PL203448B1 - Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie Download PDF

Info

Publication number
PL203448B1
PL203448B1 PL356171A PL35617100A PL203448B1 PL 203448 B1 PL203448 B1 PL 203448B1 PL 356171 A PL356171 A PL 356171A PL 35617100 A PL35617100 A PL 35617100A PL 203448 B1 PL203448 B1 PL 203448B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
stereochemistry
pharmaceutical composition
compounds
acid
Prior art date
Application number
PL356171A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356171A1 (pl
Inventor
J. Moran Edmund
Choi Seok-Ki
Original Assignee
Theravance
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance filed Critical Theravance
Priority claimed from PCT/US2000/033057 external-priority patent/WO2001042193A1/en
Publication of PL356171A1 publication Critical patent/PL356171A1/pl
Publication of PL203448B1 publication Critical patent/PL203448B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Description

Opis wynalazku Dziedzina wynalazku Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. Pochodne te stanowi a nowe zwi azki ( srodki) wielowi azace, które s a agonistami receptora ß2-adrenergicznego lub czesciowymi agonistami. Wielowiaz ace zwi azki oraz kompozycje farmaceutyczne wed lug wynalazku s a u zyteczne do leczenia i zapobiegania chorobom dróg oddechowych, takim jak astma, przewlek la obturacyjna choroba p luc i przewlek le zapalenie oskrzeli. S a one równie z przydatne do leczenia uszkodze n uk ladu nerwowego i przedwczesnego porodu. Literatura W niniejszym opisie jako numery w indeksie górnym cytuje si e nast epuj ace publikacje 1 J.G. Hardman i in., „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, McGraw-Hill, Nowy Jork (1996). 2 A.D. Strosberg, „Structure, Function and Regulation of Adrenergic Receptors”, Protein Sci. 2, 1198-1209 (1993). 3 A.G. Beck-Sickinger, „Structure, Characterization and Binding Sites of G-Protein-coupled Re- ceptors” DDT. 1, 502-513 (1996). 4 L. Hein i B.K. Kobilka, „Adrenergic Receptor Signal Transduction and Regulation” Neurophar- macol., 34, 357-366 (1996). 5 A.D. Strosberg i F. Pietri-Rouxel „Function and Regulation of ß3-Adrenoceptor” TiPS, 17, 373- -381 (1996). 6 P.J. Barnes „Current Therapies for Asthma” CHEST, 111:17S-26S (1997). 7 D.A. Jack „A way of Looking at Agonism and Antagonism: Lessons from Salbutamol, Salmet- erol and other ß-Adrenoceptor Agonists” Br. J. Clin. Pharmac. 31, 501-514 (1991). 8 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. „2-Amino-1-(4-hydroxy-2-methyl-pheny)propanol derivatives” JP-10152460 (data publikacji 9 czerwca 1998). Wszystkie powy zsze publikacje wprowadzono tu lacznie jako literatur e, w takim zakresie, w ja- kim wskazano dla ka zdej z wymienionych tu konkretnie publikacji. Stan techniki Receptor jest struktur a biologiczn a z jedn a lub wi ecej domenami wi azacymi, która tworzy od- wracalne kompleksy z jednym lub wi ecej ligandami i skompleksowanie takie ma biologiczne konse- kwencje. Receptory mog a wyst epowa c ca lkowicie poza komórk a (receptory pozakomórkowe), w ob- r ebie b lony komórkowej (ale z prezentowaniem segmentów receptora srodowisku pozakomórkowemu i cytosolowi), lub ca lkowicie wewn atrz komórki (receptory wewn atrzkomórkowe). Mog a one równie z dzia la c niezale znie od komórki (np. tworzenie skrzepów). Receptory w obr ebie b lony komórkowej umo zliwiaj a komórce komunikowanie si e z przestrzeni a poza jej granicami (tj. sygnalizowanie), jak równie z udzia l w transportowaniu cz asteczek do i poza komórk e. Ligand jest partnerem wi az acym dla konkretnego receptora lub rodziny receptorów. Dla danego receptora ligandem mo ze by c ligand endogenny, lub, alternatywnie, ligand syntetyczny, taki jak lek, kandydat na lek lub czynnik farmakologiczny. Jedn a z najwa zniejszych klas receptorów zwi azanych z b lon a, które komunikuj a zmiany zacho- dz ace na zewn atrz granic komórki do jej wn etrza, wyzwalaj ac w razie potrzeby odpowied z komórko- w a, stanowi nadrodzina siedmiu przezb lonowych bia lek (7-TM), zwanych równie z receptorami sprz e- zonymi z bia lkami G (GPCR). Po aktywowaniu bia lka G wplywaj a zarówno pozytywnie jak i negatyw- nie na wiele wcze sniejszych uk ladów efektorowych (np. kana ly jonowe, kaskady kinaz bia lkowych, transkrypcja, transmigracja bia lek adhezyjnych, itp.). Receptory adrenergiczne (AR) s a cz lonkami receptorów sprz ezonych z bia lkami G, na które sk lada si e rodzina trzech podtypów receptorów: ß1 ( A, B, C ), ß2 ( A, B, C ) i ß ( 1, 2, 3 ) 1-5 . Receptory te s a wy- ra zane w tkankach ró znych uk ladów i narz adów u ssaków, a stosunek pomi edzy receptorami a i ß jest zale zny od tkanki. Przyk ladowo, tkanki miesni g ladkich oskrzeli wyra zaj a g lównie ß2-AR, za s komórki naczy n krwiono snych skóry zawieraj a wy lacznie podtypy ß-AR. Stwierdzono, ze podtyp ß2-AR jest zaanga zowany w choroby dróg oddechowych, takie jak ast- ma 6 , przewlek le zapalenie oskrzeli, uszkodzenia uk ladu nerwowego i przedwczesne porody 8 . W chwili obecnej do leczenia astmy stosuje si e wiele leków, np. albuterol, formoterol, izoprenolol lub salmete- rol, o aktywno sci agonistycznej wobec ß2-AR. Jednak ze, leki te maj a ograniczone zastosowanie, po- niewa z s a nieselektywne i tym samym powoduj a skutki uboczne, takie jak dr zenie mi esni, tachykardia,PL 203 448 B1 3 palpitacje i niepokój 6 , albo maj a krótki czas dzia lania i/lub powolny czas rozpocz ecia dzia lania. A zatem, istnieje zapotrzebowanie na selektywnych wobec ß2 agonistów AR, którzy szybko dzia laj a i maj a zwi ekszon a moc i/lub d luzszy czas dzia lania. Wielowiaz ace zwi azki wed lug przedmiotowego wynalazku spe lniaj a to zapotrzebowanie. Znani s a ró zni agoni sci lub cz esciowi agoni sci receptorów ß2-adrenergicznych. W dokumencie WO 98/21175 zosta l ujawniony sposób wytwarzania optycznie czystych izomerów formoterolu, agonisty daj acego d lugi trwa ly skutek rozszerzaj acy oskrzela, gdy jest on wdychany. Dokument GB-A-1 394 542 odnosi si e do optycznie czynnych izomerów pewnych fenylohydroksyamin, wykazuj acych selektywne dzia lanie na receptorach ß2. Dokument GB-A-1 040 724 ujawnia nowe zwi azki aminoalkoholowe, warto sciowe w leczeniu chorób serca lub kr azenia; ujawniono tak ze sposób wytwarzania tych zwi azków. STRESZCZENIE WYNALAZKU Wynalazek niniejszy skierowany jest nowe wielowi azace zwi azki ( srodki), które s a agonistami lub cz esciowymi agonistami receptora ß2-adrenergicznego, a zatem s a u zyteczne do leczenia i zapo- biegania chorobom dróg oddechowych, takim jak astma, przewlek la obturacyjna choroba p luc i prze- wlek le zapalenie oskrzeli. S a one równie z przydatne do leczenia uszkodze n uk ladu nerwowego i przedwczesnego porodu. Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2hydroksyetyloaminy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze przedstawia j a wzór: lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tak ze tym, ze przedstawia j a wzór: w którym stereochemia przy *C i **C jest (RS) i (RS), (R) i (R), (R) i (S), (S) i (R) lub (S) i (S); lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystnie, w zwi azku okre slonym powy zej stereochemia przy *C jest (R), a stereochemia przy **C jest (R). Korzystnie, w zwi azku okre slonym powy zej stereochemia przy *C jest (R) i stereochemia przy **C jest (S). Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze zawiera farma- ceutycznie dopuszczalny no snik i terapeutycznie skuteczn a ilo sc zwiazku okre slonego wcze sniej. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera ponadto terapeutycznie skuteczn a ilo sc stero- idowego leku przeciwzapalnego.PL 203 448 B1 4 Zwi azek okre slony wcze sniej albo kompozycja farmaceutyczna okre slona wcze sniej, s lu zy do za- stosowania jako lek, zw laszcza jako lek do leczenia choroby, w której po sredniczy receptor ß2-adrenergiczny u ssaków. Zwi azek okre slony wcze sniej albo kompozycj e farmaceutyczn a okre slon a wcze sniej, stosuje si e do wytwarzania leku do leczenia choroby, w której po sredniczy receptor ß2-adrenergiczny u ssaków. Korzystnie, lek jest przeznaczony do leczenia choroby dróg oddechowych, a zw laszcza astmy lub przewlek lej obturacyjnej choroby p luc. KRÓTKI OPIS RYSUNKU Na Fig. 1 zilustrowano syntez e zwiazku wed lug wynalazku. SZCZEGÓ LOWY OPIS WYNALAZKU Przedmiotem wynalazku s a wielowiaz ace zwi azki, które s a agonistami receptora ß2 adrener- gicznego, kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace takie zwi azki oraz sposoby leczenia chorób u ssaków, w które zaanga zowany jest receptor ß2 adrenergiczny. Je sli nie wskazano inaczej, okre sle- nia stosowane w opisie zwi azków, kompozycji i sposobów maj a nast epuj ace znaczenia. Okre slenia niezdefiniowane maj a znaczenia znane w stanie techniki. Okre slenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi si e do soli, które utrzymuj a biologiczn a skutecznosc i w lasno sci wielowiaz acych zwi azków wed lug wynalazku i które nie s a niepozadane z biologicznego lub innego punktu widzenia. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami mo zna wytworzy c z nieorganicz- nych i organicznych zasad. Sole utworzone z nieorganicznymi zasadami obejmuj a, na przyk lad, sole sodu, potasu, litu, sole amonowe, sole wapnia i magnezu. Sole utworzone z organicznymi zasadami obejmuj a, ale nie wy lacznie, sole pierwszorz edowych, drugorz edowych i trzeciorz edowych amin, ta- kich jak alkiloaminy, dialkiloaminy, trialkiloaminy, podstawione alkiloaminy, di(podstawione alkilo)aminy, tri(podstawione alkilo)aminy, alkenyloaminy, dialkenyloaminy, trialkenyloaminy, podstawione alkenyloami- ny, di(podstawione alkenylo)aminy, tri(podstawione alkenylo)aminy, cykloalkiloaminy, di(cykloalilo)aminy, tri(cykloalkilo)aminy, podstawione cykloalkiloaminy, dipodstawione cykloalkiloaminy, tripodstawione cykloalkiloaminy, cykloalkenyloaminy, di(cykloalkenylo)aminy, tri(cykloalkenylo)aminy, podstawione cykloalkenyloaminy, dipodstawione cykloalkenyloaminy, tripodstawione cykloalkenyloaminy, arylo- aminy, diaryloaminy, triaryloaminy, heteroaryloaminy, diheteroaryloaminy, triheteroaryloaminy, heterocykliczne aminy, diheterocykliczne aminy, triheterocykliczne aminy, mieszane di- i tri-aminy, w których co najmniej dwa podstawniki w czesci aminowej s a ró zne i s a wybrane z grupy obejmuj acej alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloalkenyl, podstawiony cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, grup e heterocykliczn a, itp. W zakres ten wchodz a równie z aminy, w których dwa lub trzy podstawniki, razem z aminowym atomem azotu, tworz a grup e heterocy- kliczn a lub heteroarylow a. Przyk lady odpowiednich amin obejmuj a, ale nie wy lacznie, izopropyloamin e, trimetyloamin e, dietyloamin e, tri(izopropylo)amin e, tri(n-propylo)amin e, etanoloamin e, 2-dimetyloamino- etanol, trometamin e, lizyn e, arginin e, histydyn e, kafein e, prokain e, hydrabamin e, cholin e, betain e, etylenodiamin e, glukozamin e, N-alkiloglukaminy, teobromin e, puryny, piperazyn e, piperydyn e, morfo- lin e, N-etylopiperydyn e, itp. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem mo zna wytworzy c z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Sole pochodz ace od nieorganicznych kwasów obejmuj a sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, itp. Kwasy organiczne, z którymi mo zna tworzy c sole, obejmuj a kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jab lkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fuma- rowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migda lowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, kwas salicylowy, kwas naftoeso- wy, kwas 2-hydroksynaftoesowy, itp. Okre slenie „farmaceutycznie dopuszczalny kation” odnosi si e do kationu farmaceutycznie do- puszczalnej soli. Okre slenie „grupa ochronna” lub „grupa blokuj aca” odnosi si e do ka zdej grupy, która, gdy jest zwi azana z jedn a lub wi ecej grup a aminow a zwi azku (lacznie z jego zwi azkami po srednimi), chroni te grupy przed reakcj a, która mog laby wyst api c, przy czym grup e ochronn a mo zna usunac konwencjo- nalnymi metodami chemicznymi lub enzymatycznymi, przywracaj ac grup e aminow a (Patrz. T.W. Greene i P.G.H. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 2). Stosowanie konkretnych usuwal- nych grup blokuj acych nie jest krytyczne.PL 203 448 B1 5 Korzystne usuwalne grupy blokuj ace grup e aminow a obejmuj a konwencjonalne podstawniki, takie jak t-butoksykarbonyl (t-BOC), benzyloksykarbonyl (CBZ), fluorenylometoksykarbonyl (FMOC), alliloksykarbonyl (ALOC), itp., które mo zna usunac w konwencjonalnych warunkach zgodnych z cha- rakterem produktu. Okre slenie „leczenie” odnosi si e do leczenia stanu patologicznego u ssaka, a zw laszcza u cz lowie- ka, które obejmuje: (i) zapobieganie wyst apieniu stanu patologicznego u pacjenta, na który pacjent mo ze by c nara- zony, ale którego jeszcze nie zdiagnozowano, a zatem leczenie takie obejmuje leczenie profilaktyczne danego stanu chorobowego; (ii) hamowanie stanu patologicznego, tzn. powstrzymanie jego rozwoju; (iii) lagodzenie stanu patologicznego, tj. spowodowanie regresji stanu patologicznego; lub (iv) lagodzenie stanów zwi azanych ze stanem patologicznym. Okre slenie „terapeutycznie skuteczna ilosc” odnosi si e do ilo sci wielowiaz acego zwi azku, która przy podawaniu potrzebuj acym tego ssakom jest skuteczna w leczeniu opisanych powy zej stanów. Terapeutycznie skuteczna ilosc zmienia si e w zale zno sci od pacjenta i leczonego stanu chorobowego, ciezaru cia la i wieku pacjenta, zaawansowania leczonego stanu, sposobu podawania itp., i b edzie latwa do okre slenia dla specjalisty w tej dziedzinie techniki. Zwi azki wed lug wynalazku istniej a w postaci stereoizomerycznej: Typowo zatem, stereochemia przy *C jest (RS) i stereochemia przy **C jest (RS), lub stereo- chemia przy *C jest (R) i stereochemia przy **C jest (R), lub stereochemia przy *C jest (S) i stereo- chemia przy **C jest (S), lub stereochemia przy *C jest (R) i stereochemia przy **C jest (S), lub ste- reochemia przy *C jest (S) i stereochemia przy **C jest (R). OGÓLNY SCHEMAT SYNTEZY Zwi azki wed lug wynalazku mo zna wytworzy c sposobem przedstawionym na poni zszym sche- macie reakcji. Stosowane do wytwarzania tych zwi azków substancje wyj sciowe i reagenty s a dost epne u do- stawców, takich jak Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Kalifor- nia, USA), Emka-Chemie lub Sigma (St. Louis, Missouri, USA) lub mo zna je wytworzy c sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, opisanymi w publikacjach takich jak Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Vol. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, wyd. 4) i Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Substancje wyj sciowe i zwi azki po srednie w reakcji w razie potrzeby mo zna wyodr ebni c i oczy- sci c konwencjonalnymi sposobami, obejmuj acymi, ale nie wy lacznie, s aczenie, destylacj e, krystaliza- cje, chromatografi e, itp. Substancje takie mo zna scharakteryzowa c konwencjonalnymi metodami, obejmuj acymi parametry fizyczne i dane spektralne. Nale zy ponadto rozumie c, ze gdy podano typowe lub korzystne warunki sposobu (tj. temperatu- ry reakcji, czasy, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ci snienia, itd.), je sli wyra znie nie wska- zano inaczej, mo zna równie z stosowa c inne warunki. Optymalne warunki reakcji mog a zmienia c si e w zale zno sci od konkretnych stosowanych reagentów lub rozpuszczalników, ale b ed a one latwe do okre slenia dla specjalisty w tej dziedzinie techniki na drodze rutynowej optymalizacji. Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste równie z b edzie, ze w celu zabezpiecze- nia niektórych grup funkcyjnych przed niepo zadanymi reakcjami, konieczne mo ze by stosowaniePL 203 448 B1 6 konwencjonalnych grup ochronnych. Wybór odpowiedniej grupy ochronnej dla konkretnej grupy funk- cyjnej, jak równie z warunki ochrony i odblokowania s a dobrze znane w technice. Przyk ladowo, wiele grupy ochronnych oraz ich wprowadzanie i usuwanie opisano np. w publikacji T.W. Greene i G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, Wiley, Nowy Jork, 1991, i w cytowanej tam literaturze. Przedstawiony schemat stanowi jedynie ilustracj e niektórych sposobów, którymi mo zna zsynte- tyzowa c zwi azki wed lug wynalazku. Do schematu tego mo zna wprowadza c ró zne modyfikacje które b ed a oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie techniki na podstawie przedstawionego ujawnienia. Na schemacie tym Ar 1 oznacza 4-hydroksy-3-formyloaminofenyl, Ar 2 oznacza 1,4-fenylen, Ar 3 oznacza fenyl, a W oznacza -CH 2 -CH 2 -. Diamin e o wzorze 11 (w którym PG 1 i PG 2 oznaczaja odpowiednie grupy ochronne dla grupy aminowej, które mo zna selektywnie usun ac) kondensuje si e z glioksalem o wzorze 2, a nast epnie wytworzon a imin e o wzorze 12 redukuje si e odpowiednim czynnikiem redukuj acym, takim jak diboran, w odpowiednich rozpuszczalnikach reakcyjnych, takich jak tetrahydrofuran, i uzyskuje si e zwi azek o wzorze 13. Zwi azki o wzorze 11 mo zna wytworzy c sposobami przedstawionymi na fig. 14. Zwi azek 15 poddaje si e reakcji z alfa-bromoacetofenonem o wzorze 6, a nast epnie grup e keto- now a redukuje si e, uzyskuj ac zwi azek o wzorze 16. Reakcj e t e prowadzi si e w warunkach dobrze znanych w technice. Nast epnie, po usuni eciu grupy ochronnej dla grupy aminowej uzyskuje si e zwi a- zek o wzorze (I). Warunki usuwania grupy ochronnej zale za od charakteru stosowanej grupy ochron- nej. Przyk ladowo, je sli grup a ochronn a jest grupa benzylowa, usuwa si e j a w warunkach reakcji katali- tycznego uwodornienia. Zastosowanie, badanie i podawanie Zastosowanie Zwi azki wielowiaz ace wed lug wynalazku s a agonistami lub cz esciowymi agonistami receptora ß2 adrenergicznego. A zatem zwi azki wielowiaz ace i kompozycje farmaceutyczne wed lug wynalazku s a przydatne do leczenia i zapobiegania chorobom, w których po sredniczy receptor ß2 adrenergiczny, takim jak astma, przewlek la obturacyjna choroba p luc, zapalenie oskrzeli, itp. S a one tak ze u zyteczne do leczenia urazów uk ladu nerwowego i przedwczesnego