PL204359B1 - Cykliczne peptydy, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania - Google Patents
Cykliczne peptydy, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL204359B1 PL204359B1 PL346346A PL34634699A PL204359B1 PL 204359 B1 PL204359 B1 PL 204359B1 PL 346346 A PL346346 A PL 346346A PL 34634699 A PL34634699 A PL 34634699A PL 204359 B1 PL204359 B1 PL 204359B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- peptide
- pharmaceutical composition
- seq
- neuropathy
- cyclic peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 39
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 16
- 102100036197 Prosaposin Human genes 0.000 title abstract description 9
- 101710152403 Prosaposin Proteins 0.000 title abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000023105 myelination Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 33
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 33
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 15
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 15
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 12
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 230000003458 metachromatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 30
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000030833 cell death Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004472 Lysine Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 101500007657 Crotalus durissus terrificus Crotoxin chain gamma Proteins 0.000 abstract description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 abstract 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 abstract 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 abstract 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 abstract 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 abstract 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 abstract 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 abstract 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 102000017852 Saposin Human genes 0.000 description 14
- 108050007079 Saposin Proteins 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 7
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 241000483002 Euproctis similis Species 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSDDQEGWVBODMD-OULINLAESA-N (2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)CC1=CC=CC=C1 KSDDQEGWVBODMD-OULINLAESA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVEOATUZNGIRFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl NVEOATUZNGIRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZZXMOQIUIJJOKZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZZXMOQIUIJJOKZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- UYYZZJXUVIZTMH-AVGNSLFASA-N Cys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UYYZZJXUVIZTMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001453233 Doodia media Species 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000619708 Homo sapiens Peroxiredoxin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101500025567 Homo sapiens Saposin-C Proteins 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- NBJAAWYRLGCJOF-UGYAYLCHSA-N Ile-Asp-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NBJAAWYRLGCJOF-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022239 Peroxiredoxin-6 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005709 nerve cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001474 neuritogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000005223 peripheral sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108010076038 prosaptide Proteins 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są cykliczne peptydy, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania.
Obecny wynalazek dotyczy peptydów neurotropowych i analgetycznych. Dokładniej, wynalazek dotyczy cyklicznych peptydów pochodzących z aktywnego regionu sapozyny C, które mają działanie neurotropowe i analgetyczne.
Czynniki neurotropowe są białkami lub peptydami zdolnymi do wpływania na przeżycie, docelowe unerwienia i/lub funkcję populacji komórki nerwowej (Barde, Neuron 2:1525-1534, 1989). Skuteczność czynników neurotropowych została dobrze udokumentowana zarówno in vitro jak i in vivo. Przykładowo, czynnik wzrostowy komórki nerwowej (NFG) działa jako czynnik tropowy dla cholinergicznej części przodomózgowia, obwodowych i czuciowych neuronów (Hefti i wsp., Neurobiol. Aging 10:515-533, 1989) i może odwrócić występujące naturalnie jak również spowodowane fizycznymi urazami uszkodzenia nerwów obwodowych (Rich i wsp., J. Neurocytol. 16:261-268, 1987). Pochodzący z mózgu czynnik neurotropowy (BDNF) jest czynnikiem tropowym dla obwodowych neuronów czuciowych, neuronów dopaminergicznych i zwoju siatkówkowego (Henderson i wsp., Restor. Neurol. Neurosci. 5:15-28, 1993). Pokazano, że BDNF zapobiega występującej naturalnie śmierci komórki, zarówno in vitro jak i in vivo (Hofer i wsp., Nature 331:262-262, 1988). Czynnik neurotropowy z ciała rzęskowego (CNTF) sprzyja przeżyciu in vitro pochodzącego od zarodka kurzego zwoju rzęskowego i podtrzymuje przeż ycie hodowanych czuciowych współ czulnych i grzbietowych neuronów ruchowych (Ip i wsp., J. Physiol. Paris 85:122-130, 1991). Demielinizacja jest pospolitą wadą występującą w szeregu chorób ośrodkowego układu nerwowego (CNS), z których najbardziej rozpowszechnioną jest stwardnienie rozsiane (MS). MS jest chorobą przewlekłą, która może prowadzić do całkowitej niesprawności i charakteryzuje się zniszczeniem osłonki mielinowej, przy równoczesnym zachowaniu aksonów w postaci zasadniczo nieuszkodzonej. Obecnie nie ma skutecznego leczenia MS. Inne choroby ośrodkowego układu nerwowego, w których występuje demielinizacja obejmują ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, stwardnienie zanikowe boczne, ostrą krwotoczną leukodystrofię, postępujące wieloogniskowe zapalenie mózgu, leukodystrofię metachromatyczną i leukodystrofię nadnerczową. Obwodowy układ nerwowy (PNS) również może być dotknięty demielinizacją, tak jak to występuje w zespole Guillain-Barre (Pathologic Basis of Disease, Robbins i wsp., wyd., W. B. Saunders, Filadelfia, 1979 str., 1578-1582).
Uszkodzenia i neuropatie obwodowego układu nerwowego, takie jak te, które są wynikiem cukrzycy lub chemioterapii, obejmują najczęściej występujące zaburzenia obwodowego układu nerwowego. Obecne sposoby leczenia obwodowego układu nerwowego leczą jedynie objawy, a nie przyczynę choroby.
Ból neuropatyczny wynikający z uszkodzenia nerwu, taki jak uciśnięcie lub zgniecenie i pourazowe uszkodzenie rdzenia kręgowego jest zazwyczaj długotrwały lub chroniczny. Najbardziej urazowe uszkodzenia nerwu również powodują tworzenie się nerwiaków, w których ból występuje jako skutek zaburzonej regeneracji nerwu. Ponadto związany z nowotworem ból neuropatyczny powstaje, gdy wzrost guza uciska sąsiadujące nerwy, mózg lub rdzeń przedłużony. Ból neuropatyczny jest również związany z chorobami, w tym cukrzycą i alkoholizmem. W większości przypadków ból neuropatyczny jest oporny na współczesne leki. Leki te mają również poważne skutki uboczne. Zgłoszenie Patentowe U.S. nr 08/611,307 dostarcza sposobu łagodzenia lub zapobiegania bólom neuropatycznym przez podanie osobnikowi skutecznej ilości aktywnego fragmentu prosapozyny.
