PL192551B1 - Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL192551B1 PL192551B1 PL312141A PL31214196A PL192551B1 PL 192551 B1 PL192551 B1 PL 192551B1 PL 312141 A PL312141 A PL 312141A PL 31214196 A PL31214196 A PL 31214196A PL 192551 B1 PL192551 B1 PL 192551B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- esters
- ester
- general formula
- aliphatic
- amorphous
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych, znamienny tym, że z estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl, zaś R2 oznacza metyl lub t-butyl lub z farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1 i R2 podano powyżej, zaś X oznacza kwas nieorganiczny lub kwas organiczny, wytwarza się roztwór w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny ester, alifatyczny nitryl, cykliczny eter, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych albo w dwu lub więcej składnikowej mieszaninie wymienionych rozpuszczalników lub też w ich mieszaninie z wodą, po czym tak otrzymany roztwór oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, a następnie do tak otrzymanego roztworu dodaje się solubilizatory takie jak alkohol wielohydroksylowy, ester wielohydroksylowego alkoholu, eter wielohydroksylowego alkoholu, glikol polietylenowy, kwas organiczny, cukier, span, polisorbat lub ich mieszaniny lub lecytynę, w ilościach od 0,1 do 2,0% wagowych w stosunku do ilości substratu, i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, uzyskując zasadniczo amorficzną postać estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 1, takich jak ester acetylooksymetylowy, 1-acetylooksyetylowy lub piwaloilooksymetylowy cefetametu lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych estrów o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1,R2 oraz X określono uprzednio.
Description
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz środka farmaceutycznego.
Cefetamet - wolny kwas, a także ester piwaloilooksymetylowy cefetametu o wzorze ogólnym 1, gdzie R1=H, zaś R2=C(CH3)3 oraz chlorowodorek estru piwaloilooksymetylowego cefetametu o wzorze ogólnym 2, w którym R1=H, R2=C(CH3)3 oraz X=HCl, należą do grupy cefalosporyn o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, zarówno wobec drobnoustrojów Gram - dodatnich jak i Gram - ujemnych.
Ester o wzorze ogólnym 1 oraz chlorowodorek estru o wzorze ogólnym 2, gdzie R1,R2 i X określono powyżej, należą do odszczepialnych in vivo antybiotyków S-laktamowych, które po dodaniu doustnym są szybko sorbowane z przewodu pokarmowego i jednocześnie pod wpływem niespecyficznych esteraz ulegają hydrolizie do macierzystego antybiotyku - wolnego kwasu, dając przy tym zarówno we krwi i w narządach wysokie poziomy wymienionego wolnego kwasu. Odszczepialne in vivo estry są stosowane głównie w przypadku słabej wchłanialności z przewodu pokarmowego danego antybiotyku w postaci soli lub wolnego kwasu.
Biodostępność szeregu odszczepialnych in vivo estrów antybiotyków S-laktamowych zależy od różnych czynników, między innymi od postaci i wielkości cząsteczek danego estru. Jak wiadomo z polskiego opisu patentowego nr PL nr 156001 amorficzna postać estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu jest znacznie lepiej wchłaniana po podaniu per osniż postać krystaliczna. Ponadto wykazano (M. Sasinowska, I. Wiśniewska, W. Gomółka, I. Oszczapowicz, M. Szelachowska, B. Interewicz, Acta Poloniae Pharmaceutica 52, 391 1995), że wchłanialność z przewodu pokarmowego wzrasta odwrotnie proporcjonalnie do wielkości cząsteczek estru. Po dożołądkowym podaniu szczurom amorficznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu o wielkości cząsteczki 0,4 i 0,09 mm maksymalny poziom (Cmax) cefuroksymu w surowicy krwi szczurów był dwukrotnie wyższy w przypadku cząsteczki 0,09 mm.
Wzrost biodostępności leku po podaniu per os jego amorficznej postaci nie jest jednak regułą dla wszystkich odszczepialnych in vivo estrów antybiotyków S-laktamowych. Przykładowo po dożołądkowym podaniu estru acetoksymetylowego hetacyliny, poziomy macierzystej ampicyliny w surowicy krwi zwierząt doświadczalnych były zbliżone w przypadku stosowania zarówno krystalicznego jak i amorficznego estru (I. Oszczapowicz, T. Prussak - Więckowska, Z. Marchlewska i inni Acta Poloniae Pharmaceutica XI, 1, 49,1983).
Jak wiadomo z opisu patentowego US nr 4716227 oraz EP nr 231845, do otrzymywania doustnej formy cefetametu stosowany jest głównie chlorowodorek jego estru piwaloilooksymetylowego, który jest wytwarzany w roztworze alkoholowym w obecności chlorowodoru. Tak otrzymany związek, ze względu na powstawanie silnie kwaśnego środowiska pod wpływem wilgoci, łatwo ulega rozkładowi. Z tego powodu, według znanych sposobów otrzymywania tabletek z wymienionego chlorowodorku estru, konieczne jest ich konfekcjonowanie wraz ze środowiskiem pochłaniającym wilgoć.
Znane są także metody wytwarzania amorficznych postaci estru cefetametu i jego pochodnych. Zgodnie z opisem patentowym nr AU 68507/87B bezpostaciowe chlorowodorki estrów piwaloilooksymetylowych cefalosporyn, zawierających w łańcuchu bocznym ugrupowanie 2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(metoksyimino)-acetamidowe, otrzymuje się w wyniku dodania roztworu danego chlorowodorku do eteru i odsączenia wydzielonego osadu. Natomiast według opisów patentowych US nr nr 4680390 i 4510138 oraz GB nr 1581854 analogiczne produkty są wytwarzane przez zagęszczenie pod próżnią ich roztworów w rozpuszczalnikach organicznych, uzyskanych po oczyszczeniu danych związków na kolumnie.
Zgodnie z opisem patentowym nr PL 178281 do wytwarzania doustnej formy leku cefetametu zastosowano bezpostaciowy ester piwaloilooksymetylowy cefetametu. Amorficzną postać tego związku uzyskiwano przez dodawanie mieszaniny poreakcyjnej, otrzymywanej w wyniku estryfikacji soli cefetametu jodkiem piwaloilooksymetylowym, do wodnego roztworu zawierającego kwaśny węglan sodowy i tiosiarczan sodowy, a następnie odsączenie i wysuszenie wydzielonego osadu. W wymienionym opisie patentowym nr PL 178281 stwierdzono, że omawiany bezpostaciowy ester piwaloilooksymetylowy cefetametu wykazuje dobrą wchłanialność po podaniu per os, przy czym nie podano parametrów tej wchłanialności.
