PL197478B1 - Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i sposób wytwarzania olanzapiny - Google Patents
Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i sposób wytwarzania olanzapinyInfo
- Publication number
- PL197478B1 PL197478B1 PL350717A PL35071701A PL197478B1 PL 197478 B1 PL197478 B1 PL 197478B1 PL 350717 A PL350717 A PL 350717A PL 35071701 A PL35071701 A PL 35071701A PL 197478 B1 PL197478 B1 PL 197478B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- thieno
- benzodiazepine
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania chlorowodorku
4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny,
poprzez reakcję 2-(2-nitro-anilino)-5-
-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym
w roztworze wodno-alkoholowym w obecności
kwasu chlorowodorowego, znamienny
tym, że przeprowadza się następujące etapy:
a) na produkt reakcji 2-(2-nitroanilino)-5-
-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym
działa się wodnym roztworem NaOH,
otrzymując zawiesinę 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny,
b) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę
ekstrahuje się z zawiesiny, stosując
jako rozpuszczalnik ekstrakcyjny alkanol
ograniczenie mieszalny z wodą, a następnie
c) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę
przeprowadza się w chlorowodorek.
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1.5] benzodiazepiny, będącego półproduktem do syntezy olanzapiny, oraz sposobu wytwarzania olanzapiny z wykorzystaniem tak wytworzonego chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1.5] benzodiazepiny.
Olanzapina (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) jest znanym lekiem działającym na ośrodkowy układ nerwowy.
Ze stanu techniki znane są sposoby wytwarzania olanzapiny. Jeden ze znanych sposobów jest opisany w opisie patentu europejskiego nr 0454436. Przedstawiono go na Schemacie. Polega on na reakcji redukcji i cyklizacji 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu (III) przy zastosowaniu chlorku cynawego SnCh, w wodno-alkoholowym roztworze chlorowodoru, a następnie reakcji tak wytworzonej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (II) z N-metylopiperazyną w rozpuszczalniku organicznym, takim jak anizol, toluen, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek (DMSO), korzystnie w temperaturze od 100 do 150°C, z wytworzeniem olanzapiny (I). Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 opis patentowy EP 0454436, wytrącony produkt reakcji redukcji i cyklizacji, którym według wyżej wymienionego opisu jest chlorowodorek 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny, poddawano następnie bezpośrednio, bez żadnej obróbki, reakcji z N-metylo-piperazyną z wytworzeniem olanzapiny.
Twórcy wynalazku stwierdzili, że postępując według sposobu opisanego w EP 0454436 otrzymuje się surową olanzapinę silnie zanieczyszczoną cyną (2280 ppm). Związki cyny obecne w produkcie finalnym stanowiły więc znaczny udział w jego zanieczyszczeniach. Okazały się one tak trudne do usunięcia, że poziom cyny w tak otrzymanej olanzapinie spadał do poziomu dopuszczalnego, to jest poniżej 20 ppm, dopiero po czterech krystalizacjach. Konieczność wielokrotnej krystalizacji powoduje duże straty cennego produktu, a także wprowadzanie nowych zanieczyszczeń (rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji). Ponadto, przy postępowaniu zgodnie ze znanym sposobem, czas reakcji 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną jest bardzo długi. Sposób taki jest zatem nie do przyjęcia w skali technicznej.
Poszukując rozwiązania tego problemu technicznego twórcy zbadali produkt reakcji 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym SnCh i stwierdzili, że przeciwnie do informacji podanych w EP0454436, nie jest to chlorowodorek 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny. Produkt ten zawiera nawet do 15% wagowych cyny i przypuszczalnie w przeważającym stanowi kompleks 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z cyną (sześciochlorocynian).
Stwierdzono, że jeśli produkt ten, zamiast poddawać go bezpośrednio reakcji z N-metylopiperazyną, podda się obróbce sposobem według wynalazku, wyodrębniając z niego wolną 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę, którą przeprowadzi się w chlorowodorek i dopiero wtedy podda reakcji z N-metylopiperazyną, zarówno wydajność końcowa olanzapiny jak i jej czystość znacznie się polepszą.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny, poprzez reakcję 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym w roztworze wodno-alkoholowym w obecności kwasu chlorowodorowego. Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że przeprowadza się następujące etapy:
a) na produkt reakcji 2-(2-nitroaniilno))5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawymdzżała się wodnym roztworem NaOH, otrzymując zawiesinę 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepiny,
b) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę ekstrahuje się z zawiesiny, stosując jako rozpuszczalnik ekstrakcyjny alkanol ograniczenie mieszalny z wodą, a następnie
c) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę przeprowadza się w chlorowodorek.