Prosapozyna jest prekursorem grupy czterech małych odpornych na temperaturę glikoprotein, które są wymagane do hydrolizy glikosfingolipidów przez lizosomalną hydrolazę (Kishimoto i wsp., J. Lipid Res., 33:1255-1267, 1992). Prosapozyna jest proteolitycznie obrabiana w lizosomach, w wyniku czego powstają sapozyny A, B, C i D (O'Brien i wsp., FASEB J. 5:301-308, 1991). O'Brien i wsp., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:9593-9596, 1994), patent U.S. n. 5,571,787 i opublikowany jako zgłoszenie PCT nr WO95/03821 ujawniający, że prosapozyna, sapozyna C pobudza wzrost neurytów i sprzyja zwiększonej mielinacji. Ponadto, w patentach U.S. nr 5,571,787, 5,696,080, 5,714,459 i opublikowanym zgłoszeniu PCT nr WO95/03821 ujawniono, że 22-merowy peptyd (CE FLVKEVTKLIDNNKTEKEIL; Sekw. Id. Nr:1) składający się z aminokwasów 8-29 z pobudzającej wzrost neurytów ludzkiej sapozyny C. Odnośniki te ujawniają również, że 18-merowy peptyd (YKEVTKLIDNNKTEKEIL; Sekw. Id. Nr:2) zawarty w aktywnej 22 merowej sapozynie C (z V zastąpioną przez Y) również sprzyja wzrostowi neurytu i jest zdolny do przekraczania bariery krew-mózg. O'Brien i wsp., (FAPL 204 359 B1
SEB J. 9:681-685, 1995) wykazali, że 22-merowy peptyd pobudza aktywność acetylotransferazy cholinowej i zapobiega śmierci neuronu. Aktywny neurytogenny fragment został zlokalizowany na liniowej 12-merowej sekwencji znajdującej się na aminokońcowej części sapozyny C (LIDNNKTEKEIL; Sekw. Id. Nr:3) (O'Brien i wsp., FASEB J. 681-685, 1994). Liepinish i wsp., (Nature Struct. Biol. 4:793-795) wskazali, że konformacja pętli neurotroficznie aktywnego peptydu, segmentu NK-lizyny (reszty 17-30) może być naśladowana przez kolisty peptyd.
Największą przeszkodą w terapeutycznym zastosowaniu peptydów in vivo jest ich wrażliwość na degradację proteolityczną .
Wynalazek dotyczy cyklicznego peptydu o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6.
W zakres wynalazku wchodzi również kompozycja farmaceutyczna zawierająca peptyd według wynalazku.
Korzystnie kompozycja jest w fiolce z septum.
Korzystnie peptyd według wynalazku jest sformułowany z materiałem warunkującym kontrolowane uwalnianie.
Korzystnie kompozycja jest w postaci zliofilizowanej.
Korzystnie również kompozycja jest w postaci liposomalnej.
Korzystnie również kompozycja jest w postaci przydatnej do podania miejscowego.
Korzystnie kompozycja jest w postaci jednostkowych dawek.
Obecny wynalazek dostarcza cyklicznych peptydomimetyków prosapozyny, o dobrej oporności na proteolityczną degradację i zdolności do przekraczania bariery krew-mózg.
Korzystnie cykliczny peptyd według wynalazku jest podawany dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, śródczaszkowo, do płynu rdzeniowo-mózgowego lub miejscowo. Korzystnie peptyd jest podany w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku. W innym aspekcie tego korzystnego wykonania, peptyd jest zawarty w strukturze lamelarnej.
Wynalazek dotyczy też cyklicznego peptydu o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6 do zastosowania w leczeniu bólu związanego z neuropatią.
Obecny wynalazek dotyczy cyklicznego peptydu o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6 do zastosowania w indukcji mielinizacji lub w hamowaniu demielinizacji u ssaka.
Ponadto w zakres wynalazku wchodzi cykliczny peptyd o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6 do zastosowania w hamowaniu degeneracji neuronalnej lub w promowaniu wzrostu neurytu.
Obecny wynalazek dotyczy też zastosowania cyklicznego peptydu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego, ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia, postępującego wieloogniskowego zapalenia mózgu i rdzenia, dystrofii metachromatycznej lub dystrofii nadnerczowej.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania cyklicznego peptydu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona.
W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie cyklicznego peptydu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia neuropatii siatkówkowej.
Obecny wynalazek dotyczy też zastosowania cyklicznego peptydu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia neuropatii ruchowej, neuropatii czuciowej, neuropatii obwodowej, neuropatii indukowanej taksolem, neuropatii cukrzycowej.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania cyklicznego peptydu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego u ssaków po urazie.
Cykliczne peptydy według wynalazku zawierają 11 aminokwasów i są zmodyfikowaną na C-końcu sapozyną. Peptyd według wynalazku ma sekwencję cyklo-[LLDNNKTEKLY] (Sekw. Id. Nr:5) lub cyklo-[LIDNNATEEIL] (Sekw. Id. Nr:6). Z powodu ich ograniczonych struktur te naśladujące prosapozynę cykliczne peptydy są znacząco bardziej oporne na degradację enzymatyczną i są zdolne do przekraczania bariery krew-mózg, lepiej niż odpowiadające im peptydy liniowe. Cykliczne peptydy według wynalazku są równie skuteczne lub bardziej skuteczne w pobudzaniu wzrostu neurytu, niż znany wysoce aktywny liniowy peptydomimetyk prosapozyny („prosaptyd”) o sekwencji TXLIDNNATEEILY, gdzie X oznacza D-alaninę (Sekw. Id. Nr:7) (Przykład 1). Ponadto cykliczne peptydy według wynalazku są bardziej skuteczne niż prosaptyd w zapobieganiu śmierci komórki nerwowej in vitro (Przykład 2). Te cykliczne peptydy utraciły wolne końce aminowe i karboksylowe. Zatem są bardziej oporne in vivo na degradację przez aminopeptydazy i karboksypeptydazy, które degradują peptydy od końca aminowego i karboksylowego. Peptydy będące cyklicznymi pochodnymi sapozyny C zawierające aktywny 11-merowy region i ich neurotropowe analogi mają zastosowanie w pobudzaniu funkcjo4
PL 204 359 B1 nalnego powrotu do normalnego stanu po urazach toksycznych, niedotlenieniu, uszkodzeniach degeneratywnych i wrodzonych obwodowego i ośrodowego układu nerwowego. Dodatkowo, peptydy te pobudzają mielinizację i przeciwdziałają skutkom chorób demielinizacyjnych. Peptydy te stymulują wzrost neuronów, pobudzają mielinizację, pobudzają ochronę neuronów i zapobiegają programowanej śmierci komórki w tkance nerwowej ssaków, korzystnie ludzi. Peptydy według wynalazku mogą również być użyte do leczenia różnych neuropatii, obejmujących, ale nie wyłącznie neuropatię motoryczną, czuciową, obwodową, indukowaną taksolem i wywołaną cukrzycą. W znaczeniu tu stosowanym, neuropatia jest zaburzeniem funkcjonalnym lub zmianą patologiczną w obwodowym układzie nerwowym i klinicznie jest charakteryzowana przez odchylenia od normy neuronów czuciowych i ruchowych. Peptydy są również użyteczne jako środki przeciwbólowe, szczególnie do leczenia bólu neuropatycznego u ssaka, szczególnie u człowieka, który może się rozwinąć po upływie dni lub miesięcy po urazie i zazwyczaj jest długotrwały lub przewlekły.