Przedstawione metody odznaczają się szeregiem istotnych wad takichjak:
- konieczność stosowania dużej ilości rozpuszczalników organicznych do elucji związków z kolumny, a następnie konieczność zagęszczania uzyskanych eluatów, w przypadku oczyszczania danego produktu na kolumnie,
PL 192 551 B1
- konieczność operowania dużymi ilościami eteru w przypadku wytrącania postaci amorficznej przez wkraplanie roztworu danego związku do eteru etylowego lub naftowego,
- stwarzanie realnego niebezpieczeństwa wybuchu z powodu operowania znacznymi ilościami eteru. Przykładowo zgodnie z opisem patentowym nr AU 68507/87B do wydzielenia 1g produktu konieczne jest zużycie 45 cm3 eteru,
- konieczność stosowania według opisu patentowego nr PL 178281 dużej ilości wodnego roztworu przy izolacji bezpostaciowego estru piwaloilooksymetylowego cefetametu, a następnie konieczność długotrwałego suszenia wydzielonego osadu, wcelu usunięcia wody,
- wysoki koszt procesu ze względu na duże ilości stosowanych rozpuszczalników,
- otrzymywanie produktu o różnej wielkości cząsteczek, co jest charakterystyczne dla związków uzyskiwanych metodą wkraplania roztworu do wody lub do rozpuszczalników. Dla uzyskania cząsteczek o określonej wielkości, przykładowo poniżej 50 μ konieczne jest w tym przypadku użycie homogenizatora, co wiąże się zpewnymi stratami produktu, zwłaszcza przy stosowaniu związku wrażliwego nadziałanie temperatury, a także z podwyższeniem kosztów i wydłużeniem czasu procesu.
Z estrów i soli estrów cefetametu są wytwarzane doustne formy leku. Do wytworzenia doustnej formy, zgodnie z opisem patentowym nr PL 178281 użyto bezpostaciowy ester piwaloilooksymetylowy cefetametu, uzyskany metodą strąceniową.
W związku z tym okazało się celowe i korzystne znalezienie nowej metody wytwarzania amorficznej postaci estrów i soli estrów cefetametu.
Celem wynalazku było otrzymanie amorficznej, trwałej postaci wymienionych estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1 oraz soli tych estrów o wzorze ogólnym 2, w których R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza metyl lub t-butyl, zaś X oznacza kwas organiczny lub nieorganiczny, stanowiących substraty do przygotowania doustnej formy leku.
Sposobem według wynalazku zastosowano metodę suszenia rozpyłowego, która jest pozbawiona wad metod znanych ze stanu techniki.
Istotą wynalazku sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych.
Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych polega na tym, żez estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl, zaś R2 oznacza metyl lub t-butyl lub z farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 2,w którym znaczenie R1i R2 podano powyżej, zaś X oznacza kwas nieorganiczny lub kwas organiczny, wytwarza się roztwór w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny ester, alifatyczny nitryl, cykliczny eter, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych albo w dwu lub więcej składnikowej mieszaninie wymienionych rozpuszczalników lub też w ich mieszaninie z wodą, po czym tak otrzymany roztwór oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, a następnie do tak otrzymanego roztworu dodaje się solubilizatory takie jak alkohol wielohydroksylowy, ester wielohydroksylowego alkoholu, eter wielohydroksylowego alkoholu, glikol polietylenowy, kwas organiczny, cukier, span, polisorbat lub ich mieszaniny lub lecytynę, w ilościach od 0,05 do 2,0% wagowych w stosunku do ilości substratu, i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, uzyskując zasadniczo amorficzną postać estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 1, takich jak ester acetylooksymetylowy, 1-acetylooksyetylowy lub piwaloilooksymetylowy cefetametu lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych estrów o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1,R2 oraz X określono uprzednio.
Według wynalazku wytwarza się zasadniczo amorficzną, trwałą postać związków o wzorach ogólnych 1, 2,w których R1,R2 i oraz X określono powyżej, zasadniczo wolną od substancji krystalicznej, w postaci regularnych, sferycznych cząstek, charakterystycznych dla produktów uzyskiwanych metodą suszenia rozpyłowego.
Do wytwarzania amorficznej, trwałej postaci estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl, zaś R2oznacza metyl lub t-butyl, stosuje się korzystnie ester acetylooksymetylowy,1-acetylooksyetylowy lub piwaloilooksymetylowy.
Do wytworzenia amorficznej, trwałej postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 określono powyżej, zaś X oznacza kwas nieorganiczny, stosuje się korzystnie chlorowodór, kwas siarkowy lub kwas azotowy lub też gdy X oznacza kwas organiczny stosuje się korzystnie kwas karboksylowy taki jak mrówkowy, octowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, 5-sulfosalicylowy lub mlekowy.
PL 192 551 B1
Do otrzymywania amorficznej trwałej postaci estrów cefetametu o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których R1, R2 oraz X określono powyżej, przeznaczonych następnie do otrzymywania formy doustnej, stosuje się jako substraty wyżej wymienione związki o zawartości zanieczyszczeń < 8%.
Sposobem według wynalazku do wytworzenia roztworów estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1, R2, oraz X określono uprzednio, poddawanych następnie procesowi suszenia rozpyłowego, stosuje się jako substrat postać krystaliczną, amorficzną lub mieszaninę postaci krystalicznej i amorficznej wymienionych związków.
Sposobem według wynalazku do procesu suszenia rozpyłowego stosuje się roztwory estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których R1, R2, oraz X określono powyżej, o stężeniu <25% m/v.
Jako rozpuszczalnik organiczny do przygotowania roztworów estrów cefetametu i soli estrów stosuje się alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny ester, alifatyczny nitryl, cykliczny eter, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych albo dwu lub więcej składnikową mieszaninę wymienionych rozpuszczalników lub też mieszaninę wymienionego rozpuszczalnika lub rozpuszczalników z wodą.
Jako alifatyczny keton stosuje się keton zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie aceton, keton metyloetylowy lub keton dietylowy, jako alifatyczny alkohol stosuje się alkohol zawierający 1-3 atomy węgla, korzystnie alkohol metylowy lub alkohol etylowy, jako alifatyczny ester stosuje się ester zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie octan metylu lub octan etylu, jako alifatyczny nitryl stosuje się acetonitryl, jako cykliczny eter stosuje się tetrahydrofuran, zaś jako chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych stosuje się chlorowcopochodne zawierające 1-2 atomy węgla, korzystnie chlorek metylenu lub chloroform.
Sposobem według wynalazku otrzymany roztwór estru cefetametu o wzorze ogólnym 1, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorze ogólnym 2, w których R1, R2 oraz X zostały określone powyżej w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych zawierających co najmniej jeden polarny rozpuszczalnik lub też w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego lub rozpuszczalników organicznych z wodą oczyszcza się węglem aktywnym, po czym dodaje się solubilizatory w ilości od 0,1do 2,0% wagowych w stosunku do ilości substratu.
Solubilizatory są często stosowane jako dodatki do roztworów parenteralnych w celu zwiększenia rozpuszczalności leków słabo rozpuszczanych w wodzie. Nieoczekiwanie okazało się, że niewielkie ilości wymienionych związków dodane do estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1 lub do soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, powodują wzrost wchłaniania z przewodu pokarmowego.
Sposobem według wynalazku jako solubilizator stosuje się alkohol wielohydroksylowy, korzystnie glicerynę lub glikol propylenowy, ester wielohydroksylowego alkoholu, korzystnie monooctan glikolu lub dwuoctan glikolu, eter wielohydroksylowego alkoholu, korzystnie eter glikoloetylenowy tzw. Cellosolve, eter etylowy glikolu dwuetylenowego tzw. Carbitol, glikol polietylenowy, cukier korzystnie mannit, sorbit lub glukoza, kwas organiczny taki jak kwas cytrynowy, span będący estrem sorbitanu z kwasem tłuszczowym, korzystnie Span 20, Span 40, Span 60, Span 65, Span 80, Span 85 lub polisorbat, korzystnie Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 85 lub ich mieszaniny.