Działanie wodnym roztworem NaOH w etapie a) korzystnie prowadzi się mieszając i chłodząc mieszaninę reakcyjną. Wytrąca się osad 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny. NaOH dodaje się w ilości potrzebnej do zobojętnienia HCl i przeprowadzenia całej cyny w cynian sodowy. Praktycznym wskaźnikiem końca dodawania może być zanik (rozpuszczenie) białej zawiesiny wodorotlenku cyny.
Przez określenie alkanol ograniczenie mieszalny z wodą rozumieć należy alkanol (alkohol alifatyczny) o łańcuchu alkilowym prostym lub rozgałęzionym, mieszający się z wodą częściowo, ale niePL 197 478 B1 całkowicie. Takimi alkanolami są przykładowo alkanole C3 do C6, w szczególności n-propanol, izopropanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol. Nie mogą być do tego celu stosowane typowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak chloroform, chlorek metylenu, heksan, eter dietylowy, octan etylu, toluen, gdyż w takich warunkach 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina nie przechodzi do fazy organicznej.
Korzystnie w etapie b) jako rozpuszczalnik ekstrakcyjny stosuje się n-propanol.
Korzystnie w etapie c) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę przeprowadza się w chlorowodorek przez działanie roztworem HCl w alkanolu, zwłaszcza etanolu.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania olanzapiny, poprzez reakcję chlorowodorku 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym w roztworze wodnoalkoholowym w obecności kwasu chlorowodorowego, a następnie reakcję tak otrzymanej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną, który charakteryzuje się tym, że:
a) na produkt reakcji 2-(2-nitroaniilno))5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiemcynawym działa się wodnym roztworem NaOH, otrzymując zawiesinę 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny,
b) tak wytrąconą 4-amino-2-metylo-10H--ieno)2.3-b]]1.5-benzodiazepinę el^^tr^^l-^i^u^ się z zawiesiny, stosując jako rozpuszczalnik ekstrakcyjny alkanol ograniczenie mieszalny z wodą,
c) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę przeprowadza się w chlorowodorek, a następnie
d) chlorowodorek 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny poddaje się reakcji z N-metylopiperazyną, po czym
e) wyodrębnia się olanzapinę.
Działanie wodnym roztworem NaOH w etapie a) korzystnie prowadzi się mieszając i chłodząc mieszaninę reakcyjną. Wytrąca się osad 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny. NaOH dodaje się w ilości potrzebnej do zobojętnienia HCl i przeprowadzenia całej cyny w cynian sodowy. Praktycznym wskaźnikiem końca dodawania może być zanik (rozpuszczenie) białej zawiesiny wodorotlenku cyny.
Przez określenie alkanol ograniczenie mieszalny z wodą rozumieć należy alkanol (alkohol alifatyczny) o łańcuchu alkilowym prostym lub rozgałęzionym, mieszający się z wodą częściowo, ale niecałkowicie. Takimi alkanolami są przykładowo alkanole C3 do C6, w szczególności n-propanol, izopropanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol. Nie mogą być do tego celu stosowane typowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak chloroform, chlorek metylenu, heksan, eter dietylowy, octan etylu, toluen, gdyż w takich warunkach 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina nie przechodzi do fazy organicznej.
Korzystnie w etapie b) jako rozpuszczalnik ekstrakcyjny stosuje się n-propanol.
Korzystnie w etapie c) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę przeprowadza się w chlorowodorek przez działanie roztworem HCl w alkoholu, zwłaszcza etanolu.
Korzystnie w etapie e) surową olanzapinę przeprowadza się w monochlorowodorek działaniem kwasu chlorowodorowego, po czym wydziela wolną olanzapinę przez zobojętnienie wodnym roztworem NaOH i wyodrębnia się olanzapinę.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się olanzapinę z bardzo wysoką wydajnością w porównaniu ze sposobem znanym (97% w porównaniu z 76% według EP0454436). Poziom zanieczyszczeń związkami cyny w surowej olanzapinie jest bardzo niski. Czas prowadzenia reakcji chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną jest znacznie krótszy (3 h w porównaniu z 20 h według EP0454436). Korzystnie wpływa to na koszt procesu ze względu na mniejsze zużycie energii jak i na czystość finalnej olanzapiny, ponieważ dłuższy czas reakcji powoduje generowanie większych ilości zanieczyszczeń.