Zdolność cyklicznego peptydu do pobudzania wzrostu neurytu, zapobiegania śmierci neuronu, pobudzania mielinizacji, hamowania demielinizacji, łagodzenia bólu związanego z neuropatia i leczenia neuropatii receptora może być łatwo określona przez osobę o przeciętnych umiejętnościach z dziedziny, z zastosowaniem procedury opisanej w Przykładach 1-9. Sposoby oznaczenia zdolnoś ci tych peptydów do pobudzania mielinizacji i hamowania demielinizacji są zestawione w podanych poniżej Przykładach 3 i 4.
Typowo, minimalna ilość peptydów według wynalazku wykazująca neurotroficzną aktywność w komórkowej pożywce hodowlanej wynosi zazwyczaj co najmniej 5 ng/ml. Rozważane jest uż ycie in vitro takiej lub większej ilości cyklicznych, syntetycznych peptydów według wynalazku. Typowo, peptydy te będą stosowane w stężeniach w zakresie 0,1 μg/ml do 10 μg/ml. Skuteczna ilość dla każdej konkretnej tkanki może być określona zgodnie z Przykładem 1.
Komórki nerwowe mogą być traktowane in vitro lub ex vivo przez bezpośrednie podanie peptydów według wynalazku do komórek. Można to osiągnąć przykładowo, przez hodowanie komórek w pożywce hodowlanej odpowiedniej dla konkretnego rodzaju komórki a następnie dodanie peptydu do pożywki. Gdy traktowane komórki znajdują się in vivo, typowo u kręgowców, korzystnie u ssaka, kompozycja może być podana jedną z kilku technik. Najkorzystniej kompozycję wstrzykuje się bezpośrednio do krwi lub tkanki, w wystarczającej ilości aby uzyskać pożądane miejscowe stężenie peptydu. W peptydach pozbawionych lizyny i argininy degradacja proteolityczna jest zmniejszona. Mniejsze peptydy (tj. dwudziestomery lub mniejsze) będą najprawdopodobniej przekraczały barierę krew-mózg i wnikały do ośrodkowego układu nerwowego w celu leczenia chorób OUN (patrz Banks i wsp., Peptides 13:1289-1294, 1992).
Do leczenia chorób układu nerwowego można stosować również bezpośrednie wstrzyknięcie doczaszkowe lub wstrzyknięcie do płynu mózgowo-rdzeniowego dostatecznych ilości dających żądane miejscowe stężenie neurotropiny. W obu przypadkach stosowany jest farmaceutycznie dopuszczalny możliwy do wstrzyknięcia nośnik. Takie nośniki obejmują, na przykład, buforowany fosforanem roztwór soli i roztwór Ringera. Alternatywnie kompozycja może być podana do obwodowej tkanki nerwowej przez bezpośrednie miejscowe wstrzyknięcie lub podanie układowe. Rozważane są różne konwencjonalne drogi podawania, w tym dożylne, do płynu mózgowo-rdzeniowego, domięśniowe, śródskórne, podskórne, doczaszkowe, donosowe, nadtwardówkowe, miejscowe i doustne. W przypadku gdy lek jest podawany jako przeciwbólowy korzystne jest podanie przez wstrzyknięcie domięśniowe lub dożylne.
Kompozycje peptydowe według wynalazku mogą być zapakowane i podawane w postaci jednostkowych dawek, takich jak możliwa do wstrzykiwania kompozycja lub preparat miejscowy o wielkości dawek odpowiadających podawanej pacjentowi dawce dziennej lub jako kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu. Przykładową dawką jednostkową jest dzienna dawka aktywnego składnika w PBS lub w postaci zliofilizowanej zawarta w fiolce z septum. Odpowiednie dzienne ogólnoukładowe dawkowanie peptydów według wynalazku jest określone na podstawie wagi ciała kręgowca, w przypadku leczenia chorób neuronalnych, demielinacji lub ogólnie jako lek przeciwbólowy lub do leczenia bólu neuropatycznego jest w zakresie od około 0,01 do około 10 000 μg/kg. Korzystniej, dzienne ogólnoukładowe dawki wynoszą między około 0,1 i 1,000 μg/kg. Korzystniej, dzienne ogólnoukładowe dawki wynoszą między około 10 i 100 μg/kg. Tak więc dla typowego 70 kg człowieka dawki mogą wynosić między około 0,7 i 700, 000 μg dziennie; korzystniej pomiędzy około 7 i 70, 000 μg dziennie, a najkorzystniej między około 700 i 7,000 μg/kg. Dzienna dawka materiału podawanego miejscowo będzie o około rząd wielkości mniejsza. Rozważane jest również podawanie doustne.
PL 204 359 B1
W pewnym, korzystnym wykonaniu wynalazku peptydy neurotropowe są podane miejscowo. Mogą one być podawane do komórek nerwowych in vivo, przez ich wszczepienie. Możliwe jest stosowanie kwasu polimlekowego, kwasu poligalaktozowego, regenerowanego kolagenu wielowarstwowych liposomów i wielu innych, konwencjonalnie stosowanych formulacji depot. Możliwe jest też stosowanie pompy infuzyjnej, systemów wychwytujących macierzy w połączeniu z transdermalnymi systemami terapeutycznymi. Peptydy mogą również być przed wszczepieniem enkapsułkowane w glikolu polietylenowym, jak to opisano w patencie U.S. Nr. 5,529,914.
Neurotropowe peptydy według wynalazku mogą również być zamknięte w micellach lub liposomach. Technologia enkapsułkowania w liposomach jest dobrze znana. Liposomy mogą być kierowane do specyficznej tkanki, takiej jak tkanka nerwowa, przez zastosowanie receptorów, ligandów lub przeciwciał zdolnych do wiązania docelowej tkanki. Przygotowanie takich formulacji jest dobrze znane w dziedzinie (Radin i wsp., Meth. Enzymol., 98:613-618, 1983).