Korzystny jest także dodatek lecytyny często stosowanej w przemyśle farmaceutycznym przy otrzymywaniu doustnych form leku.
Przy suszeniu rozpyłowym stosuje się sposobem według wynalazku temperaturę wlotu suszarni > 60°C, zaś wylotu > 50°C, przy czym nawet przy temperaturze wlotu w granicach 145-150°C nie obserwowano pojawienia się produktów degradacji w końcowym preparacie. W przypadku stosowania roztworów zawierających rozpuszczalniki organiczne konieczne jest użycie obojętnych gazów nośnych, korzystnie azotu lub dwutlenku węgla.
Sposób według wynalazku w stosunku do metod znanych ze stanu techniki odznacza się szeregiem istotnych zalet takich jak:
- możliwość zastosowania jako substratów do procesu suszenia rozpyłowego związków o wzorze ogólnym 1 i 2, w których R1, R2 i X określono uprzednio w postaci krystalicznej, amorficznej lub mieszaniny postaci krystalicznej i amorficznej,
PL 192 551 B1
- możliwość stosowania jako substratów estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1, R2 oraz X podano powyżej, o zawartości zanieczyszczeń < 8%,
- możliwość łatwego oczyszczenia roztworów estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 1 lub też roztworów farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorze ogólnym 2, w których R1,R2 oraz X określono powyżej w uprzednio podanym polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, zawierających co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny lub też z w mieszaninie rozpuszczalników organicznych z wodą. Oczyszczanie sposobem według wynalazku powoduje usunięcie dużej ilości zanieczyszczeń podobnie jak wprocesie krystalizacji, jednakże jest to proces mniej czasochłonny, prostszy i tańszy od metody krystalizacji, zwłaszcza, że roztwór po oczyszczeniu jest kierowany bezpośrednio do suszenia rozpyłowego,
- szeroki zakres stężeń do 25% m/v roztworów kierowanych do suszenia rozpyłowego wiąże się z możliwością zastosowania dużej ilości rozpuszczalników nawet takich, w których rozpuszczalność cefetametu, jego estrów i soli estrów jest niewielka,
- możliwość regenerowania i zawracania do procesu rozpuszczalników poprzez zastosowanie w suszarni rozpyłowej absorberów węglowych sorbujących rozpuszczalniki ze strumieniagazunośnegoi przez następną desorpcję rozpuszczalników z węgla,
- znaczne skrócenie czasu procesu w stosunku do znanych metod, zwłaszcza wodniesieniu do procesu liofilizacji,
-zapewnienie niewielkiej zawartości rozpuszczalników organicznych <1%,
- mała zawartość wody w produktach otrzymanych metodą suszenia rozpyłowego, znaczne techniczne ułatwienie uzyskiwania małych cząstek produktu (poniżej 50 μ) bezpośrednio w czasie suszenia rozpyłowego, bez konieczności dodatkowego użyciahomogenizatora,
- zwiększenie trwałości substancji w stosunku do produktu otrzymanego metodą liofilizacji,
- zwiększenie biodostępności doustnej formy cefetametu przez dodatek przed suszeniem rozpyłowym niewielkich ilości solubilizatorów do roztworów estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1 lubfarmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1, R2, oraz X przedstawiono powyżej. Wymienione substancje są często stosowane przy otrzymywaniu form leku, natomiast nie były używane jako dodatki do wyjściowych substancji aktywnych.
Doświadczenia wykonane na szczurach rasy Wistar, którym podawano dożołądkowo ester piwaloilooksymetylowy cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1=H, zaś R2=C(CH3)3, otrzymany metodą suszenia rozpyłowego bez dodatków oraz po podaniu Tweenu 60 i 80, Spanu 60, lecytyny lub glikolu propylenowego w ilości od 0,2 do 0,5% wagowych, wykazały, że w surowicy krwi szczurów w stosunku do wyjściowego estru nastąpił wyraźny wzrost wartości (Cmax) cefetametu (tabela 1).
Tabel a 1.
| Rodzaj i ilość substancji dodanej do roztworu estru cefetametu przed suszeniem rozpyłowym | Przybliżony wzrost (w %) wartości Cmax w pg/cm3 w porównaniu z wartością Cmax dla estru cefetametu bez dodatków |
| Span 60 (0,4%) | ~13 |
| Tween 60 (0,4%) | ~13 |
| Tween 80 (0,4%) | ~18 |
| Lecytyna (0,5%) | ~15 |
| Glikol propylenowy (0,2%) | ~10 |
Dodatek solubilizatorów wpływa także korzystnie na zmniejszenie ilości ładunków tworzących się zawsze w procesie suszenia rozpyłowego, przy czym ich ilość zależy od warunków prowadzenia procesu i rodzaju aparatury.
W obecności zastosowanych sposobem według wynalazku solubilizatorów następuje poprawa warunków technicznych procesu suszenia rozpyłowego przez:
- zmniejszenie zjawiska zawieszania się produktu na ściankach i w przewodach suszarni,
PL 192 551 B1
- zmniejszenie zalegania produktu na ściankach suszarni, obniża zawartość produktów degradacji powstających pod wpływem wysokiej temperatury i tym samym przyczynia się do podwyższenia czystości końcowego produktu,
- poprawę szybkości produktu ułatwiającą przechodzenie związku przez przewody technologiczne suszarni oraz urządzeń do wytwarzania granulatu i tabletek,
- ułatwienie transportu i przechowywania produktu.
Istotne jest przy tym, że oprócz powyżej wymienionych, inne właściwości fizykochemiczne i biologiczne estru i soli estrów cefetametu zawierających niewielkie ilości solubilizatorów nie ulegają zmianie.
Wymienione solubilizatory mogą być dodawane także jako substancje pomocnicze przy wytwarzaniu zarówno form iniekcyjnych jak i doustnych cefetametu oraz jego pochodnych.
Uzyskane produkty, wytworzone sposobem według wynalazku badano metodą rentgenograficzną i stwierdzono, że każdorazowo uzyskiwano postać zasadniczo amorficzną. Ponadto zauważone w widmach IR postaci amorficznej przesunięcia w stronę wyższych częstości grup C=O 1600-1800 cm-1 oraz grup CH,NH i NH2 w zakresie 2950-3450 cm-1 w porównaniu z postacią krystaliczną omawianych związków, stały się pomocne przy identyfikacji postaci otrzymywanej sposobem według wynalazku.
Aspektem wynalazku jest także środek farmaceutyczny zawierający jako substancję biologicznie czynną otrzymaną sposobem według wynalazku amorficzną i trwałą postać estru acylooksyalkilowego cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1 i R2, określono uprzednio, korzystnie estru piwaloilooksymetylowego cefetametu lub też farmaceutycznie dopuszczalną sól o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1,R2 oraz X podano powyżej, korzystnie chlorowodorek estru piwaloilooksymetylowego cefetametu.
Wytworzona sposobem według wynalazku amorficzna i trwała postać estrów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorach ogólnych 1i 2, w których znaczenie R1,R2 oraz X podano uprzednio, może być stosowana do przygotowania szeregu doustnych form leku takich jak tabletki, kapsułki, zawiesina do przygotowania syropu. W środku farmaceutycznym obok estru lub soli estru cefetametu w ilości od 0,1-99,9%, stanowiącego właściwą substancję biologicznie czynną, zawarte są korzystnie znane, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Ich ilość oraz jakość jest zależna przede wszystkim od rodzaju formy farmaceutycznej a także od właściwości samego antybiotyku.