Poniższe przykłady ilustrują realizację sposobów według wynalazku bez ograniczania ich zakresu.
P r z y k ł a d 1.
Chlorowodorek 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny
Zawiesinę 95,2 g (0,37 moli) 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu w 650 ml etanolu ogrzano do temperatury 40°C, po czym dość szybko (10 minut) dodano z wkraplacza roztwór 279,2 g (1,47 moli) chlorku cyny i 457 ml stężonego kwasu solnego w 500 ml mieszaniny rozpuszczalników etanol/woda 1:1. Następnie całość ogrzano i utrzymywano we wrzeniu przez 1 h. Po upływie 1 h roztwór zatężono do objętości ok. 600 ml, otrzymując intensywnie pomarańczową zawiesinę kompleksu
PL 197 478 B1 cynowego 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny. Zawiesinę przeniesiono do zlewki i powoli dodano 1500 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu do całkowitego wytrącenia 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i rozpuszczenia białej zawiesiny wodorotlenku cyny. W czasie dodawania wodorotlenku zawiesinę mieszano i chłodzono.
Otrzymaną zawiesinę 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny trzykrotnie ekstrahowano 1-propanolem, porcjami rozpuszczalnika po 800, 350 i 350 ml. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno: 400 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 500 ml solanki. Ekstrakt zatężono do objętości około 1000 ml i do ciemnobrunatnego roztworu dodano 200 ml 2,5-molowego roztworu chlorowodoru w etanolu. Całość zatężono do objętości 1000 ml i otrzymaną zawiesinę pozostawiono na noc w temperaturze 5°C. Kryształy odsączono, przemyto wodą, suszono w temperaturze 50°C. Otrzymano 83 g kryształów chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny, o czystości 98,29% (HPLC).
P r z y k ł a d 2.
2-Metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina)
Roztwór 81,6 g (0,31 moli) chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i 199,7 g (1,99 moli) N-metylopiperazyny w mieszaninie rozpuszczalników: 350 ml DMSO i 350 ml toluenu, utrzymywano we wrzeniu, w atmosferze argonu przez 3 h. Następnie po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury 40°C, dodano 350 ml wody, kolbę reakcyjną zaopatrzono w mieszadło mechaniczne i umieszczono w luźni chłodzącej. Brunatny roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 10°C, do całkowitego wypadnięcia osadu. Osad odsączono, przemyto 100 ml mieszaniny woda/metanol 1:1, wysuszono w eksykatorze. Otrzymano 90,6 g surowej olanzapiny.
Surowe kryształy zawieszono w 900 ml wody. Do zawiesiny dodawano powoli stężony kwas solny do uzyskania pH 4,8. Do uzyskanego klarownego roztworu dodano węgiel aktywny, doprowadzono do wrzenia, po czym ochłodzono. Oddzielono węgiel aktywny wraz z zaadsorbowanymi zanieczyszczeniami, sącząc zawiesinę przez warstwę Celitu. Przesącz oziębiono do temperatury 5°C i przy pomocy 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu doprowadzono go do pH 7.6, w wyniku czego wytrącił się osad olanzapiny. Żółty osad odsączono, wysuszono w eksykatorze i rekrystalizowano z chlorku metylenu, otrzymując 81,5 g olanzapiny o czystości 99,89% (HPLC) (odmiana krystaliczna I).
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny, poprzez reakcję 2-(2-nitro-anilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym w roztworze wodno-alkoholowym w obecności kwasu chlorowodorowego, znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy:a) na produkt reakcji 2-(2-nitroaniilno))5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z cł^lc^r^l^i^m cynawymdziała się wodnym roztworem NaOH, otrzymując zawiesinę 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny,b) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę ekstrahuje się z zawiesiny, stosując jako rozpuszczalnik ekstrakcyjny alkanol ograniczenie mieszalny z wodą, a następniec) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę przeprowadza się w chlorowodorek.
- 2. Sposób według 1, znamienny tym. że w etapie b) rako rozpuszczalnik ekstrakcyjny stosuje się n-propanol.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę przeprowadza się w chlorowodorek przez działanie roztworem HCl w alkoholu, zwłaszcza etanolu.