Obecnie nie ma komercyjnie dostępnych farmaceutyków zdolnych do podtrzymania pełnej funkcjonalnej regeneracji i odtworzenia integralności strukturalnej układów nerwowych. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku OUN. Regeneracja nerwów obwodowych przy użyciu czynników neurotropowych jest również możliwe. Ponadto, czynniki neurotropowe mogą być przydatne terapeutycznie w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych związanych z degeneracją populacji neuronów specyficznych obszarów mózgu. Główną przyczyną choroby Parkinsona jest degeneracja neuronów dopaminergicznych substancji czarnej. Ponieważ przeciwciała przeciw prosapozynie barwią immunohistochemicznie neurony dopaminergiczne w substancji czarnej, na przekrojach mózgu człowieka, neurotropowe peptydy według wynalazku mogą być terapeutycznie przydatne w leczeniu choroby Parkinsona. Neuropatia siatkówkowa, neurodegeneracyjna choroba oka prowadząca do utraty wzroku w młodości są również możliwe do leczenia z zastosowaniem peptydów według wynalazku.
Od dawna wierzono, że celem dostania się do populacji komórek nerwowych w mózgu, czynniki neurotropowe powinny być podane domózgowo, ponieważ białka te nie przechodzą przez barierę krew-mózg. W patencie U.S. nr 5,571,787 ujawniono, że jodowany neurotropowy 18-merowy fragment pochodzący z sapozyny C przenika przez barierę krew-mózg. Peptydy według wynalazku powinny również przenikać przez tę barierę i dlatego mogą być podawane dożylnie. Inne populacje neuronalne, takie jak neurony motoryczne, mogą być również traktowane przez iniekcję dożylną, chociaż jako droga alternatywna rozważana jest również bezpośrednia iniekcja do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Komórki mogą być traktowane w celu ułatwienia tworzenia się mieliny lub zapobiegania demielinizacji w sposób wyżej opisany in vivo, ex vivo lub in vitro. Choroby przebiegające z demielinizacją włókien nerwowych obejmują MS, leukoencefalopatię, postępującą leukoencefalopatię, leukodystrofię metachromatyczną i nadnerczową mogą być spowolnione lub zatrzymane przez podanie peptydów neurotropowych według wynalazku do komórek dotkniętych chorobą. Rozważane jest również odwrócenie chorób z demielinizacją lub innych zniszczeń komórki nerwowej.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być stosowane in vitro jako narzędzia badawcze do badania wpływów czynników neurotropowych i preparatów powodujących wytwarzanie mieliny. Jednakże, bardziej praktycznie mają one doraźne zastosowanie jako odczynniki laboratoryjne i składniki podłoży hodowlanych dla komórek, które ułatwiają wzrost i utrzymywanie komórek nerwowych in vitro.
Peptydy według wynalazku są syntetyzowane na złożu stałym przy użyciu ustalonych sposobów i Fmoc z zastosowaniem dobrze znanego w dziedzinie protokołu automatycznej syntezy na fazie stałej (Traeciak i wsp., Tetrahedron Lett. 33: 4557-4561, 1992) na syntetyzerze peptydów Protein Technologies Symphony. Cyklizowane peptydy są odcinane od złoża stałego przy pomocy TFA/woda/triozopropylosilan (95:2,5:2,5). Peptydy oczyszczono stosując HPLC w odwróconej fazie na kolumnie C-18 eluując 0,3% kwasem trichlorooctowym (TFA) w acetonitrylu. Spektralną analizę masową polipeptydów przedstawiono na Sekw. Id. Nr: 5 (peptyd A) i 6 (peptyd B) potwierdzając, że zsyntetyzowano cykliczne peptydy [Sekw. Id. Nr: 5: MH+ 1333 (oczekiwana), 1333 (obserwowana); Sekw. Id. Nr:6 MH- 1127 (oczekiwana), 1127 (obserwowana)].
Poniższe przykłady są ilustracjami i nie są przeznaczone aby ograniczały zakres obecnego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Pobudzanie in vitro wzrostu neurytu.
Komórki nerwiaka niedojrzałego NS20Y hodowano w DMEM zawierającej 10% cielęcą surowicę płodową (FCS). Komórki usuwano trypsyną i umieszczano na szklanych szkiełkach przykrywkowych w 30 mm płytkach Petriego. Po 20-24 godzinach pożywkę zastępowano 2 ml DMEM zawierają6
PL 204 359 B1 cej 0,5% FCS plus różne stężenia peptydu A, peptydu B lub TX14(A). Komórki hodowano przez dodatkowe 24 godziny, płukano PBS i utrwalano roztworem Bouin'a (nasycony wodą kwas pikrynowy/formalina/kwas octowy 15:5:1) przez 30 minut. Utrwalacz usunięto PBS, a wzrost neuronów oceniono pod mikroskopem kontrastowo-fazowym. Komórki wykazujące jeden lub więcej wyraźnie określonych neurytów równych lub dłuższych niż średnica komórki liczono jako dodatnie. Co najmniej 200 komórek oceniono w różnych częściach każdej szalki w celu określenia procentu komórek posiadających neuryty, a oznaczenia wykonano w dwóch powtórzeniach.
Wszystkie trzy peptydy indukowały wzrost neurytów w komórkach NS20Y. T1/2 (ED50), które jest stężeniem peptydu dającym 50% przyrost wzrostu neurytów wyniósł 1,0 ng/ml dla TX14(A) i dla peptydu B. T1/2 wynosił dla peptydu A 0,6 ng/ml. Tak więc peptyd B był tak samo skuteczny jak TX14(A) podczas gdy peptyd A był bardziej skuteczny niż TX14(A). To wykazuje, że cykliczne peptydy z obecnego wynalazku mają doskonałą aktywność w porównaniu z ustalonym standardem „prosaptydu”.
P r z y k ł a d 2
Zapobieganie śmierci komórki in vitro
Komórki NS20Y umieszczono jak to opisano w Przykładzie 1 i hodowano na szklanych szkiełkach przykrywkowych w 0,5% płodowej surowicy bydlęcej, przez dwa dni w obecności lub przy braku TX14(A), peptydu A lub peptydu B. Pożywkę usunięto i do każdej studzienki dodano 0,2% błękit trypanu w PBS. Wybarwione na niebiesko martwe komórki liczono jako procent wszystkich komórek przy pomocy mikroskopu odwróconego, licząc 400 komórek na 4 obszarach każdej studzienki. Średni błąd powtórzeń wynosił 5%. TX14(A), peptyd A i peptyd B zmniejszały liczbę komórek, które barwiły się na niebiesko błękitem trypanu (martwe. T1/2 (ED50) dla ochrony komórki nerwowej przed śmiercią wynosił dla TX14(A) 1,0 ng/ml. Peptydy A i B silniej działały przy wartościach T1/2 odpowiednio 0,6 ng/ml i 0,8 ng/ml. To wskazuje, że cykliczne peptydy posiadają niezwykłą aktywność chronienia komórek nerwowych przed programowaną śmiercią komórki w porównaniu ze standardowymi, liniowymi „prosaptydami”.