porodu. Uwa za si e równie z, ze zwi azki we- d lug wynalazku s a przydatne do leczenia zaburze n metabolicznych, takich jak oty losc, cukrzyca, itp. Badanie Aktywno sc agonistyczn a zwi azków o wzorze (I) wobec receptora ß2 adrenergicznego mo zna wykaza c w ró znych badaniach in vitro znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki, takich jak bada- nia biologiczne opisane w przyk ladach 1 i 2. Zwi azki mo zna równie z bada c ex vivo, jak opisali D. Ball i in., w „Salmeterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacologi- cal Activity in Vitro and in Vivo”, Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); A. Linden i in., „Salmeterol, For- moterol and Salbutamol in the Isolated Guinea-Pig Trachea: Differences in Maximum Relaxant EffectPL 203 448 B1 7 and Potency but not in Functional Atagonism. Thorax, 48, 547-553 (1993); i A.T. Bials i in., Investiga- tions into Factors Determining the Durations of Action of the Beta 2-Adrenoceptor Agonist, Salmeterol. Br. J. Pharmacol., 108, 505-515 (1993); lub w badaniach in vivo, jak opisali D.I. Ball i in., w „Salmet- erol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo”, Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); H. Kikkawa i in., „TA-2005, a Novel, Long-acting and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist: Characterization of its in vivo Bronchodilating Action in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta 2-Agonists”, Biol. Pharm. Bull., 17, 1047-1052, (1994); oraz G.P. Anderson, „Formoterol: Pharmacology, Molecular basis of Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potent and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist Bronchodilator”, Life Sciences, 52, 2145-2160, (1993). Kompozycje farmaceutyczne Gdy zwi azki wed lug wynalazku stosuje si e jako srodki farmaceutyczne, na ogó l podaje si e je w postaci kompozycji farmaceutycznych. Zwi azki te mo zna podawa c ró znymi drogami, obejmuj acymi podawania doustne, doodbytnicze, przezskórne, podskórne, do zylne, domiesniowe i przez inhalacj e (np. donosow a lub doustn a). Zwi azki te s a skuteczne jako kompozycje do wstrzykiwania, do inhalacji i do podawania doustnego. Kompozycje takie wytwarza si e sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki i zawieraj a one co najmniej jeden zwi azek aktywny. Korzystnym sposobem poda- wania zwi azków wed lug wynalazku jest inhalacja. Jest to skuteczny srodek dostarczania srodka lecz- niczego bezpo srednio do dróg oddechowych w leczeniu chorób takich jak astma i inne podobne lub pokrewne zaburzenia dróg oddechowych (patrz, patent USA nr 5,607,915). Wynalazek obejmuje rów- nie z kompozycj e farmaceutyczn a, która jako sk ladnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczna ilo sc zwi azku wed lug wynalazku w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi no snikami. Przy wytwa- rzaniu kompozycji wed lug wynalazku sk ladnik aktywny zwykle miesza si e z substancj a pomocnicz a, rozcie ncza si e substancj a pomocnicza, albo zamyka wewn atrz no snika, który mo ze by c w postaci kapsu lki, saszetki, bibu ly lub innego pojemnika. Gdy substancja pomocnicza pe lni funkcj e rozcie n- czalnika, mo ze to by c substancja sta la, pó lsta la lub ciek la, która jest no snikiem lub o srodkiem dla sk ladnika aktywnego. Tak wi ec, kompozycje mog a by c w postaci tabletek, pigu lek, proszków, pasty- lek, saszetek, ko laczyków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (w postaci sta lej lub w ciek lym o srodku), ma sci, zawieraj acych, na przyk lad, do 10% wagowych zwi azku aktywnego, mi ekkich i twardych kapsu lek zelatynowych, czopków, sterylnych roztworów do wstrzykiwania i steryl- nie opakowanych proszków. Przy wytwarzaniu kompozycji konieczne mo ze by c zmielenie zwi azku aktywnego w celu uzy- skania cz astek o odpowiedniej wielko sci przed polaczeniem z innymi sk ladnikami. Gdy zwi azek ak- tywny jest zasadniczo nierozpuszczalny, na ogó l miele si e go na cz astki o wielko sci poni zej 200 mesh. Gdy zwi azek aktywny jest zasadniczo rozpuszczalny w wodzie, w celu zapewnienia równomiernego rozk ladu w kompozycji, zwi azek miele si e na cz astki o wielko sci np. oko lo 40 mesh. Przyk lady odpowiednich substancji pomocniczych obejmuj a laktoz e, dekstroz e, sacharoz e, sor- bitol, mannitol, skrobie, gum e arabsk a, fosforan wapnia, alginiany, zywic e tragakantow a, zelatyn e, krzemian wapnia, mikrokrystaliczn a celuloz e, poliwinylopirolidon, celuloz e, steryln a wod e, syrop i metylo- celuloz e. Kompozycje mog a ponadto zawiera c: srodki po slizgowe, takie jak talk, stearynian magnezu i olej mineralny; srodki zwil zaj ace; substancje emulguj ace i zawieszaj ace; srodki konserwuj ace, takie benzoesan metylu i hydroksypropylu; substancje s lodz ace; oraz substancje smakowo-zapachowe. Kompozycje wed lug wynalazku mo zna formu lowa c sposobami znanymi w technice tak, aby uzyska c szybkie, przed luzone lub opó znione uwalnianie sk ladnika aktywnego po podaniu go pacjentowi. Kompozycje korzystnie formu luje si e w postaci dawek jednostkowych. Okre slenie „posta c dawki jednostkowej” odnosi si e do fizycznie odr ebnych jednostek odpowiednich jako pojedyncze dawki dla ludzi i innych ssaków, przy czym ka zda z takich dawek zawiera ustalon a ilo sc sk ladnika czynnego, odpowiedni a do uzyskania zadanego skutku leczniczego, w polaczeniu z odpowiedni a farmaceutycz- n a substancj a pomocnicz a. Korzystnie, zwi azek o wzorze (I) stosuje si e w ilo sci nie wi ekszej ni z oko lo 20% wagowych, bardziej korzystnie nie wi ecej oko lo 15% wagowych kompozycji farmaceutycznej, za s uzupe lnienie stanowi( a) farmaceutycznie oboj etny(e) no snik(i). Zwi azek aktywny jest skuteczny w szerokim zakresie dawek i na ogó l podaje si e go w farma- ceutycznie skutecznej ilo sci. Przyk ladowo, gdy lek podaje si e przez inhalacj e, ka zda dawka zawiera od okolo 1 µg do oko lo 1000 µg, korzystnie oko lo 2 µg do oko lo 500 µg, bardziej korzystnie oko lo 5 µg do oko lo 100 µg, a jeszcze korzystniej oko lo 5 µg do oko lo 60 µg sk ladnika