Jako nośniki i rozcieńczalniki w środku farmaceutycznym według wynalazku mają zastosowanie substancje typowo używane do tego celu w praktyce farmaceutycznej, zależnie od postaci gotowego leku, na przykład węglowodany, takie jak skrobia, celuloza i pochodne celulozy, laktoza, a także talk, wazelina, oleje roślinne, alkohole, glikole polietylenowe, żelatyna, woda.
Środek farmaceutyczny według wynalazku może zawierać substancje pomocnicze zwykle stosowane w gotowych formach leku takie jak stabilizatory, środki buforujące, solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, środki poślizgowe, barwniki, środki smakowo-zapachowe i inne środki pomocnicze znane z praktyki farmaceutycznej, zależnie od postaci leku i potrzeb.
W przypadku związków ulegających łatwo degradacji w kwaśnym środowisku stosuje się często doustne formy leku zawierające powłokę rozpuszczalną w jelitach i tym samym chroniącą substancję biologicznie czynną przed działaniem soku żołądkowego. Sposobem według wynalazku dla środka farmaceutycznego zawierającego jako substancję aktywną ester lub sól estru, otrzymane sposobem według wynalazku, przeznaczonego do podawania per os, zastosowano jedną lub korzystnie dwie powłoki pokrywające tabletkę, stanowiące zabezpieczenie przed rozkładem w żołądku. Pierwsza z nich nazywana podpowłoką rozdziela rdzeń tabletki od właściwej powłoki rozpuszczalnej w jelitach.
Jako materiał do wytwarzania podpowłoki stosuje się dopuszczalne farmakologicznie, rozpuszczalne w wodzie obojętne związki, korzystnie cukry lub polimery, korzystnie glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza. Grubość uzyskiwanej podpowłoki w przypadku tabletek wynosi korzystnie >10 μ.
Drugą właściwą powłokę stanowi warstwa rozpuszczalna w jelitach wytwarzana użyciem roztworów polimerów wodzie lub w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery stosuje się korzystnie octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan poliwinylu, karboksymetylocelulozę,kopolimery kwasu metakrylowego i jego pochodnych, korzystnie związki znane pod nazwą handlową Eudragit L 12,5 oraz Eudragit L 100. Warstwa rozpuszczalna w jelitach może również zawierać farmakologiczniedopuszczalne plastyfikatory a także barwniki i pigmenty.
Obie powłoki nakłada się kolejno na tabletki znanymi sposobami w odpowiedniej drażownicy lub w urządzeniu ze złożem fluidalnym.
PL 192 551 B1
W przykładach realizacji wynalazku, dotyczących form farmaceutycznych estrów lub soli estrów cefetametu do podawania doustnego i infekcyjnego stosuje się amorficzną, trwałą postać wymienionych związków otrzymaną sposobem według wynalazku.
Przedstawione przykłady ilustrują wynalazek w żadnym stopniu nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d I. 25,6 g (0,05 mola) krystalicznego estru piwaloilooksymetylowego cefetametu o czystości według oznaczenia metodą HPLC - 95,9% dodano do 200 cm3 mieszaniny aceton - woda w stosunku objętościowym 10:1, po czym uzyskany roztwór o stężeniu 12,8% m/v mieszano 1,5 g węgla aktywnego i przesączono. Przesącz poddawano procesowi suszenia rozpyłowego przy temperaturze wlotu suszarni 130°C i wylotu 112°C.
Uzyskano 23,6 g amorficznego estru piwaloilooksymetylowego cefetametu, co stanowi 92,4% wydajności teoretycznej.
Zawartość estru piwaloilooksymetylowego cefetametu (HPLC) - 97,0%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) - 1,6%
Zawartość wody - 0,7%
Zawartość acetonu - 0,6%
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH, NHi NH2
- 3420, 3315, 3190 i 2970 cm-1 - 1775 cm-1 - 1740 cm-1 - 1665 cm-1
C = O (β -laktam)
C = O (ester)
C = O (CONH) 1H NMR (200 MHz, DMSO) 1,14 ppm
2,00 ppm
3,39 ppm, 3,62 ppm
3,82 ppm
5,12 ppm
5,82 ppm
5,74 ppm
6,74 ppm
7,20 ppm
9,57 ppm
9H, s, C(CH3)3 3H, s, 3-CH3 2H, 2d, J=18,7, 2-CH2 3H, s, NOCH3 1H, d, J=4,6, 6-H 1H, d, J=4,6, J=8,0, 7H 2H, m, OCH2O
1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
2H, s, NH2 (pierścień tiazolilowy)
1H, d, J=8,0, CONH.
P r z y k ł a d II - X. Postępując analogicznie jak w przykładzie I lecz stosując inne rozpuszczalniki oraz temperaturę wlotu w granicach 90-120°C i wylotu 75-95°C uzyskano amorficzną postać estru piwaloilooksymetylowego cefetametu. Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 2.
Tabel a 2
| Numer przykładu | Rozpuszczalnik (stosunek objętościowy rozpuszczalników) | Stężenie roztworu przed suszeniem rozpyłowym (w % m/v) | Wydajność (w %) | Zawartość estru (HPLC) (w %) | Zawartość wody (w %) | Łączna zawartość rozpuszczalników (w %) |
| II | aceton (30°C) | 7,0 | 93,5 | 96,0 | 0,4 | 0,6 |
| III | aceton-alkohol etylowy (10:1) | 12,5 | 93,0 | 95,5 | 0,5 | 0,7 |
| IV | aceton-acetonitryl (10:1) | 7,5 | 91,0 | 95,8 | 0,3 | 0,9 |
| V | chlorek metylenu | 20,0 | 89,0 | 96,9 | 0,2 | 0,3 |
| VI | aceton-octan etylu (15:1) | 11,5 | 94,0 | 94,9 | 0,4 | 0,5 |
| VII | keton metyloetylowy-aceton (3:2) | 5,5 | 91,3 | 95,6 | 0,3 | 0,6 |
| VIII | keton metylo-etylowy-alkohol metylowy (4:1) | 2,5 | 92,8 | 96,0 | 0,2 | 1,1 |
| IX | aceton-tetrahydrofuran (5:1) | 9,5 | 90,5 | 95,1 | 0,5 | 0,8 |
| X | aceton-woda (8:1) (30°C) | 20,0 | 94,1 | 96,3 | 0,8 | 0,7 |
PL 192 551 B1
Przykł ad XI. Postępując analogicznie jak w przykładzie I lecz stosując krystaliczny ester 1-acetoksyetylowy cefetametu o czystości według oznaczeń metodą HPLC 95,0% oraz temperaturę wlotu suszarni 128°C i wylotu 105°C uzyskano amorficzny ester 1-acetoksyetylowy cefetametu z wydajnością 90,9%.