P r z y k ł a d 3
Oznaczenie mielinizacji ex vivo
Móżdżkowe eksplantaty noworodków myszy przygotowano zgodnie z Satomi (Zool. Sci., 9: 127137, 1992). Wzrost neurytów i mielinizację obserwowano przez 22 dni w hodowli, podczas tego okresu gdy u noworodka myszy móżdżek normalnie ulega różnicowaniu neuronalnemu i rozpoczyna się mielinizacja. Peptydy będące cyklicznymi pochodnymi sapozyny C mające 11 aminokwasów o sekwencji przedstawionej na Sekw. Id. Nr:5 lub 6 (10 μg/ml) dodano drugiego dnia po przygotowaniu eksplantatów (trzy eksplantaty kontrolne i trzy traktowane), i przyrost neurytów i mielinizację oceniano przez obserwację mikroskopową w jasnym polu z kamerą video. Ósmego dnia hodowle zawierające peptydy są cieńsze i bardziej rozprzestrzenione niż hodowle kontrolne. Dnia 15 hodowle poddane działaniu peptydu zawierały liczne komórki z długimi wypustkami na obrzeżach które były mniej wystające w nietraktowanych hodowlach kontrolnych. Hodowle poddane działaniu peptydu po 22 dniach zawierają znacząco więcej mielinowych aksonów w podkorowej substancji białej w porównaniu do eksplantantów kontrolnych. Tak więc peptydy według wynalazku ex vivo indukują zwiększoną mielinizację w różnicującym się móżdżku.
P r z y k ł a d 4
Zapobieganie demielinizacji
Zapobieganie śmierci komórek Schwanna jest skorelowane z zapobieganiem demielinizacji komórek Schwanna zawierających rozległą otoczkę mielinową. Dodanie cyklicznego peptydu będącego pochodną sapozyny C o 11 aminokwasach i sekwencji przedstawionej na Sekw. Id. Nr 5 lub 6 do komórek Schwanna w hodowli zmniejsza obumieranie komórek Schwana w sposób zależny od dawki i pobudza włączanie sulfatydów, lipidów specyficznych dla mieliny, do komórki Schwana. To wskazuje, że cykliczne peptydy według wynalazku mogą zapobiegać demielinizacji z powodu śmierci komórki Schwana.
P r z y k ł a d 5
Zastosowanie peptydów w leczeniu urazowych uszkodzeń OUN spowodowanych niedokrwieniem
Ludzie ze zmianami urazowymi rdzenia kręgowego otrzymali domózgowordzeniową lub bezpośrednią iniekcję z około 100 μg/ml cyklicznego peptydu będącego pochodną sapozyny C mającą 11 aminokwasów o sekwencji przedstawionej na Sekw. Id. Nr:5 lub 6 w jałowym roztworze solanki lub w postaci depot dla umożliwienia wolnego, ciągłego uwalniania peptydu w miejscu zmiany. Poprawę ocenia się przez nabywanie funkcji nerwu motorycznego (to jest zwiększonej ruchliwości kończyny). Leczenia kontynuowano do wystąpienia dalszej poprawy.
PL 204 359 B1
P r z y k ł a d 6.
Zastosowanie peptydów w leczeniu zaburzeń z demielinizacją
Pacjentom, u których rozpoznano wczesne stadium MS podano cykliczny peptyd będący pochodną sapozyny C mającą 11 aminokwasów o sekwencji przedstawionej na Sekw. Id. Nr:5 lub 6, przez bezpośrednią dożylną iniekcję do płynu mózgowo-rdzeniowego stosując ten sam zakres dawki jak w Przykładzie 3. Dawki są powtarzane codziennie co 2-5 dni lub co tydzień i obserwuje się poprawę siły mięśni, koordynacji mięśni szkieletowych i mielinizacji (jak określono przez MRI).
P r z y k ł a d 7
Zmniejszanie bólu neuropatycznego w szczurzym modelu Chung
W przykładzie tym opisano działania dużych dawek szybko działającej, dooponowej iniekcji cyklicznego peptydu będącego pochodną sapozyny C o 11 aminokwasach i sekwencji przedstawionej na Sekw. Id. Nr:5 lub 6 w doświadczalnym modelu Chung obwodowego bólu neuropatycznego. Każdy peptyd jest zsyntetyzowany chemicznie, oczyszczony, rozpuszczony w sterylnym PBS i zbuforowany do obojętnego pH. Wcześniej opisaną przez Kim i wsp., (Pain, 50:355, 1992) procedurę chirurgiczną przeprowadza się na samcach szczurów dla wywołania stanu allodynicznego. W dwa tygodnie po zabiegu chirurgicznym wprowadzony jest cewnik dokręgowy. Pięć dni później, podaje się peptydy w ilości 0,007, 0,07 i 0,7 μg/szczura. Następnie określa się przy pomocy skalibrowanych włosów von Frey'a wartości graniczne ciśnienia. Im dłuższy jest czas wycofywania przez zwierzę łapy, w odpowiedzi na wywierany nacisk, tym słabszy jest ból neuropatyczny. Peptydy znacząco zwiększają wartości graniczne ciśnienia wskazując na znaczące złagodzenie neuropatycznego bólu.
P r z y k ł a d 8
Leczenie neuropatii czuciowej
Myszom podaje się taksol dla zaindukowania neuropatii czuciowej. Poddanym działaniu taksolu myszom podaje się 50 μg/kg, 100 μg/kg lub 250 μg/kg cyklicznego peptydu będącego pochodną sapozyny C o 11 aminokwasach i sekwencji przedstawionej na Sekw. Id. Nr: 5 lub 6. Utratę odczuwania ciepła mierzy się stosując aparat Hargreaves'a do badania wrażliwości jako wskaźnika neuropatii czuciowej. Każda z trzech dawek peptydu jest skuteczna w zapobieganiu lub zahamowaniu odczucia ciepła u myszy traktowanych taksolem. A zatem cykliczne peptydy będące pochodną sapozyny C według wynalazku, skutecznie hamują neuropatię czuciową.
P r z y k ł a d 9
Łagodzenie bólu neuropatycznego u szczurów z cukrzycą
W przykładzie tym opisano działania kg cyklicznego peptydu będącego pochodną spozyny C mającego 11 aminokwasów o sekwencji pokazanej na Sekw. Id. Nr: 5 lub 6 po podaniu dootrzewnowym w szczurzym modelu neuropatii cukrzycowej.