aktywnego. Nale zy jednak ze rozumie c, ze ilosc zwi azku podawanego pacjentowi ustalona b edzie przez lekarza prowadz acego naPL 203 448 B1 8 podstawie towarzysz acych okoliczno sci obejmuj acych stan, który ma by c leczony, wybran a drog e podawania, konkretny podawany zwi azek i stopie n jego aktywno sci, wiek, ciezar i reakcj e konkretnego pacjenta, zaawansowanie objawów choroby, itp. Ponadto, zwi azek wed lug wynalazku mo zna równie z podawa c profilaktycznie, na przyk lad kompozycj e farmaceutyczn a zawieraj ac a zwi azek wed lug wyna- lazku mo zna podawa c przed rozpocz eciem si e skurczu oskrzeli przy ataku astmy w celu zapobie zenia jego wyst apieniu lub zmniejszenia jego nasilenia. Przy wytwarzaniu sta lych kompozycji, takich jak tabletki, g lówny sk ladnik aktywny miesza si e z farmaceutyczn a substancj a pomocnicz a i uzyskuje si e kompozycj e wst epn a zawieraj ac a homoge- niczn a mieszanin e zwi azku wed lug wynalazku. Gdy kompozycj e okre sla si e mianem „homogenicznej”, rozumie c przez to nale zy, ze sk ladnik aktywny jest zdyspergowany w jednorodny sposób w ca lej kom- pozycji, a zatem kompozycj e mo zna latwo podzieli c na równie skuteczne dawki jednostkowe, takie jak tabletki, pigu lki i kapsu lki. Nast epnie sta la kompozycj e wst epn a dzieli si e na dawki jednostkowe, jak opisane powy zej, zawieraj ace sk ladnik aktywny wed lug wynalazku. Tabletki lub pigu lki wed lug wynalazku mo zna pokrywa c pow loczk a lub preparowa c w inny spo- sób, uzyskuj ac posta c u zytkow a o korzystnym przed luzonym dzia laniu. Przyk ladowo, tabletki lub pi- gu lki mog a obejmowa c sk ladnik wewn etrzny i zewn etrzny, z których ten ostatni stanowi os lon e dla tego pierwszego. Dwa wymienione sk ladniki mo zna oddzieli c warstw a rozpuszczaj ac a si e w jelitach, która s lu zy jako ochrona przed rozk ladem w zoladku i pozwala sk ladnikowi wewn etrznemu na dotarcie w nienaruszonym stanie do dwunastnicy lub na opó znione uwolnienie. Na rozpuszczaj ace si e w jeli- tach warstwy lub pow loczki mo zna stosowa c ró zne materia ly, które obejmuj a wiele kwasów polimero- wych oraz mieszaniny kwasów polimerowych z materia lami takimi jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy. Ciek le postaci do podawania doustnego i do wstrzykiwania, obejmuj ace nowe kompozycje we- d lug wynalazku, obejmuj a wodne roztwory, syropy zawieraj ace odpowiednie substancje smakowo- -zapachowe, wodne lub olejowe zawiesiny, aromatyzowane emulsje z jadalnymi olejami, takimi jak olej kukurydziany, olej z nasion bawe lny, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, jak rów- nie z eliksiry i podobne farmaceutyczne rozcie nczalniki. Kompozycje do inhalacji lub wdmuchiwania obejmuj a roztwory i zawiesiny w farmaceutycznie dopuszczalnych wodnych lub organicznych rozpuszczalnikach, lub ich mieszaninach, oraz proszki (patrz patent USA nr 5,983,956). Ciek le lub sta le kompozycje mog a zawiera c odpowiednie farmaceu- tycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, jak opisano powy zej. W celu dzia lania miejscowego lub ogólnoustrojowego korzystnie kompozycje podaje si e doustnie lub donosowo do dróg oddechowych. Kompozycje w odpowiednich do stosowania farmaceutycznego rozpuszczalnikach mo zna rozpyla c stosuj ac oboj etne gazy. Roztwory do rozpylania mo zna wdycha c bezpo srednio z urz adzenia do rozpy- lania, lub do urz adzenia mo ze by c do laczony namiot z mask a na twarz, lub aparat do sztucznego oddychania przy dodatnim ci snieniu z przerwami. Roztwory, zawiesiny lub kompozycje proszkowe mo zna podawa c, korzystnie doustnie lub donosowo, z urz adze n dostarczaj acych takie kompozycje w odpowiedni sposób (patrz patenty USA nr nr 5,919,827 i 5,972,919). Ponadto, przy leczeniu chorób dróg oddechowych kompozycje farmaceutyczne wed lug wyna- lazku, zawieraj ace jeden lub wi ecej zwi azków wed lug wynalazku, mo zna podawa c w kombinacji z innym odpowiednim lekiem, na przyk lad z odpowiednim steroidowym lekiem przeciwzapalnym, takim jak na przyk lad budesonid, flukatizon, beklametazon. Gdy stosuje si e terapi e skojarzon a, kompozycj e wed lug wynalazku zawieraj ac a zwi azek(ki) wed lug wynalazku oraz steroidowy lek przeciwzapalny mo zna podawa c jednocze snie, kolejno lub oddzielnie. Ka zdy ze stosowanych w terapii skojarzonej sk ladników stosuje si e w ilo sci wystarczaj acej dla zamierzonego celu. Przyk ladowo, steroidowe leki przeciwzapalne stosuje si e w ilo sciach wystarczaj acych do zmniejszenia zapalenia in vivo. Zwi azki b ed ace agonistami /cz esciowymi agonistami receptora ß2 adrenergicznego wed lug wynalazku stosuje sie w ilo sci wystarczaj acej do wywo lania zwiotczenia tkanki mi esni g ladkich, np. w oskrzelach. Korzystnie, dawki zwiazków wed lug wynalazku mieszcz a si e w zakresie od oko lo 1 µg do oko lo 1000 µg, bardziej korzystnie od oko lo 2 µg do oko lo 500 µg, jeszcze bardziej korzystnie od oko lo 5 µg do oko lo 100 µg, a najkorzystniej od oko lo 5 µg do oko lo 60 µm na dawk e. Dawki steroidowego leku przeciwzapalnego korzystnie mieszcz a si e w zakresie od oko lo 50 do 4800 µg, a bardziej korzystnie oko lo 100 µg do oko lo 1600 µg. Jak poprzednio, konkretna dawka b edzie zale ze c od pacjenta (wiek, ciezar cia la itd.) i zaawansowania choroby ( lagodna, srednia, powa zna). Kompozycj e farmaceutyczn a zawieraj ac a dwa sk ladniki aktywne mo zna wytworzy c tak, aby leki podawane by ly jednocze snie.PL 203 448 B1 9 PRZYK LADY W celu lepszego zrozumienia wynalazku i mo zliwo sci jego przeprowadzenia zamieszczono na- st epuj ace przyk lady. Przyk lady te podano jedynie w celach ilustracyjnych i w zaden sposób nie ogra- niczaj a one zakresu wynalazku. Stosowane w poni zszych przyk ladach skróty maj a nast epuj ace znaczenia. Je sli nie zaznaczono inaczej, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. Gdy nie podano okre slenia danego skrótu, ma on ogólnie przyj ete znaczenie. A = Angstremy cm = Centymetr DCC = Dicykloheksylokarbodiimid DMF = N,N-dimetyloformamid DMSO = sulfotlenek dimetylu g = Gram HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa MEM = Minimalna po zywka podstawowa mg = Miligram MIC = Minimalne st ezenie hamuj ace min. = Minuta ml = Mililitr mm = Milimetr mmol = Milimol N = Normalny THF = Tetrahydrofuran µl = Mikrolity µm = mikrometry rt = Temperatura pokojowa Rf = wspó lczynnik opó znienia NMR = Magnetyczny rezonans j adrowy ESMS = widmo mas z elektrorozpylaniem ppm = cz esci na milion Przyk lad syntezy Synteza 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-formyloaminofenylo)-2-(RS)-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fe- nylo-2-(RS)-hydroksyetylo)amino]fenylu (zgodnie z Fig. 1) Etap 1 Roztwór 2-(4-aminofenylo)etyloaminy 25 (4,70 ml, 36,7 mmola), benzaldehydu (7,46 ml, 73,4 mmola) i 4 A sit molekularnych (18 g) w toluenie (180 ml) ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 3 godziny. Mieszanin e reakcyjn a ozi ebiono i przes aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem i otrzymano zwi azek 58 (95% wydajno sci). Etap 2 Do ozi ebionego roztworu 1-(4-benzyloiminofenylo)-2-benzyloiminoetanu (2,00 g, 6,40 mmola) w etanolu (150 ml) w la zni lodowej w atmosferze azotu powoli dodano borowodorku sodu (361 mg, 9,50 mmola). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 0°C, po czym powoli ogrzano do tem- peratury pokojowej. Reakcj e przerwano przez powolne dodanie uk ladu 50% metanol/TFA (5 ml),PL 203 448 B1 10 a nast epnie mieszanin e zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzyman a pozosta lo sc rozpuszczono w EtOAc i przemyto 0,1M NaOH. Po wysuszeniu nad Na 2 SO 4 faz e organiczn a zatezono pod prózni a i pozosta lo sc oczyszczono metod a szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym, stosuj ac uk lad octan etylu/heksany jako eluent. Otrzymano zwi azek 59 (80% wydajno sci). Etap 3 Do roztworu zwi azku 59 (3,4 g, 10,8 mmola) w dimetyloformamidzie (150 ml) w temperaturze pokojowej dodano 1-benzyloksy-4-bromoacetylo-2-nitrobenzenu 66 (3,76 g, 10,8 mmola) [wytworzony sposobem opisanym w Chem. Bull., 25, 1368-1377 (1997)]. Po 28 godzinach mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono eterem i przemyto rozcie nczonym roztworem wodnego chlorku sodu. Warstw e orga- niczn a oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodu, przes aczono i zatezono, uzyskuj ac surowy olej. Po oczyszczeniu metod a chromatografii kolumnowej, z uk ladem heksan:octan etylu jako eluentem, otrzymano zwi azek 67 (95% wydajno sci). Etap 4 Do roztworu zwi azku 67 (4,0 g, 6,80 mmola) w etanolu (500 ml) powoli w porcjach w ci agu 30 minut w atmosferze azotu dodano borowodorku sodu (1 g, 26,50 mmola). Po 6 godzinach miesza- nin e reakcyjn a wygaszono powoli dodaj ac nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Roztwór rozcie nczono 1N roztworem wodorotlenku sodu, octanem etylu i heksanami. Warstw e organiczn a oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przes aczono i zat ezono, uzyskuj ac zwi azek 68 w po- staci oleju, który stosowano w nast epnym etapie bez dalszego oczyszczania. Etap 5 Do mieszaniny zwi azku 68 (3,6 g, 6,1 mmola) i w eglanu potasu (3,0 g, 9,2 mmola) w dimetylo- formamidzie (100 ml) w porcjach dodano alfa-bromoacetofenonu (1,28 g, 6,4 mmola). Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano przez noc w temperaturze 65°C. Dodano jeszcze porcj e alfa-bromoacetofenonu (0,25 g, 1,25 mmola) i ogrzewano dalej. Po 18 godzinach mieszanin e reakcyjn a ozi ebiono do tempe- ratury pokojowej i dodano etanolu (50 ml). Dodano borowodorku sodu (1,0 g, 26,5 mmola) i mieszano jeszcze przez 2,5 godziny. Mieszanin e reakcyjn a zat ezono, a nast epnie dodano metanolu i nadmiar wodorku wygaszono dodatkiem nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszanin e reakcyjn a rozcie n- czono octanem etylu i eterem. Warstw e organiczn a oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przes aczono i zatezono. Surowy olej oczyszczono metod a chromatografii, eluuj ac mieszanin a octan etylu/heksany, i otrzymano zwi azek 69. Etap 6 Do roztworu zwi azku 69 (0,73 g, 1,0 mmola) w mieszaninie metanolu (20 ml), 6N kwasu solne- go (1 ml) i wody (2 ml) dodano sproszkowanego zelaza (0,56 g, 10,0 mmola). Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1,5 godziny, nast epnie ozi ebiono do temperatury pokojowej i pozostawiono do odstania przez noc. Dodano metanolu i br azowy osad i nieprzereagowane zelazo ods aczono. Przes acz zatezono pod zmniejszonym ci snieniem i otrzymano zwi azek 70 w postaci br a- zowej substancji sta lej, któr a stosowano w nast epnym etapie bez dalszego oczyszczania. Etap 7 Zwi azek 70 w temperaturze pokojowej rozpuszczono w przygotowanym uprzednio roztworze bezwodnika octowego (5 ml) i kwasu mrówkowego (3 ml). Po 3 godzinach mieszanin e reakcyjn a roz- cie nczono octanem etylu i odparowano do sucho sci. Dodano metanolowego roztworu 0,5M wodoro- tlenku sodu i mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanin e reakcyjn a potraktowano 1N roztworem kwasu solnego w metanolu, po czym zat ezono do sucho sci. Pozostalo sc ponownie rozpuszczono w metanolu i przes aczono. Przes acz zat ezono i otrzymano zwi azek 71 w postaci br azowej pozosta lo sci, któr a stosowano w nast epnym etapie bez dalszego oczyszczania. Etap 8 Do zawiesiny zwi azku 71 w metanolu (120 ml) i dimetyloformamidzie (80 ml) dodano palladu na w eglu (10%, 0,5 g). Mieszanin e reakcyjn a przedmuchano gazowym azotem i mieszano przez noc w atmosferze wodoru (1 atmosfera) w temperaturze pokojowej. Mieszanin e przes aczono, przes acz zat ezono i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metod a HPLC (acetonitryl/woda/1% TFA). Otrzymany surowy produkt oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej z uk ladem meta- nol/chlorek metylenu/1% izopropyloamina jako eluentem i otrzymano zadany zwi azek 1-{2-[N-2-(4-hydro- ksy-3-formyloaminofenylo)-2-(RS)-hydroksyetylo]-aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(RS)-hydroksyetylo)ami- no]fenyl 72.PL 203 448 B1 11 Przyk lady kompozycji P r z y k l a d 1 Wytworzono twarde kapsu lki zelatynowe zawieraj ace