Zawartość estru 1-acetoksyetylowego (HPLC) -95,5%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) - 3,0%
Zawartość wody - 0,6%
Zawartość acetonu - 0,8%
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH, NH i NH2
3420, 3305, 3100, 3000 i 2980 cm 1780 cm-1 1760 cm-1 1668 cm-1
C = O (S-laktam)
C = O (ester)
C = O(CONH) 1HNMR (200 MHz, DMSO)
1,44 ppm 1,98 ppm 2,04 ppm
3,40 ppm,3,60 ppm
3,82 ppm
5,13 ppm
5,74 ppm
6,72 ppm
6,87 ppm
7,22 ppm
9,56 ppm
J=5,4
3H, d, CH-CH3,
3H, s, 3-CH3 3H, s,COCH3 2H, 2d,J=18,2,2-CH2 3H, s, OCH3 1H, d,J=4,6,6-H 1H, dd,J=4,6,J=8,0, 7-H 1H,s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
1H, q, CH-CH3, J=5,4 2H, s, NH2 (pierścień tiazolilowy)
1H,d,J=8,0,CONH
Wszystkie pasma są dodatkowo rozszczepione (stała sprzężenia rzędu 0,5-1,0Hz)ze względu na występowanie izomerów R i S, związanych z obecnością asymetrycznego węgla w grupie estrowej.
Przykład XII. 45,3 g (0,01 mola) estru acetylooksymetylowego cefetametu o czystości 94,0%, stanowiącego mieszaninę krystaliczną i amorficzną postaci dodano do 235 cm3 chlorku metylenu i po rozpuszczeniu oczyszczano przy użyciu 2,8 g węgla aktywnego. Uzyskany roztwór o stężeniu 20,4% suszono metodą rozpyłową w warunkach podanych w przykładzie V. Uzyskano 40,5 g amorficznego estru acetylooksymetylowego cefetametu, co stanowi 89,4% wydajności teoretycznej.
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH, NH i NH2
C = O (S-laktam)
C = O (ester)
C = O (CONH)
P r z yk ł a d XIII - XXIV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I lecz do roztworu estru przed procesem suszenia rozpyłowego dodawano solubilizatory.Uzyskane wyniki zestawiono w tabeli 3.
3415, 3310, 3200, 2980 cm-1 1780 cm-1 1742 cm-1 1665 cm-1
Tabel a 3
| Numer przykładu | Rodzaj i ilość solubilizatora (w % wag.)X) | Wydajność estru (w %) | Zawartość estru (HPLC) (w %) | Zawartość wody (w %) | Zawartość acetonu (w %) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| XIII | eter etylowy glikolu dwuetylenowego (0,2%) | 89,8 | 95,8 | 0,6 | 0,8 |
| XIV | glikol propylenowy (0,2%) | 90,5 | 96,1 | 0,4 | 0,5 |
| XV | Tgat LI (0,2%) | 90,8 | 96,3 | 0,9 | 0,6 |
| XVI | kwas cytrynowy (0,1%) | 91,5 | 95,5 | 0,8 | 0,6 |
| XVII | Span 40 (0,1%) | 92,0 | 96,1 | 0,4 | 1,0 |
PL 192 551 B1 ciąg dalszy tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| XVIII | Span 60 (0,4%) | 88,9 | 95,8 | 0,9 | 0,6 |
| XIX | Span 80 (0,4%) | 89,9 | 95,4 | 0,8 | 0,7 |
| XX | Tween 40 (0,1%) | 92,0 | 95,6 | 0,6 | 0,9 |
| XXI | Tween 60 (0,2%) | 90,9 | 96,0 | 0,9 | 0,4 |
| XXII | Tween 80 (0,4%) | 92,8 | 95,9 | 0,8 | 0,5 |
| XXIII | lecytyna (0,5%) | 90,4 | 95,5 | 0,4 | 0,6 |
| XXIV | Tween 80 + lecytyna (po 0,1%) | 90,5 | 96,7 | 0,9 | 0,6 |
X) w stosunku do wyjściowego związku.
P r z y k ł a d XXV. 27,4 g (0,05 mola) krystalicznego chlorowodorku estru piwaloilooksymetylowego cefetametu o czystości według oznaczeń metodą HPLC - 94,8% rozpuszczono w 350 cm3 mieszaniny aceton-woda w stosunku objętościowym 8:1 i oczyszczano przy użyciu 2,0 g węgla aktywnego. Do uzyskanego roztworu o stężeniu 7,8% m/v dodano 0,10 g Tweenu 60 i po 15 minutach mieszania suszono metodą rozpyłową przy zastosowaniu temperatury wlotu suszarni 130°C i wylotu 112°C. Uzyskano 24,8 g amorficznego chlorowodorku estru piwaloilooksymetylowego cefetametu, co stanowi 90,8% wydajności teoretycznej.
Zawartość chlorowodorku estru (HPLC) - 95,6%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) - 2,6%
Zawartość wody - 0,6%
Zawartość acetonu - 0,8%
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH, NH i NH2
- 3250, 3060, 2970 cm - 1775 cm-1
- 1745 cm-1
- 1660 cm-1
C = O (S-laktam)
C = O (ester)
C = O (CONH) 1H NMR (200 MHz, DMSO)
1,14ppm 2,02 ppm
3,42 ppm, 3,64 ppm
3.93 ppm 5,15ppm 5,71 ppm 5,81 ppm
6.93 ppm 9,00 ppm 9,80 ppm
9H, s, C(CH3)3,
3H, s, 3-CH3 2H, 2d, J=18,3,2-CH2 3H, s, OCH3 1H, d, J=4,6, 6-H 2H, m, CH2OCO 1H, dd, J=4,6,J=8,0,7-H 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
3H, szerokie pasmo NH3+(pierścień tiazolilowy)
2H, d, J=8,0, CONH
P r z y k ł a d XXVI. 26,0 g (0,05 mola) chlorowodorku estru 1-acetoksyetylowego cefetametu o czystości według oznaczeń metodą HPLC 95,0%, stanowiącego mieszaninę postaci krystalicznej i amorficznej w przybliżonym stosunku 1:1 dodano do 390 cm3 mieszaniny acetonu, ketonu metylowego, i wody w stosunku objętościowym 9:1:1. Uzyskany roztwór o stężeniu 6,6% m/v oczyszczano przy użyciu węgla aktywnego. Po odsączeniu węgla do przesączu dodano 0,26 g lecytyny i po 15 minutach mieszania roztwór poddawano procesowi suszenia rozpyłowego. Uzyskano 22,9 g amorficznego chlorowodorku estru 1-acetoksyetylowego cefetametu, co stanowi 88,0% wydajności teoretycznej.
Zawartość chlorowodorku estru (HPLC) - 95,8%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) - 2,5%
Zawartość wody - 0,4%
Łączna zawartość rozpuszczalników - 0,8%
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH, NHi NH2 - 3245, 3055, 2975 cm-1
C = O (S-laktam) C = O (ester)
1778 cm 1750 cm-
PL 192 551 B1
-1655 cm-
C = O (CONH) 1HNMR (200 MHz, DMSO)
1,02 ppm 1,44 ppm 2,03 ppm
3,42 ppm,3,64 ppm
3,93 ppm
5,16 ppm
5,72 ppm
6,86 ppm
6,91 ppm
9,78 ppm
3H, d, J=5,5, CHCH3 3H, s, 3-CH3 3H, s, COCH3 2H, 2d, J=19, 2-CH2 3H, s, OCH3 1H,d,J=4,6,6-H 1H,dd,J=4,6,J=8,0,7-H 1H, q, CHCH3, J=5,5 2H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
1H,d,J=8,0, CONH
Wszystkie pasma są dodatkowo rozszczepione (stała sprzężenia rzędu 1-2 Hz) ze względu na występowanie izomerów R i S, związanych z obecnością asymetrycznego węgla w grupie estrowej.