Szczury obarczono cukrzycą przez pojedynczą, dootrzewnową iniekcję streptozotocyny (50 mg/kg wagi ciała, świeżo rozpuszczonej w 0,9% jałowej solance) w celu usunięcia komórek-β trzustki i indukcję niedoboru insuliny jak opisano przez Calcutt i wsp., (Pain, 68: 293-299, 1996). Dwa dni później przez pomiar poziomu glukozy we krwi potwierdzono cukrzycę u szczurów, którym wstrzyknięto streptozotocynę. Zwierzęta, którym wstrzyknięto streptozotocynę ze stężeniem glukozy we krwi poniżej 15 mmol/l wyłączano z dalszych badań, zgodnie z powszechnie akceptowaną definicją hiperglikemii w badaniach na obarczonych cukrzycą szczurach.
Zarówno szczury obarczone cukrzycą jak i szczury kontrolne badano przez 8 tygodni przez analizowanie odpowiedzi behawioralnej na szkodliwą chemicznie formalinę jako wskaźnik allodyni (Calcutt i wsp., powyżej, 1996). Pokrótce, szczury otrzymały śródskórnie iniekcję ze świeżo przygotowanej formaliny (50 μl 0,5% roztworu w jałowej solance) w grzbietową powierzchnię prawej tylnej łapy. Takie stężenie formaliny wywołuje submaksymalne odpowiedzi behawioralne u szczurów kontrolnych i pozwala wykryć nadwrażliwość u szczurów z cukrzycą podczas faz Q i 2 (Calcutt i wsp., Eur. J. Pharmacol., 285:189-197, 1995). Zwierzęta przeniesiono do klatki obserwacyjnej skonstruowanej tak, aby umożliwiała ciągłą obserwację kończyn. Liczba wzdrygnięć w ciągu minuty z pięciominutowymi przerwami przez następne 60 minut jest liczona przez obserwatora nieświadomego o statusie każdej z grup zwierząt. Faza 1 jest określona jako początkowy pomiar wzdrygnięć (1-2 i 5-6 minut po iniekcji); faza Q (wyciszenia) jako pomiary wykonane w 10-11, 15-16 i 20-21 minutach; i Faza 2 jako wszystkie następne pomiary po iniekcji, jak to wcześniej określono dla badań na szczurach z cukrzycą (patrz przykładowo, Malmberg i wsp., Neurosci. Lett., 161:45-48, 1993). Porównanie aktywności podczas każdej z tych faz dokonano przez zsumowanie wzdrygnięć w punktach pomiarowych w ciągu fazy.
PL 204 359 B1
Szczury z cukrzycą podzielono na dwie grupy po 4 zwierzęta w każdej, zwierzętom podano solankę i cykliczny peptyd będący pochodną sapozyny C mający 11 aminokwasów i o odpowiedniej sekwencji przedstawionej na Sekw. Id. Nr: 5 lub 6. Dwie godziny przed podaniem 0,5% formaliny szczury z cukrzycą potraktowano solanką lub 200 μg/kg peptydu, stosując podanie dootrzewnowe.
Podanie peptydu całkowicie zapobiegło nienormalnej odpowiedzi wzdrygnięciem się w Fazie 1 i poprawiło odpowiedź o 70% w Fazie 2. Co za tym idzie dootrzewnowe podanie peptydu zmniejszało ból wynikający ze wstrzyknięcia formaliny i poprawiało funkcje neuronu motorycznego w szczurzym modelu bólowej neuropatii cukrzycowej.
LISTA SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE:
(1) ZGŁASZAJĄCY: MYELOS CORPORATION (ii) TYTUŁ WYNALAZKU: CYKLICZNE PEPTYDY ANELGEZOWE I NEUROTROPOWE .
(iii) LICZBA SEKWENCJI: 6 (iv) ADRES DLA KORESPONDENCJI (A) ADRESAT: Knobe, Martens, Olson & Bear (B) ULICA: 620 Newport Center Drive, 16Λ Floor (C) MIASTO: Newport Beach (D) STAN:CA (E) PAŃSTWO: U.S.A.
(F) KOD: 92660 (v) POSTAĆ CZYTELNA DLA KOMPUTERA (A) RODZAJ NOŚNIKA: Dyskietka (B) KOMPUTER: Zgodny z IBM (C) SYSTEM OPERACYJNY: Windows (D) PROGRAM: FastSEQ dla Windows wersja 2,Ob (vi) DATA OBECNEGO ZGŁOSZENIA (A) NUMER ZGŁOSZENIA:
(B) DATA WNIESIENIA:
(C) KLASYFIKACJA:
(vii) DATA WCZEŚNIEJSZEGO ZGŁOSZENIA:
(A) NUMER ZGŁOSZENIA: 60/098,359 (B) DATA WNIESIENIA: 28 sierpień 1998 (viii) INFORMACJE O RZECZNIKU/AGENCIE (A) NAZWISKO: Bartfeld, Neil S (B) NUMER REJESTRACYJNY: 39,901 (C) REFERENCJE/NUMER ZAKOTWICZENIA: MYELOS.014PR (ix) INFORMACJE TELEKOMUNIKACYJNE (A) TELEFON: 619-235-8550 (B) TELEFAX: 619-235-0176 (C) TELEX:
(2) INFORMACJE DLA SEKWENCJI SEQ ID NO:1:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 21 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwasowa (C) ILOŚĆ NICI: jedna (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID NO: 1 cys Glu Phe Leu Val Lys Glu val Thr Lys Leu ile Asp Asn Asn Lys 1 5 10 15
Thr Glu Lys Glu Lys 20 (2) INFORMACJE DLA SEKWENCJI SEQ ID NO:2:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
PL 204 359 B1 (A) DŁUGOŚĆ: 18 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwasowa (C) ILOŚĆ NICI: jedna (D) TOPOLOGIA: liniowa
RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd OPIS SEKWENCJI: SEQ ID NO:2
Lys Glu val Thr Lys Leu ile Asp Asn Asn Lys Thr Glu Lys Glu 5 10 15
Leu (2) INFORMACJE DLA SEKWENCJI SEQ ID NO:3:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 12 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwasowa (C) ILOŚĆ NICI: jedna (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID NO:3
Leu Ile Asp Asn Asn Lys Thr Glu Lys Glu ile Leu 5 10 (2) INFORMACJE DLA SEKWENCJI SEQ ID NO:4:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 11 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwasowa (C) ILOŚĆ NICI: jedna (D) TOPOLOGIA: cykliczna (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (ix) WŁAŚCIWOŚCI (A) NAZWA/KLUCZ: inna (B) LOKALIZACJA: 1...2 (C) INNE INFORMACJE: A, L, I, V, Y, W, F, LUB M (A) NAZWA/KLUCZ: inna (B) LOKALIZACJA: 3...3 (C) INNE INFORMACJE: D, E, K LUB R (A) NAZWA/KLUCZ: inna (B) LOKALIZACJA: 6...6 (C) INNE INFORMACJE: JAKIKOLWIEK AMINOKWAS (A) NAZWA/KLUCZ: inna (B) LOKALIZACJA: 8...8 (C) INNE INFORMACJE: D LUB E (A) NAZWA/KLUCZ: inna (B) LOKALIZACJA: 9...9 (C) INNE INFORMACJE: JAKIKOLWIEK AMINOKWAS (A) NAZWA/KLUCZ: inna (B) LOKALIZACJA: 10...11
PL 204 359 B1 (C) INNE INFORMACJE: A, L, I, V, Y, W, F, LUB M (xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID NO:4
Xaa xaa Xaa Asn Asn xaa Thr xaa xaa xaa xaa 1 5 10 (2) INFORMACJE DLA SEKWENCJI SEQ ID NO:5 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 11 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwasowa (C) ILOŚĆ NICI: jedna (D) TOPOLOGIA: cykliczna (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID NO:5
Leu Leu Asp Asn Asn Lys Thr Glu Lys Leu Tyr 5 10 (2) INFORMACJE DLA SEKWENCJI SEQ ID NO:6:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 11 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwasowa (C) ILOŚĆ NICI: jedna (D) TOPOLOGIA: cykliczna (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID NO:6
Leu Ile Asp Asn Asn Ala Thr Glu Glu ile Leu 1 5 io
Claims (16)