- 4. Sposób wytwarzania olanzapiny, poprzez reakccę 2-(2-nitroaniilno)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu z chlorkiem cynawym w roztworze wodno-alkoholowym w obecności kwasu chlorowodorowego, a następnie reakcję tak otrzymanej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną, znamienny tym, że:a) na pr^(^-^LU^t reak^j 2-(2-nitroaniilnot)5-metylo-iofeno-3-karbonitryluz chlorkiem cynawyjmdziała się wodnym roztworem NaOH, otrzymując zawiesinę 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny,b) wyyrąconą 4-amino-2-metylo-10H--ieno)2,3-b]]1,5]benzodiazepinęekstrahuje się z zawiesiny, stosując jako rozpuszczalnik ekstrakcyjny alkohol ograniczenie mieszalny z wodą,PL 197 478 B1c) 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę przeprowadza się w chlorowodorek, a ozstępoin0) chlorowodorek 4-amino-2-metylo-10H-1ieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny poddaje się reakcji o Nimptyldpippzaoyoą, pd caymn) wydOzęboiz się dlzoezpizę.
- 5. Sppdśb wakług zaztrz. 4, zamienny tym, że w etazie b)jazo rodepssecelnik ekstrazccjnę stdsujn się ęipzdpzodl.
- 6. SppdSbwaPłuuzeatrz.4 ,zanmiennytym. że w etaziec)4 ^^ar^eιz^^—a^epty^dlOH^Hii^kz^^^^—a] i[0,5[epęedZizeppięę peeppedwzOez się w chldZdwdOdZPO peepe Oeizłzoip zdetwdzpm HCl w zlOdhdlu, ewłzsecez Ptzodlu.
- 7. SppsśbwaPług zezirz^, zanmiiennytymi. że w ePazie eP ssgowoolaaęezinęprzeprowaZoe się w mdOdchldZdwdOdZPO Oeizłzoipm Owzsu chldZdwdOdZdwpgd, pd ceym wyOeiPlz wdloą dlzoezpizę peepe ededjętoipoip wdOoym zdetwdzpm NzOH i wydOzęboiz się dlzoezpizę.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL350717A PL197478B1 (pl) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i sposób wytwarzania olanzapiny |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL350717A PL197478B1 (pl) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i sposób wytwarzania olanzapiny |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350717A1 PL350717A1 (en) | 2003-05-19 |
PL197478B1 true PL197478B1 (pl) | 2008-04-30 |
Family
ID=27786414
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL350717A PL197478B1 (pl) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i sposób wytwarzania olanzapiny |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL197478B1 (pl) |
-
2001
- 2001-11-16 PL PL350717A patent/PL197478B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL350717A1 (en) | 2003-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2474460C (en) | Pyridine- and quinoline-derivatives | |
US6348458B1 (en) | Polymorphic forms of olanzapine | |
CA2016908C (en) | Excitatory amino acid antagonists | |
NZ248498A (en) | Pyrrolo(or thieno)[3,2-c]quinoline carboxylates and naphthyridine analogues; pharmaceutical compositions | |
CA2381322A1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
Geen et al. | A versatile synthesis of fully aromatic benzo [c] phenanthridine alkaloids | |
WO2005090359A2 (en) | Synthesis of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno[2, 3-b][1,5]benzodiazepine and salts thereof | |
EP0398283B1 (en) | Excitatory amino acid antagonists | |
JP3170584B2 (ja) | 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用 | |
AU8889098A (en) | Condensed thiophene compounds and pharmaceutical use thereof | |
EP1656381A2 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
EP1575962A1 (en) | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms | |
US4754050A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
CA2395774C (en) | New polymorphic forms of olanzapine | |
PL197478B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i sposób wytwarzania olanzapiny | |
US4835275A (en) | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds | |
PT1669359E (pt) | Processo para a preparação de olanzapina e um seu intermediário | |
EP1551414B1 (en) | Process for preparing the crystal form I of olanzapine | |
CA2576862C (en) | A process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine | |
US7829700B2 (en) | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine | |
SI21747A (sl) | Sinteza 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno/2,3-b/ /1,5/benzodiazepina | |
Deady et al. | Novel annulated products from aminonaphthyridinones | |
Srivastava et al. | Thiophene-fused quinoline analogues: facile synthesis of 3-amino-2-cyanothieno [2, 3-b] quinolines from 2-chloro-3-cyanoquinolines | |
KR20160105557A (ko) | 고순도 올란자핀의 정제 방법 | |
US5436250A (en) | Isatineoxime derivatives, their preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131116 |