nast epuj ace sk ladniki: Sk ladnik Ilosc (mg/kapsulk e) Sk ladnik aktywny 30,0 Skrobia 305,0 Stearynian magnezu 5,0 Powy zsze sk ladniki zmieszano i nape lniono twarde kapsu lki zelatynowe ilo scia 340 mg. P r z y k l a d 2 Kompozycj e w postaci tabletki wytworzono z poni zszych sk ladników: Sk ladnik Ilosc (mg/tabletk e) Sk ladnik aktywny 25,0 Celuloza, mikrokrystaliczna 200,0 Koloidalny ditlenek krzemu 10,0 Kwas stearynowy 5,0 Sk ladniki zmieszano i sprasowano na tabletki, z których ka zda mia la ciezar 240 mg. P r z y k l a d 3 Wytworzono kompozycj e w postaci suchego proszku do inhalacji zawieraj ac a nast epuj ace sk ladniki: Sk ladnik % wagowy Sk ladnik aktywny 5 Laktoza 95 Sk ladnik aktywny zmieszano z laktoz a i mieszanin e wprowadzono do aparatu do inhalacji su- chego proszku. P r z y k l a d 4 Tabletki, z których ka zda zawiera la 30 mg sk ladnika aktywnego, wytworzono w nast epuj acy sposób: Sk ladnik Ilosc (mg/tabletk e) Sk ladnik aktywny 30,0 mg Skrobia 45,0 mg Mikrokrystaliczna celuloza 35,0 mg Poliwinylopirolidon 4,0 mg (jako 10% roztwór w sterylnej wodzie) Sól sodowa karboksymetyloskrobi 4,5 mg Stearynian magnezu 0,5 mg Talk 1,0 mg Lacznie 120,0 mg Sk ladnik aktywny, skrobi e i celuloz e przepuszczono przez sito Nr 20 mesh U.S. i dok ladnie zmieszano. Z wytworzonym proszkiem zmieszano roztwór poliwinylopirolidonu, a nast epnie przepuszczo- no przez sito 16 mesh U.S. Tak wytworzone granulki wysuszono w temperaturze 50°C do 60°C i przepuszczano przez sito 16 mesh U.S. Sól sodow a karboksymetyloskrobi, stearynian magnezu i talk przepuszczono przez sito Nr 30 mesh, a nast epnie dodano do granulek, które po wymieszaniu spra- sowano w tabletkarce i otrzymano tabletki, z których kazda mia la ci ezar 120 mg. P r z y k l a d 5 Kapsu lki, z których ka zda zawiera la 40 mg leku, wytworzono, jak nast epuje: Sk ladnik Ilosc (mg/kapsulk e) Sk ladnik aktywny 40,0 mg Skrobia 109,0 mg Stearynian magnezu 1,0 mg Lacznie 150,0 mg Sk ladnik aktywny, skrobi e i stearynian magnezu zmielono, przepuszczono przez sito Nr 20 mesh i nape lniono twarde kapsu lki zelatynowe, z których ka zda mia la ciezar 150 mg. P r z y k l a d 6 Czopki, z których ka zdy zawiera l 25 mg sk ladnika aktywnego, wytworzono, jak nast epuje: Sk ladnik Ilosc Sk ladnik aktywny 25 mgPL 203 448 B1 12 Glicerydy nasyconych kwasów t luszczowych do 2000 mg Sk ladnik aktywny przepuszczono przez sito Nr 60 mesh U.S. i zawieszono w glicerydach nasy- conych kwasów t luszczowych, uprzednio stopionych, przy u zyciu minimalnej ilo sci koniecznego ciep la. Nast epnie mieszanin e przelano do formy czopkowej o nominalnej pojemno sci 2,0 g i pozostawiono do ozi ebienia. P r z y k l a d 7 Zawiesiny, z których ka zda zawiera la 50 mg leku na dawk e 5,0 ml, wytworzono, jak nast epuje: Sk ladnik Ilosc Sk ladnik aktywny 50,0 mg Zywica ksantanowa 4,0 mg Sól sodowa karboksymetylocelulozy (11%), 50,0 mg Mikrokrystaliczna celuloza (89%) Sacharoza 1,75 mg Benzoesan sodu 10,0 mg Substancje smakowo-zapachowe i koloryzuj ace w razie potrzeby Oczyszczona woda do 5 ml Sk ladnik aktywny, sacharoz e i zywic e ksantanow a zmieszano, przepuszczono przez sito Nr 10 mesh U.S., a nast epnie z mieszano z wytworzonym uprzednio roztworem mikrokrystalicznej celulozy i soli sodowej karboksymetylocelulozy w wodzie. Nast epnie podczas mieszania dodano benzoesan sodu, substancje smakowo-zapachowe i koloryzuj ace i rozcie nczono niewielk a ilo scia wody. Nast ep- nie dodano wody w ilo sci wystarczaj acej do zadanej obj eto sci. P r z y k l a d 8 Kompozycj e wytworzono, jak nast epuje: Sk ladnik Ilosc (mg/kapsulk e) Sk ladnik aktywny 15,0 mg Skrobia 407,0 mg Stearynian magnezu 3,0 mg Lacznie 425,0 mg Sk ladnik aktywny, skrobi e i stearynian magnezu zmieszano, przepuszczono przez sito Nr 20 mesh U.S. i nape lniono twarde kapsu lki zelatynowe, z których ka zda mia la ci ezar 425 mg. P r z y k l a d 9 Kompozycj e wytworzono, jak nast epuje: Sk ladnik Ilosc Sk ladnik aktywny 5,0 mg Olej kukurydziany 1,0 ml P r z y k l a d 10 Kompozycj e do podawania miejscowego wytworzono, jak nast epuje: Sk ladnik Ilosc Sk ladnik aktywny 1-10 g Emulguj acy wosk 30 g Ciek la parafina 20 g Bia la wazelina do 100 g Bia la wazelin e ogrzewano az do stopienia. Nast epnie wprowadzono ciek la parafin e i emulguj a- cy wosk i mieszano a z do rozpuszczenia. Dodano sk ladnik aktywny i mieszano a z do zdyspergowa- nia. Nast epnie mieszanin e ozi ebiano, a z do uzyskania substancji sta lej. Inn a korzystn a kompozycj a stosowan a w sposobach wed lug wynalazku s a srodki do przezskór- nego dostarczania („plastry”). Takie przezskórne plastry mo zna stosowa c do ci ag lej lub nieci ag lej infuzji zwi azku wed lug wynalazku w kontrolowanych ilo sciach. Budowa i zastosowanie przezskórnych plastrów do dostarczania srodków farmaceutycznych s a dobrze znane w technice, patrz np. patent USA nr 5,023,252, wydany 11 czerwca 1991, który wprowadza si e tu w ca lo sci jako stan techniki. Plastry takie mog a s lu zy c do ci ag lego i pulsacyjnego dostarczania lub do dostarczania srodków far- maceutycznych na zadanie. Inne odpowiednie kompozycje do stosowania w niniejszym wynalazku mo zna znale zc w Remingto- n's Pharmaceutical Sciences, wyd. przez E.M. Martin (Mack Publishing Company, wyd. 18, 1990).PL 203 448 B1 13 Przyk lady biologiczne P r z y k l a d 1 Badanie funkcji receptora ß2-adrenergicznego in vitro Aktywno sc czynno sciow a zwi azków wed lug wynalazku wobec receptora ß2-adrenergicznego badano w nast epuj acy sposób. Posiew i hodowla komórek: Komórki pierwotne mi esni g ladkich oskrzeli, pobrane od 21-letniego m ezczyzny (Clonetics, San Diego, CA) posiano na 24-studzienkowej p lytce do hodowli tkankowej przy 50 000 komórek/studzienk e. Jako po zywk e stosowano po zywk e Clonetics SmBM-2 uzupe lnion a hEGF, insulin a, hFGF i p lodow a surowic a bydl ec a. Komórki hodowano dwa dni w temperaturze 37°C, a z do stanu zlewaj acych si e monowarstw. Stymulowanie komórek agonist a Z ka zdej studzienki odci agni eto po zywk e i zast apiono 250 ml swie zej po zywki