1. Cykliczny peptyd o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ż e zawiera peptyd okreś lony w zastrz. 1.
3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e jest w fiolce z septum.
4. Kompozycja farmaceutyczna wed ług zastrz. 2, znamienna tym, że peptyd określony w zastrz. 1 jest sformułowany z materiałem warunkującym kontrolowane uwalnianie.
5. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e jest w postaci zliofilizowanej.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, ż e jest w postaci liposomalnej.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, jest w postaci przydatnej do podania miejscowego.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że jest w postaci jednostkowych dawek.
9. Cykliczny peptyd o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6 do zastosowania w indukcji mielinizacji lub w hamowaniu demielinizacji u ssaka.
10. Cykliczny peptyd o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6 do zastosowania w hamowaniu degeneracji neuronalnej lub w promowaniu wzrostu neurytu.
PL 204 359 B1
11. Cykliczny peptyd o sekwencji przedstawionej w Sekw. Id. Nr 5 lub 6 do zastosowania w leczeniu bólu związanego z neuropatią.
12. Zastosowanie cyklicznego peptydu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego, ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia, postępującego wieloogniskowego zapalenia mózgu i rdzenia, dystrofii metachromatycznej lub dystrofii nadnerczowej.
13. Zastosowanie cyklicznego peptydu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona.
14. Zastosowanie cyklicznego peptydu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia neuropatii siatkówkowej.
15. Zastosowanie cyklicznego peptydu określonego w zastrz.
nia neuropatii ruchowej, neuropatii czuciowej, neuropatii obwodowej, lem, neuropatii cukrzycowej.
16. Zastosowanie cyklicznego peptydu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego u ssaków po urazie.
1 do wytwarzania leku do leczeneuropatii indukowanej takso-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9835998P | 1998-08-28 | 1998-08-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346346A1 PL346346A1 (en) | 2002-02-11 |
| PL204359B1 true PL204359B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=22268937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346346A PL204359B1 (pl) | 1998-08-28 | 1999-08-20 | Cykliczne peptydy, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1105420A1 (pl) |
| JP (2) | JP4528443B2 (pl) |
| KR (1) | KR20010079695A (pl) |
| CN (1) | CN1324367A (pl) |
| AU (1) | AU751034B2 (pl) |
| BR (1) | BR9913490A (pl) |
| CA (1) | CA2341810A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2001655A3 (pl) |
| HU (1) | HUP0103265A3 (pl) |
| IL (1) | IL141586A0 (pl) |
| PL (1) | PL204359B1 (pl) |
| WO (1) | WO2000012553A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200102489B (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571787A (en) | 1993-07-30 | 1996-11-05 | Myelos Corporation | Prosaposin as a neurotrophic factor |
| PL204359B1 (pl) * | 1998-08-28 | 2010-01-29 | Myelos Corp | Cykliczne peptydy, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania |
| AUPQ084899A0 (en) * | 1999-06-08 | 1999-07-01 | University Of Melbourne, The | Neurotrophin agonists |
| IL137820A (en) * | 2000-08-10 | 2009-06-15 | S I S Shulov Inst For Science | Pharmaceutical composition for topical administration comprising an analgesic peptide |
| CN100366286C (zh) * | 2003-04-28 | 2008-02-06 | 常州南云科技有限公司 | Saposin C-DOPS:一种抗癌新药 |
| EP2020988B1 (en) | 2006-04-28 | 2017-08-16 | Children's Hospital Medical Center | Compositions comprising fusogenic proteins or polypeptides derived from prosaposin for application in transmembrane drug delivery systems |
| CA2666953A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Children's Hospital Medical Center | Spontaneous forming ellipsoidal phospholipid unilamellar vesicles |
| CN103275187B (zh) * | 2013-06-14 | 2014-10-29 | 四川合泰新光生物科技有限公司 | 一种镇痛肽fi及其基因和应用 |
| EP3285735B1 (en) | 2015-04-23 | 2021-06-23 | The Procter & Gamble Company | Delivery of surfactant soluble anti-dandruff agent |
| JP6813586B2 (ja) | 2016-03-03 | 2021-01-13 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ | エアゾールフケ防止組成物 |
| CN109843383A (zh) | 2016-10-21 | 2019-06-04 | 宝洁公司 | 用于在最佳制剂空间中递送消费者期望的剂量体积、表面活性剂量和头皮健康剂量的泡沫剂型 |
| CN109843382A (zh) | 2016-10-21 | 2019-06-04 | 宝洁公司 | 用于提供毛发护理有益效果的浓缩型洗发剂泡沫剂型 |
| WO2018075850A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | The Procter & Gamble Company | Dosage of foam for delivering consumer desired dosage volume and surfactant amount in an optimal formulation space |
| MX386123B (es) | 2016-10-21 | 2025-03-18 | Procter & Gamble | Productos de champú compactos y estables con baja viscosidad y agente reductor de viscosidad. |
| EP3528896A1 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-28 | The Procter & Gamble Company | Concentrated shampoo dosage of foam for providing hair care benefits |
| CN109843252A (zh) | 2016-10-21 | 2019-06-04 | 宝洁公司 | 指定毛发体积有益效果的浓缩型洗发剂泡沫剂型 |
| EP3528898A1 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-28 | The Procter and Gamble Company | Concentrated shampoo dosage of foam designating hair conditioning benefits |
| US11224567B2 (en) | 2017-06-06 | 2022-01-18 | The Procter And Gamble Company | Hair compositions comprising a cationic polymer/silicone mixture providing improved in-use wet feel |
| US11679073B2 (en) | 2017-06-06 | 2023-06-20 | The Procter & Gamble Company | Hair compositions providing improved in-use wet feel |
