ladem 20% metanol w chloroformie. Po odparowaniu roz- puszczalnika pozosta lo sc przemyto eterem i krystalizowano z acetonu. Otrzymano pomara nczowe kryszta ly o t.t. 172-175°C z wydajno scia 2,27 g (63%). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): 11,22 (b.s., 1H); 8,62 (s, 1H); 8,19 (d, 1H, J=8Hz); 7,75 (d, 1H, J=8Hz); 7,70 (s, 2H); 7,53 (t-d, 1H, J=7-1Hz); 7,23 (t-d, 1H, J=7-1Hz); 4,28 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 2,72 (t, 2H, J=5Hz); 2,59 (t, 2H, J=5Hz); 2,42 (s, 6H). IR (Kbr): 3440-2800, 1677, 1633, 1574, 1555, 1489, 1466, 1447, 1415, 1278, 1241. MS (m/e, rel. int.): 360 (31); 315 (8); 260 (6); 58 (100). Analiza elementarna: dla C 22 H 24 N 4 O x 2H 2 O obliczono: 66,66% C; 7,12% H; 14,13% N znaleziono: 66,82% C; 6,96% H; 13,37% N 5,11-Dimetylo-9-[2-(dimetyloamino)etyloamino]-5H-indolo[2,3-b]chinolina N-[2-(Dimetyloamino)etylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinol-9-ilo]-p-toluenosulfonamid (4,86 g, 0,01 mol) dodano do mieszaniny kwasu siarkowego d1,8 (30 ml) i kwasu octowego (6 ml) i mieszano przez 24 godz. w temp. pokojowej. Nast epnie mieszanin e wylano do wody (400 ml), zalka- lizowano 20% NaOH i ekstrahowano chloroformem (5 x 200 ml). Ekstrakt przemyto wod a (200 ml) i suszono siarczanem sodu. Po ods aczeniu srodka susz acego zag eszczono na wyparce pró zniowej.PL 206 855 B1 6 Po zag eszczeniu ekstraktu dodano niewielk a ilo sc eteru dietylowego i pozostawiono w lodówce na noc. Otrzymany w tych warunkach osad ods aczono. Uzyskano produkt w postaci fioletowych kryszta- lów o t.t. 151-153°C z wydajno sci a 3,00 g (90%). 1 H-NMR (200 MHz, CDCI 3 ): 8,14 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,76-7,63 (m, 2H); 7,60 (d, 1H, J=8Hz); 7,49 (d, 1H, J=2Hz); 7,40 (d-d-d, 1H, J=8-6-2Hz); 6,95 (d-d, 1H, J=8,5-2Hz); 4,26 (s, 3H); 3,28 (t, 2H, J=6Hz); 3,05 (s, 3H); 2,64 (t, 2H, J=6Hz); 2,30 (s, 6H) IR (KBr): 3400, 2940, 2825, 2769, 1630, 1565, 1494, 1461, 1237, 1223, 750 MS (LSIMS, m/e, rel. int.): 332 (100); 274 (34). Analiza elementarna: dla C 21 H 24 N 4 (332.44) obliczono: 75,87% C; 7,28% H; 16,85% N znaleziono: 75,78% C; 7,36% H; 16,83% N 6-[2-(Dimetyloamino)etylo]-2-[3-(dimetyloamino)propoksy]-11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chi- nolina 6-[2-(Dimetyloamino)etylo]-11-metylo-6H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ol (3,19 g, 0,01 mol) zawieszo- no w toluenie (150 ml), dodano 0,5 g TBAB, 50% NaOH (50 ml) i chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 ml). Ogrzewano we wrzeniu przez 3 godz., intensywnie mie- szaj ac. Dodano kolejn a porcj e chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (2,37 g, 0,015 ml) i mieszano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ostudzeniu oddzielono warstw e toluenow a, a wodn a prze- myto toluenem (100 ml). Polaczone ekstrakty organiczne przemyto woda (2 x 100 ml) i suszono siar- czanem magnezu. Po ods aczeniu srodka susz acego i odparowaniu rozpuszczalnika chromatografo- wano na kolumnie z silika zelu uk ladem 10% metanolu w chloroformie. Krystalizowano z eteru dietylo- wego otrzymuj ac ciemnopomara nczowy osad. MS (m/e, rel. int.): 404 (2), 334 (10), 333 (50), 319 (10), 261 (16), 248 (46), 86 (81), 58 (100) Analiza elementarna: dla C 25 H 32 N 4 O x 2HCl: obliczono: 62,98% C; 7,18% H; 11,73% N znaleziono: 63,82% C: 7,37% H; 11,42% N Wyniki bada n biologicznych Wybrane pochodne indolochinoliny wed lug wynalazku badano pod k atem aktywno sci biologicz- nej na wybranych liniach komórek nowotworowych. W badaniach wykorzystano lini e nowotworow a KB (uznawan a za subklon HeLa - raka szyjki macicy). Linia ta znajduje si e w kolekcji Instytutu Immunolo- gii i Terapii Do swiadczalnej PAN we Wroc lawiu. Komórki hodowane s a w medium Opti-MEM z dodat- kiem 5% FCS, 50 µg/ml streptomycyny, 50 U/ml penicyliny i 2 mM glutaminy. Utrzymywane s a w temp. 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO 2 . Test hamowania proliferacji Do 24-godzinnej hodowli komórek dodawano zwi azki badane. Po 72-godzinnej inkubacji z te- stowanymi zwi azkami badano zahamowanie proliferacji komórek. Badania wykonano przy u zyciu testu SRB mierz acego zahamowanie proliferacji komórek docelowych [Skehan et al., J. Nat. Cancer. Inst., 82: 1107-1112, 1990], mierz acego zahamowanie komórek docelowych w hodowli in vitro. W ka zdym do swiadczeniu próbki zawieraj ace okre slone st ezenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Do swiadczenia powtarzano 3-12 razy. Wyniki wyra zone w postaci ID 50 (dawka powoduj aca zahamo- wanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) zebrano w Tabeli 1 i 2. T a b e l a 1 Lp. Wzór I IC 50 in vitro [nM] 1. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 NH- 108 2. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 NH- 230 3. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- 219 4. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O- R 2 = H- 87 5. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- R 2 = H- 130PL 206 855 B1 7 T a b e l a 2 Lp. Wzór II IC 50 in vitro [nM] 1. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 NCH 2 CONH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 159 2. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 CONH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 300 3. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 NH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 305 4. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 NH- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 419 5. R 1 = (CH 3 ) 2 NCH 2 CONH- R 2 = H- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 159 6. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 315 7. R 1 = H- R 2 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 - 794 8. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O- R 2 = H- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 - 80 9. R 1 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 O- R 2 = H- R 3 = (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 3 - 1878 PL

Claims (3)

  1. Zastrze zenia patentowe 1. Pochodne indolo[2,3-b]chinoliny przedstawione wzorem ogólnym I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czym gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Pochodne wed lug zastrz. 1, w których A oznacza atom tlenu.
  3. 3. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a oraz znane no sniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, ze substancj e czynn a stanowi zwi azek o wzorze I albo II, w którym jedna z grup R 1 lub R 2 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) n A-, gdzie A stanowi atom tlenu, grup e ami- now a lub aminokarbonylow a, podczas gdy druga z grup R 1 lub R 2 oznacza atom wodoru, przy czym gdy A oznacza atom tlenu lub grup e aminow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, a gdy A oznacza grup e aminokarbonylow a, to n stanowi liczb e ca lkowit a 1 albo 2, za s R 3 oznacza grup e (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) m -, gdzie m stanowi liczb e ca lkowit a 2 albo 3, i grupa R 1 przy laczona jest w pozycji 2, a grupa R 2 w pozycji 9 uk ladu pier scieni, albo jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól.PL 206 855 B1 8 RysunkiPL 206 855 B1 9PL 206 855 B1 10PL 206 855 B1 11PL 206 855 B1 12 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL
PL353812A 2002-05-10 Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne PL206855B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL353812A PL206855B1 (pl) 2002-05-10 Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL353812A PL206855B1 (pl) 2002-05-10 Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353812A1 PL353812A1 (pl) 2003-11-17
PL206855B1 true PL206855B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7393955B2 (en) Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US5597831A (en) 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
US20030096833A1 (en) Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
ES2394952T3 (es) Derivados de axapéptido como inhibidores de la proteasa VIH
RU2129546C1 (ru) 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих
US6841555B2 (en) Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
Jaszfold-Howorko et al. Synthesis and evaluation of 9-hydroxy-5-methyl-(and 5, 6-dimethyl)-6H-pyrido [4, 3-b] carbazole-1-N-[(dialkylamino) alkyl] carboxamides, a new promising series of antitumor olivacine derivatives
HU219232B (en) Bis-naphthalimide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
HU217551B (hu) 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
RU2138495C1 (ru) Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью
WO2016078163A1 (zh) 新型胞苷衍生物二聚体及其应用
AU604726B2 (en) Antiarrhythmic agent
PL206855B1 (pl) Nowe pochodne indolo[2,3-b]chinoliny i zawieraj ace je srodki farmaceutyczne
WO2005009347A2 (en) 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for preparing same
EP0662076B1 (en) 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity
US5519029A (en) 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones
JP5773888B2 (ja) 癌治療に用いられるメチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン誘導体
CN109836428A (zh) 具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及用途
EP2544535B1 (en) Phenoxy thiophene sulfonamides and their use as inhibitors of glucuronidase
US5604246A (en) 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones
WO1998049172A1 (en) Regioisomeric benzothiopyranopyridines having antitumor activity
CZ286654B6 (cs) 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
JPH11513020A (ja) 抗腫瘍活性を有する新規ピリド−チオピラノインダゾール類
ITMI931897A1 (it) Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione
CN115335371A (zh) 四唑衍生物