Przykład XXVII. Postępując analogicznie jak w przykładzie XXVI, lecz stosując chlorowodorek estru acetylooksymetylowego cefetametu o czystości według oznaczeń metodą HPLC 95,3% uzyskano amorficzny chlorowodorek estru acetylooksymetylowego cefetametu z wydajnością 88,9% wydajności teoretycznej.
Zawartość chlorowodorku estru (HPLC) -96,1%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) - 2,3%
Zawartość wody - 0,7%
Łączna zawartość rozpuszczalników - 0,8%
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH, NH i NH2
C = O (S-laktam) - 1775 cm-1
C = O (ester) -1740 cm-1
C = O (CONH) -1652 cm-1
Przykład XXVIII. Postępując analogicznie jak w przykładzie XXV leczstosująckrystaliczny cytrynian estru piwaloilooksymetylowego cefetametu i dodając 0,1 g lecytyny uzyskano amorficzny cytrynian estru piwaloilooksymetylowego cefetametu zwydajnością 90,5% wydajności teoretycznej.
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH, NH i NH2
3250, 3060, 2980 cm-1
3280, 3080, 2970 cm-1
C = O (S-laktam)
C = O (ester)
C = O (CONH) 1H NMR (200 MHz, DMSO) 1,14 ppm 2,03 ppm 2,70 ppm
3,40 ppm,3,62 ppm
3,82 ppm
5,12 ppm
5,76 ppm
5,87 ppm
6,73 ppm
7,30 ppm
9,78 ppm
1778 cm 1758 cm 1660 cm-
9H, s,C(CH3)3 3H,s,3-CH3
4H,dd,J=15,4,C(CH2COOH)2 2H,2d,J=18,9,2-CH3 3H,s,OCH3 1H,d,J=4,6,6-H 2H,m,CH2OCO 1H,dd,J=4,6,J=8,0,7-H 1H,s,5-H (pierścień tiazolilowy) szerokie pasmo NH3+ (pierścień tiazolilowy) 1H,d,CONH,J=8,0
Przykład XXIX. Postępując analogicznie jak w przykładzie XXV lecz stosując siarczan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu, będący mieszaniną postaci krystalicznej i amorficznej w przybliżonym stosunku 2:3 o czystości według oznaczeń metodą HPLC -95,5% uzyskano amorficzny siarczan estru piwaloilooksmetylowego cefetametu z wydajnością 90,5%.
Zawartość siarczanu estru (HPLC) -95,9%
Zawartość acetonu (HPLC) - 0,8%
Zawartość wody - 0,6%
Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):
CH,NHiNH2 -3280, 3090, 2975 cm-1
PL 192 551 B1
C = O (S-laktam) - 1780 cm-1
C = O (ester) - 1750 cm-1
C = O (CONH) - 1658 cm-1
Przykła d XXX. Postępując jak w przykładzie XXV lecz stosując 5-sulfosalicylan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu, będący mieszaniną postaci krystalicznej i amorficznej w przybliżonym stosunku 1:1 o czystości 95,0% uzyskano amorficzny 5-sulfosalicylan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu z wydajnością 88,9%.
Zawartość 5-sulfosalicylanu estru (HPLC) - 95,3%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) - 2,9%
Zawartość acetonu - 0,9%
Zawartość wody - 0,5% 1HNMR (200 MHz, DMSO)
1,14 ppm 9H, s, C(CH3)3
2,07 ppm 3H, s, 3-CH3
3.41 ppm, 3,64 ppm 2H, 2d, J=18,4, 2-CH2
3.94 ppm 3H, s, OCH3
5.16 ppm 1H, d, J=4,6, 6-H
5.74 ppm 2H, m,CH2OCO
5.88 ppm 1H, dd, J=4,6, J=8,0, 7-H
6.95 ppm 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
6.89 ppm 1H, d, J=8,6 (pierścień aromatycznyz kwasu 5-sulfosalicylowego)
7,71 ppm 1 H, dd, J=8,6 i J=2,2 (pierścień aromatyczny z kwasu 5-sulfosalicylowego)
8,04 ppm 1H, d, J=2,2 (pierścień aromatycznyz kwasu 5-sulfosalicylowego)
9,77 ppm 1H, d, J=8,0
Przykła d XXXI. Postępując jak w przykładzie XXVleczstosując krystalicznysalicylan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu o czystości 96,0% otrzymano amorficzny salicylan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu z wydajnością 91,0%.
Zawartość salicylanu estru (HPLC) - 96,1%
Zawartość zanieczyszczeń (HPLC) - 2,8%
Zawartość acetonu - 0,4%
Zawartość wody - 0,4% 1HNMR (200 MHz, DMSO)
1,14 ppm 9H, s, C(CH3)3
2,06 ppm 3H, s, 3-CH3
3.42 ppm, 3,63 ppm 2H, 2d, J=18,3, 2-CH2
3.94 ppm 3H, s, OCH3
5.17 ppm 1H, d, J=4,6, 6-H
5.75 ppm 2H, m,CH2OCO
5.89 ppm 1H, dd, J=4,6, J=8,0, 7-H
6.94 ppm 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
6,9-7,4 ppm 4H, m, (protony z pierścienia aromatycznego kwasu salicylowego)
9.76 ppm 1H, d, J=8,0, CONH
Przy kł a d XXXII. 28,6 g (0,05 mola) octanu estru piwaloilooksymetylowego o czystości 96,1% rozpuszczono w mieszaninie acetonu i wody w stosunku objętościowym 10:1 i dodano 0,28 g Tweenu 40. Po 15 minutowym mieszaniu uzyskany roztwór poddawano procesowi suszenia rozpyłowego stosując temperaturę wlotu 110°C i wylotu 92°C.Uzyskano amorficzny octan estru piwaloilooksymetylowego z wydajnością 87,9%.
Zawartość wody - 0,9%
Zawartość acetonu - 0,9% 1HNMR (200 MHz, DMSO)
1,13 ppm 9H, s, C(CH3)3
1.89 ppm 3H, s, 3-CH3 z CH3COOH
2,00 ppm 3H, s, 3-CH3
3,40 ppm, 3,61 ppm 2H, 2d, J=18,4, 2-CH2
3,83 ppm 3H, s, OCH3
5,11 ppm 1H, d, J=4,6, 6-H
PL 192 551 B1
5.71 ppm 5,87 ppm
6,77ppm 7,34 ppm
9.71 ppm
2H, m, CH2OCO
7H,dd,J=4,6,J=8,0,7-H
1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy) 3H, NH3+ (pierścień tiazolilowy) 1H,d,J=8,0,CONH
P rz yk ła d XXXIII. Postępując analogicznie jak w przykładzie XXXII lecz stosując mrówczan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu będący mieszaniną postaci krystalicznej amorficznej w przybliżonym stosunku 3:1 uzyskano amorficzny mrówczan estru piwaloilooksymetylowego z wydajnością 88,0%.
Zawartość wody -0,9%
Zawartość acetonu -0,8% 1HNMR (200 MHz, DMSO)
1,14 ppm 9H, s, C(CH3)3
2,07 ppm 3H, s, 3-CH3
3,41 ppm,3,61 ppm 2H, 2d, J=18,8, 2-CH2
5.11 ppm 1H, d, J=4,6, 6-H
5,72ppm 2H, m, CH2OCO
5.81 ppm 1H, dd, J=4,6, J=8,2, 7-NH
6,73ppm 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
8.11 ppm 1H,s, HCOOH
9,68 ppm 1H, d, J=8,0, CONH
P r z y k ł a d XXXIV. Postępując analogicznie jak w przykładzie XXXIII lecz stosując mleczan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu będący mieszaniną postaci amorficznej i krystalicznej w stosunku 1:4 uzyskano amorficzny mleczan estru piwaloilooksymetylowego cefetametu z wydajnością 90,2%.
Zawartość wody -0,9%
Zawartość acetonu -0,9% 1HNMR (200 MHz, DMSO)
1,13 ppm 9H, s,C(CH3)3
1,23 ppm 3H, d, J=6,0, CH3CH(CH)
2,00 ppm 3H, s, 3-CH3
3,40 ppm,3,61 ppm 2H,2d,J=18,5,2-CH2
3.81 ppm 3H, s, OCH3
4,02 ppm 1H, q, J=6,0, CHsCHCOH)
5.11 ppm 1H, d, J=4,6, 6-H
5.73 ppm 2H,m,CH2OCO
5.81 ppm 1H,dd,J=4,6,J=8,0,7-H
6.73 ppm 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)
9,68 ppm 1H,d,J=8,0,CONH
Przykład XXXV. Skład rdzenia tabletki zawierającej250 mg i 500mg substancjiaktywnej.
Ester piwaloilooksymetylowy cefetametu, zawierający solubilizatory -250,00mg 500,0mg
Primojel - 40,00mg 80,0mg
Kroskarmeloza - 40,00mg 80,0mg
Skrobia zmodyfikowana (Starch 1500) - 65,75 mg 131,5 mg
Laurylosiarczan sodowy - 4,50mg 9,0 mg
Aerosil - 1,25 mg_2,5 mg
401,5 mg 803,0 mg
Laurylosiarczan sodowy ucierano ze zmodyfikowaną skrobią i wymieszano z Aerosilem oraz z połową ilości primojelu i kroskarmelozy. Następnie uzyskaną masę wymieszano w mieszalniku z estrem piwaloilooksymetylowym cefetametu i wstępnie tabletkowano w tabletkarce uderzeniowej. Tabletki rozdrabniano w granulatorze walcowym. Uzyskany granulat przesiano kolejno przez sito 0,8, a następnie 0,2 i pozostały na sicie granulat wsypywano do pojemnika. Proszek przechodzący przez sito 0,2 do odbieralnika ponownie poddawano brykietowaniu. Czynność tą powtarzano kilkakrotnie. Do ujednoliconego granulatu dodano pozostałą ilość primojelu i kroskarmelozy i wymieszano w mieszalniku.
PL 192 551 B1
Z tak przygotowanej masy tłoczono tabletki zawierające 250 mg i 500 mg estru odpowiednio o masie 401 (±5%) mg oraz 803 (±5%) mg.
| Przykład XXXVI. Skład rdzenia tabletki zawierającej 250 mg i 500 mg substancji aktywnej | ||
| Ester piwaloilooksymetylowy cefetametu, zawierający solubilizatory -250,00mg | 500,0mg | |
| Mikrokrystaliczna celuloza | -100,00mg | 200,0mg |
| Kroskarmeloza | - 40,00mg | 80,0mg |
| Laurylosiarczan sodowy | - 4,50mg | 9,0 mg |
| Koloidalna krzemionka | - 1,25 mg | 2,5 mg |
| Utwardzony olej roślinny | - 8,50mg | 17,0 mg |
| 404,25 mg | 808,5 mg |
Sposób przygotowania rdzeni tabletek zgodnie z przykładem XXXV.
Przykład XXXVII. Skład podpowłoki do pokrywania rdzeni tabletek (wymagana ilość do pokrycia tabletek o masie 500 g) hydroksypropylometyloceluloza -20 g 3 woda destylowana lub -400 cm3 hydroksypropyloceluloza -20 g 3 woda destylowana -400 cm3
Rdzenie tabletek pokrywano podpowłoką prowadząc powlekanie w perforowanej drażownicy.
P r z y k ł a d XXXVIII. Skład powłoki rozpuszczalnej w jelitach, do pokrywania rdzeni tabletek bez podpowłoki lub rdzeni tabletek pokrytych podpowłoką (wymagana ilość do pokrycia tabletek o masie 500 g)
| Ftalan hydroksypropylometylocelulozy | - 57,0g |
| Alkohol etylowy | - 3,0g |
| Aceton | - 540,0g |
| Etanol | - 230,0g |
| lub | |
| Ftalan hydroksypropylometylocelulozy | - 45,0g |
| Alkohol etylowy | - 5,0g |
| Aceton | - 220,0g |
| Etanol | - 680,0g |
| lub | |
| Ftalan hydroksypropylometylocelulozy | - 26,5 g |
| Alkohol etylowy | - 1,5 g |
| Chlorek metylenu | - 216,0 g |
| Izopropanol | - 216,0 g |
| Woda destylowana | - 45,5 g |
| lub | |
| Eudragit L 100 | - 45,0 g |
| Alkohol stearylowy | - 4,5 g |
| Etanol | -1320,0 g |
| Tabletki pokrywano powłoką rozpuszczalną w jelitach prowadząc powlekanie w perforowanej |
drażownicy.
Claims (25)
1. Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych, znamienny tym, że z estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl, zaś R2 oznacza metyl lub t-butyl lub z farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1 i R2 podano powyżej, zaś X oznacza kwas nieorganiczny lub kwas organiczny, wytwarza się roztwór w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny ester, alifatyczny nitryl, cykliczny eter, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych albo w dwu lub więcej składnikowej mieszaninie wymienionych rozpuszczalników lub też w ich mieszaninie z wodą, poczym tak otrzymany roztwór oczyszcza się węglem aktywnym w obecności
PL 192 551 B1 polarnego rozpuszczalnika, a następnie do tak otrzymanego roztworu dodaje się solubilizatory takie jak alkohol wielohydroksylowy, ester wielohydroksylowego alkoholu, eter wielohydroksylowego alkoholu, glikol polietylenowy, kwas organiczny, cukier, span, polisorbat lub ich mieszaniny lub lecytynę, w ilościach od 0,1 do 2,0% wagowych w stosunku do ilości substratu, i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, uzyskując zasadniczo amorficzną postać estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 1, takich jak ester acetylooksymetylowy, 1-acetylooksyetylowy lub piwaloilooksymetylowy cefetametu lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych estrów o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1, R2 oraz X określono uprzednio.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytworzenia amorficznej, trwałej postaci estrów cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1 i R2 podanopowyżej stosuje się korzystnie ester acetylooksymetylowy, 1-acetylooksyetylowy lub piwaloilooksymetylowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytworzenia amorficznej postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu owzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 określono powyżej, zaś X oznacza kwas nieorganiczny stosuje się korzystnie chlorowodór, kwas siarkowy, kwas azotowy, zaś gdy X oznacza kwas organiczny stosuje się korzystnie kwas karboksylowy takijak mrówkowy, octowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, 5-sulfosalicylowy lubmlekowy.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytworzenia amorficznej, trwałej postaci estrów o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których R1,R2 i X podano powyżej, stosuje się jako substraty wymienione związki o zawartości zanieczyszczeń < 8%.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytworzenia roztworów estrów cefetametu o wzorze ogólnym 1lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów o wzorze ogólnym 2, w których R1,R2 i X określono powyżej, poddawanych następnie procesowi suszenia rozpyłowego, stosuje się jako substrat postać krystaliczną, amorficzną lub mieszaninę postaci krystalicznej i amorficznej wymienionych związków.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do procesu suszenia rozpyłowego stosuje się roztwory estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 1 lub roztwory farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1,R2 i X podano uprzednio, o stężeniu <25% m/v.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny keton stosuje się keton zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie aceton, keton metyloetylowy lubketon dietylowy.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny alkohol stosuje się alkohol zawierający 1-3 atomy węgla, korzystnie alkohol metylowy, alkohol etylowy.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny ester stosuje się ester zawierający 3-5 atomów węgla, korzystnie octan metylu lub octan etylu.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny nitryl stosuje się acetonitryl.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cykliczny eter stosuje się tetrahydrofuran.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych stosuje się chlorowcopochodne zawierające 1-2 atomy węgla, korzystnie chlorek metylenu lub chloroform.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany roztwór estrów cefetametu o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów cefetametu o wzorze ogólnym 2, w których R1,R2 i X zostały określone powyżej, w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, zawierających co najmniej jeden polarny rozpuszczalnik lub też w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego lub rozpuszczalników organicznych z wodą oczyszcza się węglem aktywnym, i dodaje solubilizatory.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako solubilizator-alkohol wielohydroksylowy stosuje sięglicerynę lub glikol propylenowy.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako solubilizator-ester wielohydroksylowego alkoholu stosuje się monooctanglikolu lubdwuoctanglikolu.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako solubilizator-eter wielohydroksylowego alkoholu stosuje się eter glikoloetylenowy lub eter etylowy glikolu dwuetylenowego.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako solubilizator-cukier stosuje się mannit, sorbit, glukozę.
18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako solubilizator-kwas organicznystosuje się kwas cytrynowy.
PL 192 551 B1
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako solubilizator-span stosuje się span będący estrem sorbitanu z kwasem tłuszczowym, taki jak Span 20, Span 40, Span 60, Span 65, Span 80 lub Span 85.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako solubilizator-polisorbat stosuje się Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80 lub Tween 85.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako temperaturę wlotu suszarni rozpyłowej stosuje się temperaturę > 60°C, zaś wylotu - odpowiednio > 50°C.
22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przy suszeniu rozpyłowym roztworów zawierających rozpuszczalniki organiczne stosuje się jako gaz nośny azot lub dwutlenek węgla.
23. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję biologicznie czynną zawiera amorficzną i trwałą postać estru lub soli estru cefetametu, przydatną do otrzymywania form farmaceutycznych, otrzymaną w sposób taki, że z estrów acylooksyalkilowych cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl, zaś R2 oznacza metyl lub t-butyl lub z farmaceutycznie dopuszczalnych soli estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1 i R2 podano powyżej, zaś X oznacza kwas nieorganiczny lub kwas organiczny, wytwarza się roztwór w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alifatyczny keton, alifatyczny alkohol, alifatyczny ester, alifatyczny nitryl, cykliczny eter, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych albo w dwu lub więcej składnikowej mieszaninie wymienionych rozpuszczalników lub też w ich mieszaninie z wodą, po czym tak otrzymany roztwór oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, a następnie do tak otrzymanego roztworu dodaje się solubilizatory takie jak alkohol wielohydroksylowy, ester wielohydroksylowego alkoholu, eter wielohydroksylowego alkoholu, glikol polietylenowy, kwas organiczny, cukier, span, polisorbat lub ich mieszaniny lub lecytynę, w ilościach od 0,1 do 2,0% wagowych w stosunku do ilości substratu, i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, uzyskując zasadniczo amorficzną postać estrów acylooksyalkilowych o wzorze ogólnym 1, takich jak ester acetylooksymetylowy, 1-acetylooksyetylowy lub piwaloilooksymetylowy cefetametu lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych estrów o wzorze ogólnym 2, w których znaczenie R1,R2oraz X określonouprzednio.
24. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera substancję biologicznie czynną w ilości od 0,1 do 99,9%.
25. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, przeznaczony do stosowania doustnego, zawierający jako substancję biologicznie czynną, otrzymaną sposobem, określonym jak wyżej, amorficzną i trwałą postać estru piwaloilooksymetylowego cefetametu o wzorze ogólnym 1, w których R1,R2 określono uprzednio, składający się z rdzenia i pokrywającej go warstwy podpowłokowej oraz warstwy powłokowej rozpuszczalnej dopiero w jelitach.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL312141A PL192551B1 (pl) | 1996-01-03 | 1996-01-03 | Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL312141A PL192551B1 (pl) | 1996-01-03 | 1996-01-03 | Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312141A1 PL312141A1 (en) | 1997-07-07 |
| PL192551B1 true PL192551B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=20066631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL312141A PL192551B1 (pl) | 1996-01-03 | 1996-01-03 | Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL192551B1 (pl) |
-
1996
- 1996-01-03 PL PL312141A patent/PL192551B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL312141A1 (en) | 1997-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12109200B2 (en) | Rifaximin | |
| HU190603B (en) | Process for the production of /6r7r/-3-carbomoil-oxy-methyl-7- /1z/-2-2/fur-2-il/methoxy-imino-acet-amido/-cef-3-em-4-carboxylic acid-ester of new form | |
| AU2010283608B9 (en) | Floating microgranules | |
| EP3546464B1 (en) | Preparation and use of crystalline form tau of rifaximin solvated with degme | |
| JPH027957B2 (pl) | ||
| SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0195947A2 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als und in Arzneimitteln | |
| JP2002505328A (ja) | 抗潰瘍医薬の硝酸塩 | |
| AU2005257977A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds | |
| PL192551B1 (pl) | Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci estrów i soli estrów cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny | |
| WO2015130110A1 (ko) | 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법 | |
| EP2726484A1 (en) | Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation | |
| JP2025519827A (ja) | 抗ヒスタミン化合物、その調製方法及び使用 | |
| HU203471B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)- -pentyloxy]-3,4-dihydro-2h-1-benozpirane-2-carboxylic acid or lower alkyl-esters or salts as active components for treating flogistic deseases of the gastrointestinal systhem and other endoentetritises produced by leucotrienes | |
| JPH11509188A (ja) | プロドラッグ６−ｎ−（ｌ−ａｌａ−ｌ−ａｌａ）トロバフロキサシンの多形体 | |
| HK1255535B (en) | New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof | |
| HK1255535A1 (en) | New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof | |
| SI8311558A8 (sl) | Postopek za pridobivanje visoko čiste amorfne oblike cefuroksim aksetila | |
| PL189508B1 (pl) | Sposób otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu | |
| MXPA01003047A (en) | Tetrahydropyridoethers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20080930 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100103 |