| US11141370B2 (en) | 2017-06-06 | 2021-10-12 | The Procter And Gamble Company | Hair compositions comprising a cationic polymer mixture and providing improved in-use wet feel |
| EP3694483B1 (en) | 2017-10-10 | 2022-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sulfate free clear personal cleansing composition comprising low inorganic salt |
| JP2020536876A (ja) | 2017-10-10 | 2020-12-17 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ | アミノ酸系アニオン性界面活性剤及びカチオン性ポリマーを含むコンパクトシャンプー組成物 |
| CN111201010A (zh) | 2017-10-10 | 2020-05-26 | 宝洁公司 | 用呈泡沫形式的个人护理组合物处理毛发或皮肤的方法 |
| EP4427727A3 (en) | 2017-10-10 | 2024-12-18 | The Procter & Gamble Company | Compact shampoo composition containing sulfate-free surfactants |
| EP3727323A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-10-28 | The Procter & Gamble Company | Clear shampoo composition containing silicone polymers |
| JP7758469B2 (ja) | 2018-06-29 | 2025-10-22 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 低界面活性剤エアゾール抗ふけ組成物 |
| US12226505B2 (en) | 2018-10-25 | 2025-02-18 | The Procter & Gamble Company | Compositions having enhanced deposition of surfactant-soluble anti-dandruff agents |
| US11980679B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-05-14 | The Procter & Gamble Company | Sulfate free composition with enhanced deposition of scalp active |
| JP7481470B2 (ja) | 2020-02-27 | 2024-05-10 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 有効性及び美観が強化された硫黄含有フケ防止組成物 |
| JP7678101B2 (ja) | 2020-11-23 | 2025-05-15 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 硫酸化界面活性剤を含まないパーソナルケア組成物 |
| EP4255375B1 (en) | 2020-12-04 | 2025-08-13 | The Procter & Gamble Company | Hair care composition comprising malodor reduction materials |
| US12409125B2 (en) | 2021-05-14 | 2025-09-09 | The Procter & Gamble Company | Shampoo compositions containing a sulfate-free surfactant system and sclerotium gum thickener |
| US11986543B2 (en) | 2021-06-01 | 2024-05-21 | The Procter & Gamble Company | Rinse-off compositions with a surfactant system that is substantially free of sulfate-based surfactants |
| JP2024544222A (ja) | 2021-12-09 | 2024-11-28 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 有効な防腐性を備えるサルフェート不含有パーソナルクレンジング組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL106106A0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-10-20 | Interpharm Lab Ltd | Library of polymeric molecules and its preparation |
| US6271196B1 (en) * | 1996-03-05 | 2001-08-07 | Regents Of The University Of Ca | Methods of alleviating neuropathic pain using prosaposin-derived peptides |
| PL204359B1 (pl) * | 1998-08-28 | 2010-01-29 | Myelos Corp | Cykliczne peptydy, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania |
-
1999
- 1999-08-20 PL PL346346A patent/PL204359B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 IL IL14158699A patent/IL141586A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 JP JP2000567569A patent/JP4528443B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 AU AU56905/99A patent/AU751034B2/en not_active Ceased
- 1999-08-20 CN CN99812627A patent/CN1324367A/zh active Pending
- 1999-08-20 HU HU0103265A patent/HUP0103265A3/hu unknown
- 1999-08-20 EP EP99943903A patent/EP1105420A1/en not_active Withdrawn
- 1999-08-20 BR BR9913490-0A patent/BR9913490A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 CZ CZ2001655A patent/CZ2001655A3/cs unknown
- 1999-08-20 WO PCT/US1999/019378 patent/WO2000012553A1/en not_active Ceased
- 1999-08-20 KR KR1020017002478A patent/KR20010079695A/ko not_active Withdrawn
- 1999-08-20 CA CA002341810A patent/CA2341810A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-03-27 ZA ZA200102489A patent/ZA200102489B/en unknown
-
2010
- 2010-02-19 JP JP2010034833A patent/JP2010150272A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0103265A3 (en) | 2002-09-30 |
| AU5690599A (en) | 2000-03-21 |
| JP4528443B2 (ja) | 2010-08-18 |
| CA2341810A1 (en) | 2000-03-09 |
| JP2002523518A (ja) | 2002-07-30 |
| CZ2001655A3 (cs) | 2001-11-14 |
| WO2000012553A1 (en) | 2000-03-09 |
| BR9913490A (pt) | 2001-09-25 |
| IL141586A0 (en) | 2002-03-10 |
| EP1105420A1 (en) | 2001-06-13 |
| PL346346A1 (en) | 2002-02-11 |
| ZA200102489B (en) | 2002-06-04 |
| CN1324367A (zh) | 2001-11-28 |
| HUP0103265A2 (hu) | 2002-02-28 |
| KR20010079695A (ko) | 2001-08-22 |
| JP2010150272A (ja) | 2010-07-08 |
| AU751034B2 (en) | 2002-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204359B1 (pl) | Cykliczne peptydy, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania | |
| CA2168029C (en) | Prosaposin and cytokine-derived peptides as therapeutic agents | |
| CA2248139C (en) | Methods of alleviating neuropathic pain using prosaposin-derived peptides | |
| JPH10504316A (ja) | Ｎｍｄａレセプターのアロステリックモジュレーター | |
| US6458357B1 (en) | Retro-inverso neurotrophic and analgesic peptides | |
| US6849602B1 (en) | Compositions for alleviating neuropathic pain with prosaposin receptor agonists | |
| WO1998039357A1 (en) | Method of alleviating neuropathic pain | |
| WO1998042746A9 (en) | Synthetic saposin c-derived neurotrophic peptides | |
| WO1998042746A2 (en) | Synthetic saposin c-derived neurotrophic peptides | |
| AU2002300005B2 (en) | Method of alleviating neuropathic pain | |
| MXPA01001966A (en) | Cyclic prosaposin-derived peptides and uses thereof | |
| US20020128193A1 (en) | Retro-inverso prosaposin-derived peptides and use thereof | |
| AU2010200055B2 (en) | Prosaposin and cytokine-derived peptides as therapeutic agents | |
| AU4267297A (en) | Method of alleviating neuropathic pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 384787 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130820 |