zawieraj acej 1 mM IBMX, inhibitora fosfodiesterazy (Sigma, St. Louis, MO). Komórki inkubowano przez 15 minut w tem- peraturze 37°C, a nast epnie dodano 250 ml agonisty w odpowiednim st ezeniu. Nast epnie komórki inkubowano jeszcze przez 10 minut. Pozywk e odci agni eto i do komórek dodano 500 ml zimnego 70% EtOH, po czym po oko lo 5 minutach usuni eto i przeniesiono na pust a 96-studzienkow a p lytk e z g lebo- kimi studzienkami. Etap ten powtórzono. G lebokostudzienkow a p lytk e wirowano w warunkach szybkiej pró zni, a z do wyparowania EtOH i uzyskania suchych osadów. cAMP (pmol/studzienk e) obliczono stosuj ac zestaw cAMP ELISA z firmy Stratagene (La Jolla, CA). Krzywe EC 50 uzyskano stosuj ac 4-parametrowe równanie dopasowania: y = (a-d)/(1 + (x/c b ) + d, w którym y = cpm a = ca lkowite wi azanie c = IC 50 x = [zwi azek] d = wi azanie NS p = nachylenie Ustala si e wi azania NS i dopuszcza si e zmienno sc pozosta lych parametrów. P r z y k l a d 2 Badanie wi azania receptora ß2-adrenergicznego z radioligandem in vitro Aktywno sc zwi azków wed lug wynalazku wi azac a receptor ß1/2-adrenergiczny badano w nast e- puj acy sposób. B lony komórek SF19, zawieraj ace receptor ß1- lub ß2-adrenergiczny (NEN, Boston, MA) inkubowano na 96-studzienkowych p lytkach z 0,07 nM 125 I-jodocyjanopindololem (NEN, Boston, MA) w buforze wi az acym zawieraj acym 75 mM Tris HCl (pH 7,4), 12,5 mM MgCl 2 i 2 mM ETDA oraz zmieniaj ace si e st ezenia badanych zwi azków lub samego buforu (kontrola). P lytki inkubowano w tem- peraturze pokojowej z wytrz asaniem przez 1 godzin e. Radioligand zwi azany z receptorem zebrano przez przes aczenie 96-studzienkowych p lytek przez filtr GF/B (Packard, Meriden, CT), wst epnie za- blokowanych 0,3% polietylenoimin a i przemyty dwukrotnie 200 µl PBS przy u zyciu urz adzenia do zbie- rania komórek. Filtry przemyto trzy razy 200 µl PBS, stosuj ac urz adzenie do zbierania komórek, a nast epnie ponownie zawieszono w 40 µl koktajlu scyntylacyjnego. Radioaktywnosc zwi azan a z fil- trem zmierzono przy u zyciu licznika scyntylacyjnego i stosuj ac opisane powy zej 4-parametrowe rów- nanie uzyskano krzywe IC 50 . PL PL PL PL PL

Claims (12)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy o wzorze: lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.PL 203 448 B1 14
2. Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy o wzorze: w którym stereochemia przy *C i **C jest (RS) i (RS), (R) i (R), (R) i (S), (S) i (R) lub (S) i (S); lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Zwi azek wed lug zastrz. 2, w którym stereochemia przy *C jest (R), a stereochemia przy **C jest (R).
4. Zwi azek wed lug zastrz. 2, w którym stereochemia przy *C jest (R) i stereochemia przy **C jest (S).
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera farmaceutycznie dopuszczalny no snik i terapeutycznie skuteczn a ilo sc zwi azku okre slonego w zastrz. 1-4.
6. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 5, znamienna tym, ze zawiera ponadto tera- peutycznie skuteczn a ilo sc steroidowego leku przeciwzapalnego.
7. Zwi azek okre slony w zastrz. 1 do 4 do zastosowania jako lek.
8. Kompozycja farmaceutyczna okre slona w zastrz. 5 albo 6 do zastosowania jako lek.
9. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1 do 4 do wytwarzania leku do leczenia cho- roby dróg oddechowych.
10. Zastosowanie wed lug zastrz. 9, znamienne tym, ze chorob a dróg oddechowych jest astma lub przewlek la obturacyjna choroba p luc.
11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej okre slonej w zastrz. 5 albo 6, do wytwarzania le- ku do leczenia choroby dróg oddechowych.
12. Zastosowanie wed lug zastrz. 11, znamienne tym, ze chorob a dróg oddechowych jest ast- ma lub przewlek la obturacyjna choroba p luc.PL 203 448 B1 15 RysunekPL 203 448 B1 16 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL PL PL PL
PL356171A 1999-12-08 2000-12-06 Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL203448B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45761899A 1999-12-08 1999-12-08
US09/457,618 1999-12-08
PCT/US2000/033057 WO2001042193A1 (en) 1999-12-08 2000-12-06 β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356171A1 PL356171A1 (pl) 2004-06-14
PL203448B1 true PL203448B1 (pl) 2009-10-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1235787B1 (en) $g(b)2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
RU2244709C2 (ru) Соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция
EP1019075B9 (en) Beta 2-adrenergic receptor agonists
KR100785580B1 (ko) 질환 치료용 술폰아미드 유도체
RU2205007C2 (ru) Таблетки с пролонгированным выделением для лечения болезни паркинсона
US9029420B2 (en) Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof
JP4685243B2 (ja) ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体
JP2002537373A (ja) 強力なバニロイド受容体アゴニストおよび鎮痛剤としてのレジニフェラトキシンファーマコフォアを含むバニロイド同類体、その組成物およびその用途
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
JP2002501041A (ja) カリウムチャネル阻害剤
JP2007529499A (ja) β２受容体アゴニストとしてのフェニルアミノエタノール誘導体
TW200811110A (en) Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the β2 adrenergic receptor
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
EP0782567B1 (en) Isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
NZ337843A (en) Benzocycloheptathiophene compounds
JPH09507219A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な７−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物
EP0808307B1 (en) Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH10501239A (ja) メタ位置換のアリルアルキルアミン類ならびに治療および診断のためのその使用
EP0887079A1 (en) Beta-Adrenergic agonists to reduce a wasting condition
EP2320738A1 (en) Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
JPH0770013A (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
WO2018108089A1 (zh) 一类具有季铵盐结构的双功能化合物
EP3137453B1 (en) Polymorphic form of [5-fluoro-3-({2-[(4-fluorobenzene) sulfonyl]pyridin-3-yl}methyl)-2-methylindol-1-yl]-acetic acid
PL203448B1 (pl) Pochodna 2-(4-hydroksy-3-formyloamino)fenylo-2-hydroksyetyloaminy i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie