PL188747B1 - Pochodne fenoksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania, pochodne fenoksyetyloaminy do zastosowania jakoleki, kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy oraz nowe produkty przemysłowe - Google Patents

Pochodne fenoksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania, pochodne fenoksyetyloaminy do zastosowania jakoleki, kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy oraz nowe produkty przemysłowe

Info

Publication number
PL188747B1
PL188747B1 PL97332479A PL33247997A PL188747B1 PL 188747 B1 PL188747 B1 PL 188747B1 PL 97332479 A PL97332479 A PL 97332479A PL 33247997 A PL33247997 A PL 33247997A PL 188747 B1 PL188747 B1 PL 188747B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pentanamide
ethyl
amino
formula
phenoxy
Prior art date
Application number
PL97332479A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332479A1 (en
Inventor
Denis Bigg
Marie-Odile Galcera
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL332479A1 publication Critical patent/PL332479A1/xx
Publication of PL188747B1 publication Critical patent/PL188747B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne fenoksyetyloaminy o wzo- rze ogólnym 1, w którym Ar oznacza rod- nik fenylowy podstawiony jednym albo wieksza liczba podstawników, wybranych sposród nizszych rodników alkoksylowych i rodników -C(O)NR1 R2, -NHC(O)R3, -HC(O)NR4R5, -NHC(O)OR6, w których R 1 , R2, R3, R4 i R 5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, a R6 oznacza nizszy rodnik alki- lowy, R oznacza rodnik weglowodorowy za- wierajacy 1 - 1 0 atomów wegla, wybrany sposród liniowych lub rozgalezionych rod- ników alkilowych albo rodników cykloalki- lowych, oraz sole tych zwiazków. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne fenoksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania, pochodne fenoksyetyloaminy do zastosowania jako leki, kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden z leków jako substancję czynną, zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy do wytwarzania leków, w szczególności środków hamujących wydzielanie kwasu żołądkowego lub środków przeciwwymiotnych oraz nowe produkty przemysłowe.
Ligandy 5-HTja mogą być użyteczne w leczeniu stanów lękowych, depresji i nadciśnienia [Brain 5-HTa Receptors: Behavioural and Neurochemical Pharmacology; redaktorzy: C. T. Dourish, S. Ahlenius, P. H. Huston; Ellis Horwod Ltd, Chichester (1987)].
Stwierdzono też, że ligaridy 5-HTa hamują wydzielanie kwasu żołądkowego [D. C. Evans, J. S. Gidda: Gastroenterology, 104, A76 (1993)], mają działanie przeciwwymiotne [F. Okada, Y. Torii, H. Salto, N. Matsuki: Jpn. J. Pharmacol., 64, 109 (1994)] i oddziaływują na czynność ruchową układu żołądkowo-jelitowego [Serotonin and Gastrointenstinal Function; redaktorzy: T. S. Gaginella, J. J. Galligan; CRC Press, Boca Raton (1995)].
Nowe pochodne fenoksyetyloaminy, których niniejszy wynalazek dotyczy, wykazują duże powinowactwo do receptora 5-HTjaPrzedmiotem wynalazku są więc pochodne fenoksyetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym
Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony jednym albo większą liczbą podstawników; wybranych spośród niższych rodników alkoksylowych i rodników -C(O)NRiR2, -NHC(O)R3, -NHC(O)NR4R5, -NHC(0)OR6, w których R1, R2, R3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo niższy rodnik alkilowy, a R oznacza niższy rodnik alkilowy,
R oznacza rodnik węglowodorowy zawierający 1-10 atomów węgla, wybrany spośród liniowych lub rozgałęzionych rodników alkilowych albo rodników cykloalkilowych, oraz sole tych związków.
W podanych powyżej określeniach wyrażenie „niższy rodnik alkilowy” oznacza korzystnie liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butyłowy, izopentylowy, neopentylowy i heksylowy’.
Rodniki cykloalkilowe są wybrane spośród nasyconych rodników monocyklicznych o 3-7 atomach węgla, takich jak rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy..
Niższe rodniki alkoksylowe odpowiadają wymienionym uprzednio niższym rodnikom alkilowym. Korzystnymi rodnikami są: metoksylowy, etoksylowy lub izopropyloksylowy;
Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, w szczególności z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Przykłady soli są podane w dalszym tekście, w części doświadczalnej.
Przedmiotem wynalazku są w szczególności związki o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony podstawnikiem wybranym spośród rodników: metoksylowego, -C(O)NHMe, -NHC(O)Me, -NHCONH2, -NHCONHMe i -NHC(O)Ome, a R oznacza rodnik tert-butylowy, neopentylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy.
Podstawniki w rodniku fenylowym oznaczonym jako Ar są korzystnie umiejscowione w położeniu 2 albo 3.
W szczególności, przedmiot wynalazku stanowią związki opisane w dalszym tekście w przykładach, zwłaszcza zaś następujące związki:
- N-tert-butylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
- N-cykloheksylo-5 - {[2-(2-metoksyfenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
- N-neopentylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
188 747
- N-cyklopentylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo|amino}pentanoamid;
- N-cykloheptylo-5-{ [2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
- N-cykloheksylo-5-{[2-(2-(metyloarnmokarbonylo(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
- N-neopentylo-5-{[2-(2-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
- N-neopentylo-5-{ [2-(2-(aminokarbonydoamino(fenoksy)etylo]ammo}pentanoamid;
- N-neopentylo-5- {[2-(3-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
- N-cykloheptylo-5- {[2-(j-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoainid;
- N-cykloheksylo-5- {[2-(3 -(metylokarbonyloamino(fenoksy)etylo] amino } penta noamid;
- N-neopentylo-5 - {[2-(3-(metylokarbonyloamino(fenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
- N-neopentylo-5 - { [2-(3 -(metoksykarbonyloamino(fenoksy)etylo] amino} pcnt^atnc^a^micl;
- N-neopentylo-5- {[2-(3-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo] amino} pentanoamid, oraz sole tych związków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że
A) związek o wzorze 2, w którym Ar ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza fluorowiec lub pseudofluorowiec, z wytworzeniem związku o wzorze 4, po czym na związek o wzorze 4 działa się aminą o wzorze RNH2, w którym R ma znaczenie podane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze 5; albo też
B) związek o wzorze 6, w którym Y oznacza fluorowiec lub pseudofluorowiec oraz R ma znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji z N-benzyloetanoloaminą o wzorze 9 z wytworzeniem związku o wzorze 7, który przeprowadza się w związek o wzorze 8, w którym Z oznacza fluorowiec lub pseudofluorowiec, po czym związek o wzorze 8 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym ArOH, w którym Ar ma znaczenie podane powyżej, z wytworzeniem związku o podanym uprzednio wzorze 5;
po czym związek o wzorze 5 przeprowadza się w związek o wzorze 1 w wyniku odszczepienia grupy benzylowej, który to związek o wzorze 1 można przeprowadzić w sole kwasu pod wpływem odpowiedniego kwasu.
W przedstawionych powyżej syntezach X, Y oraz Z niezależnie od siebie oznaczają grupę opuszczającą, taką jak chlor, brom, jod, grupa metanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa lub p-tcluencsulfcnyloksylowa, czyli oznaczają fluorowiec albo grupę pseudofluorowcową.
Reakcję związku o wzorze ogólnym 2 ze związkiem o wzorze ogólnym 3 w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 4 można łatwo zrealizować na drodze ogrzewania w rozpuszczalniku polarnym, na przykład w acetonitrylu lub dimetyloformamidzie, w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasu lub węglan sodu oraz ewentualnie katalizatora, takiego jak jodek potasu.
Otrzymane w taki sposób estry o wzorze ogólnym 4 można przeprowadzić w amidy o wzorze ogólnym 5 w wyniku reakcji z odpowiednią aminą, ogrzewając dwa wspomniane związki bez rozpuszczalnika w temperaturze wrzenia aminy pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w atmosferze azotu, bądź też ogrzewając je w aromatycznym węglowodorze w obecności sit molekularnych.
W zależności od rodzaju podstawnika w rodniku fenylowym oznaczonym jako Ar, amidy o wzorze 5 można też uzyskać w wyniku hydrolizy grupy estrowej i reakcji sprzęgania peptydowego z aminami o wzorze ogólnym RNH2. Amidy o wzorze ogólnym 5 można również otrzymać w reakcji dietylodiaminoglinianu sodu albo amidowego kompleksu litu i glinu wytworzonego z amin o wzorze ogólnym RNH2 według znanych metod, takich jak opisane na przykład w Synlett. 10, 827-8 (1994) lub w J. Org. Chem. 57/22), 5831-4 (1992) z estrami o wzorze ogólnym 4.
Związki o wzorze ogólnym 7 można wytworzyć ogrzewając związek o wzorze ogólnym 6 z N-benzvloeΐancloaIniną w rozpuszczalniku polarnym, takim jak alkohol, w obecności akceptora kwasu, takiego jak amina trzeciorzędowa lub zasada nieorganiczna, na przykład węglan sodu lub węglan potasu. Inny łatwy sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 7 polega na zwykłym ogrzewaniu związku o wzorze ogólnym 6 z nadmiarem N-benzyloetanoloaminy w nieobecności rozpuszczalnika, korzystnie w atmosferze azotu i w temperaturze 60-90°C.
188 747
Otrzymane w taki sposób związki o wzorze 7 można przeprowadzić na przykład w chlorki o wzorze ogólnym 8 (Z = Cl) w wyniku reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan i w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina.
Związki o wzorze ogólnym 5 można wytworzyć ze związków o wzorze ogólnym 8 w wyniku reakcji tych ostatnich z anionem fenoksylanowym otrzymanym z odpowiedniego związku o wzorze ArOH z zastosowaniem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorek sodu. Reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie w dipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak na przykład dimetyloformamid.
Związki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się w wyniku odszczepienia grupy ochronnej ze związków o wzorze ogólnym 5 zgodnie z ogólnymi, znanymi specjalistom metodami odszczepiania grupy benzylowej, takimi jak na przykład uwodornienie katalityczne lub reakcja z chloromrówczanem, takim jak chloromrówczan winylu lub chloromrówczan chloroetylu i następnej reakcji hydrolizy albo metanoliz.y. Można też zastosować inne metody odszczepiania grupy benzylowej, takie jak opisane w publikacji Protective Groups in Organie Synthesis [T. W. Green, P. G. M. Wuts; 2 wydanie, J. Wiley and Sons Inc., str. 364-6 (1991)] pod warunkiem, że są one odpowiednie w przypadku podstawników występujących w pierścieniach aromatycznych związków o wzorze ogólnym 5.
Ewentualne przeprowadzenie w sole związków o wzorze 1 również realizuje się typowymi metodami przedstawionymi w dalszym tekście, w części doświadczalnej.
Związki według niniejszego wynalazku charakteryzują się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi. Stwierdzono, że mają one duże powinowactwo do receptora 5HT]ą. Związki według niniejszego wynalazku mogą znaleźć różnorodne zastosowania lecznicze.
Związki te mogą hamować wydzielanie kwasu żołądkowego oraz hamować wymioty powodowane na przykład przez cisplatynę. Zatem związki według wynalazku można stosować jako środki przeciwwymiotne albo do leczenia chorób, w których jest konieczne lub pożądane ograniczenie wydzielania kwasu żołądkowego, takich jak na przykład wrzód żołądka lub dwunastnicy, nieżyt żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność żołądkowa, zespół Zollingera-Ellisona, nudności. Związki według wynalazku mogą też skutecznie oddziaływać na opróżnianie żołądka i czynność ruchową jelit. Można je więc stosować do zwalczania zaparcia, atonii pooperacyjnej, niedowładu żołądka. Mogą one być też stosowane do leczenia niektórych chorób układu nerwowego, takich jak stany lękowe, depresja, zaburzenia snu, na przykład bezsenność, uzależnienie od niektórych leków, choroba Alzheimera, zawroty głowy, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu, takie jak anoreksja. Związków według wynalazku można również używać do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności nadciśnienia.
Przedstawienie farmakologicznych właściwości związków według wynalazku jest zamieszczone w dalszym tekście, w części doświadczalnej. Właściwości te sprawiają, że związki o wzorze 1 są odpowiednie do zastosowań farmaceutycznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są więc także pochodne fenoksyetyloaminy o wzorze 1 i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi do zastosowania jako leki, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną co najmniej jeden z przedstawionych powyżej leków.
Wynalazek dotyczy zatem kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek według wynalazku albo jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycja farmaceutyczna może być ciałem stałym, na przykład może mieć postać proszków, granulek, tabletek, kapsułek lub czopków. Odpowiednimi nośnikami stałymi mogą być przykładowo: fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą też być cieczami, na przykład mogą mieć postać roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednie nośniki ciekłe, to przykładowo woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak gliceryna lub glikole oraz ich mieszaniny w różnych stosunkach w wodzie dodawane do dopuszczalnych farmaceutycznie olejów albo tłuszczów. Jałowe kompozycje ciekłe można stosować do za188 747 strzyków domięśniowych, śródotrzewnowych albo podskórnych; kompozycje jałowe można też podawać dożylnie.
Przedmiot wynalazku stanowi także zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy o wzorze 1 do wytwarzania leków przeciwwymiotnych, leków przeznaczonych do ograniczenia czynności wydzielniczych żołądka, leków przeznaczonych do przyspieszenia opróżniania żołądka, leków przeznaczonych do modyfikowania czynności transportowych jelit, leków przeznaczonych do leczenia stanów lękowych, depresji, zaburzeń snu oraz leków przeznaczonych do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego.
Wynalazek dotyczy także nowych produktów przemysłowych, stanowiących związki o wzorach 4, 5, 7 i 8, w których Ar, Z i R mają znaczenie podane powyżej, przeznaczonych do wytwarzania związków o wzorze 1.
Związki wyjściowe stosowane zgodnie z wynalazkiem, w szczególności związki o wzorach 2, 3 i 6 są to związki znane albo takie, które można wytworzyć ze znanych produktów··. Można tu przytoczyć następujące dane: N-benzyloetanoloamina stanowi produkt dostarczany na rynek handlowy na przykład przez firmę ACROS. Związki o wzorze 2 można wytworzyć typowymi metodami z odpowiednich fenoksyloamin, na przykład poprzez benzamid z następną redukcją za pomocą wodorku glinowo-litowego albo równoważną metodą. Można też zastosować reakcję aminowania w warunkach redukujących, zgodnie z typowymi metodami. Fenoksyetyloaminy można otrzymać typowymi metodami, na przykład w wyniku reakcji fenolu z chloroacetonitrylem w środowisku zasadowym i następnej redukcji nitrylu wodorkiem glinowo-litowym sposobem opisanym w Chim. Ther. 8/3/, 259 -270 (1973).
Związki o wzorze 3 są produktami handlowymi albo można je wytworzyć metodami znanymi specjalistom. Na przykład, związek o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru jest dostarczany na rynek handlowy przez firmę ACROS.
Związki o wzorze 6 można wytworzyć znanymi metodami z kwasu n-walerianowego podstawionego w położeniu 5 fluorowcem lub pseudofluorowcem albo z aktywowanych pochodnych, takich jak chlorek kwasowy lub aktywowany ester, w wyniku poddania ich reakcji z aminami o wzorze ogólnym RNH 2.
Pochodne fenolowe o wzorze ogólnym ArOH są produktami dostępnymi w handlu albo mogą być wytworzone metodami znanymi specjalistom.
Poniższe przykłady mają na celu wyjaśnienie omówionego uprzednio sposobu postępowania i w żadnej mierze nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład 1
N-cykloheksylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid (we wzorze 1Ar = 2-metoksyfenyl, R = cykloheksyl; związek nr 2 w tabeli 1)
Etap pierwszy
Ester metylowy kwasu 5-{benzylo[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}walerianowego (we wzorze 4 Ar = 2-metoksyfenyl)
Do roztworu 236,4 g (0,09 mola) chlorowodorku N-benzylo[2-(2-metoksyfenoksy)-etylo]aminy w 100 ml dimetyloformamidu dodaje się 28,6 g (0,21 mola) węglanu potasu oraz 0,2 g (1,2 mmola) jodku potasu, całość miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze 20°C i następnie wkrapla się roztwór 15 g (14,3 ml, 0,1 mola) 5-chlorowalerianianu metylu w 30 ml dimetyloformamidu. Całość miesza się i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 24 godziny, sączy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do 100 ml dichlorometanu, przemywa 3 porcjami wody po 50 ml i odwadnia nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się olej, który oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octan etylu:heptan =1:1. Otrzymuje się 30 g (91% żądanego związku.
Widmo NMR-H (CDCl3): 1,55-1,80 (m, 4H), 2,30 (t, 2H, J = 8Hz), 2,60 (t, 2H, J = 6Hz), 2,92 (t, 2H, J - 6Hz), 3,66 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,07 (t, 2H, J = 6Hz), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,20-7,40 (m, 5H).
Etap drugi
N-cykloheksylo-5{benzylo[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid (we wzorze 5 Ar = 2-metoksyfenyl, R = cykloheksyl)
188 747
Do roztworu 1,76 g (2,03 ml, 18 mmoli) cykloheksyloaminy w 60 ml bezwodnego toluenu dodaje się 4,44 ml (8,9 mmola) toluenowego roztworu dietylodihydroglinianu sodu o stężeniu 2 moli w litrze, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 110°C w ciągu 1 godziny i następnie wkrapla się roztwór 6 g (16 mmoli) estru metylowego kwasu 5-{benzylo[2-(2-metoksyfenoksy)etylo] amino} walerianowego w 25 ml toluenu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, pozostawia na 18 godzin w temperaturze 20°C i zobojętnia 10-procentowym roztworem kwasu octowego. Fazę organiczną ekstrahuje się, przemywa kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodą, odwadnia nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny octan etylu:heptan = 2:1. Otrzymuje się 3,3 g (47%) żądanego produktu w postaci oleju.
Widmo NMR-H (CDCls): 1,00-1,80 (m, 14H), 2,10 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,6Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6Hz), 3,67 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (t, 2H, J = 6Hz), 6,80-6,90 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 5H).
Etap trzeci
N-cykloheksylc-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]ammo}pentancamίd (we wzorze 1Ar = 2-metoksyfenyl, R = cykloheksyl)
Do roztworu 3 g (6,8 mmola) N-cyklcheksylc-5-{benzylc[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-amino}pentanoamidu w 30 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza się 1,5 g katalizatora stanowiącego pallad na zawilgoconym (10 %) węglu i uwodornia w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Katalizator odsącza się, rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość w postaci soli z kwasem octowym wprowadza się do 50 ml dichlorometanu i uwalnia zasadę za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Oddziela się fazę organiczną, przemywa ją wodą, odwadnia nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z eteru dietylowego, otrzymując 0,95 g (40%) żądanego produktu w postaci białego proszku. Poddając na gorąco roztwór 0,72 g tej wolnej zasady w etanolu działaniu gorącego etanolowego roztworu 0,24 g kwasu fumarowego uzyskuje się 0,8 g związku nr 2 jako białe kryształy o temperaturze topnienia 141,5-144°C.
Widmo NMR-H (sulfotlenek dimetylowy = DMSO): 1,05-1,30 (m, 5H), 1,50-1,70 (m, 9H), 2,07 (t, 2H, J = 6,6Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,9Hz), 3,23 (t, 2H, J = 5,3Hz), 3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,21 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 6,50 (s, 2H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8Hz).
Widmo NMR-'-’C (DMSO): 22,81, 24,88, 25,31, 25,72, 32,78, 32,91, 35,07, 46,06, 47,30, 47,53, 55,53, 55,78, 65,52, 112,50, 114,74, 120,83, 121,00, 122,26, 135,02, 147,47, 149,58, 168,^^, 170,88.
Widmo 1R (Nujol), cm4: 3278 (N-H), 1714 (C=0), 1635 (C=0), 1548 (C-N), 1577 (C=C), 741 (aromatyczne wiązanie C-H).
Przykład 2
N-cykloheptylo-5-{[2-(3-(ammckarbonyloammo)fenoksy)etylo]ammc}pentancamid (we wzorze 1 Ar = 3-(aminokarbonylcamino)fenyl, R=cykloheptyl; związek nr 10 w tabeli 1)
Etap pierwszy
N-cykloheptylo-5-[benzylo(2-hydrcksyetylc)amino]pentanoamid (we wzorze 7 R = cykloheptyl)
Do gorącego (o temperaturze 60°C) roztworu 2,27 g (2,13 ml, 15 mmoli) N-benzyloetanoloaminy w 25 ml dimetyloformamidu wkrapla się w obecności 4,15 g (3 mmoli) węglanu potasu roztwór 4,15 g (15 mmoli) N-cykloheptylo-5-bromopentanoamidu w 20 ml dimetyloformamidu, całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do 50 ml dichlorometanu, przemywa trzema porcjami po 30 ml wody, oddziela fazę organiczną, odwadnia ją nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny dichlorcmetan:metanol = 90:10, otrzymując 3,04 g (50%) pożądanego związku w postaci oleju.
188 747
Etap drugi
N-cykloheptylo-5-[benzylo(2-chloroetylo)amino]pentanoamid (we wzorze 8 Z = Cl, R = cykloheptyl)
Do ochłodzonego roztworu 2,14 g (6 mmoli) N-cykloheptylo-5-[benzylo(2-hydroksyetylo)aminopentanoamidu w 20 ml dichlorometąnu wkrapla się, mieszając w obecności 0,69 g (0,94 ml, 6,6 mmoli) trietyloaminy, 0,78 (0,52 ml, 6,6 mmoli) chlorku metanosulfonylu i całość miesza się jeszcze przez 18 godzin w temperaturze 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się z dodatkiem 25 ml wody z lodem, odwadnia nad siarczanem magnezu, znowu sączy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,2 g (98%) żądanego związku w postaci oleju.
Widmo NMR-H (CDCla): 1,35-2,00 (m, 16H), 2,54 (t, 2H, J = 6Hz), 2,83 (t, 2H, 5Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6Hz), 3,67 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,31 (s, 5H).
Etap 3
N-cykloheptylo-5-{benzylo[2-(3-(aminokarbonyloamino)fenoksy)etylo]aminopentanoamid (we wzorze 5 Ar = 3-(aminokarbonyloamino)fenyl, R = cykloheptyl)
Do roztworu 1 g (6,6 mmoli) 3-hydroksyfenylomocznika w 20 ml dimetyloformamidu dodaje się 0,92 g (6,6 mmoli) węglanu potasu, miesza w temperaturze 20°C w ciągu 10 minut, po czym wkrapla się roztwór 2,21 g (6 mmoli) N-cykloheptylo-5-[benzylo(2-chloroetylo)amino]pentanoamidu w 20 ml dimetyloformamidu i całość miesza w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadza do 50 ml dichlorometanu i przemywa wodą. Oddziela się fazę organiczną, odwadnia ją i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując żądany związek w postaci oleju. Oczyszcza się go metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny dichlorometan:metanol = 95:5, otrzymując 1,75 g (60%) czystego związku.
Widmo NMR-H (CDCl 3): 1,30-1,90 (m, 16H), 2,12 (t, 2H, J = 6Hz), 2,53 (t, 2H, J = 6Hz), 2,80 (T, 2H, J = 6Hz), 3,63 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 6Hz), 4,93 (s, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 9H).
Etap czwarty
N-cykloheptylo-5-{[2-(3-(aminokarbonyloamino)fenoksy)etylo]amino}pentanoamid
Do roztworu 0,6 g (1,2 mmola) N-cykloheptylo-5-{benzylo[2-(3-(aminokarbonyloamino)fenoksy)etylo] amino }pentanoamidu w 20 ml metanolu Wprowadza się 0,3 g katalizatora stanowiącego pallad na zawilgoconym (10%) węglu i uwodornia przez 24 godziny w temperaturze 20°C. Następnie katalizator odsącza się, zastępuje go nową porcją takiej samej ilości katalizatora, kontynuuje uwodornienie w ciągu kolejnych 24 godzin, znowu odsącza katalizator i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny dichlorometan:metanol:roztwór amoniaku = 90:10:1, otrzymując 0,25 g (51%) żądanego produktu. Poddając na gorąco roztwór 0,11 g tej wolnej zasady w etanolu działaniu gorącego etanolowego roztworu 33 mg kwasu fumarowego uzyskuje się 0,14 g związku nr 10 w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia = 80-85°C.
Widmo NMR-H (DMSO): 1,34-1,73 (m, 16H), 2,05 (t, 2H, J = 6,4Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,5Hz), 3,18 (t, 2H, J = 4,9Hz), 3,70 (m, 1H), 4,11 (t, 2H), J = 5,0Hz), 5,97 (s, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,1Hz), 7,28 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,84 (S, 1H).
Widmo IR (Kbr), cm'1 3350 (N-H), 1700 (C=O), 1677 (mocznik), 1638 (C-O), 1590 (C=C), 1550 (C-N).
Opisane powyżej sposoby postępowania prowadzą do związku według wynalazku mającego postać wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Jeżeli związek według wynalazku otrzymuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem, można uzyskać wolną zasadę w wyniku przeprowadzenia roztworu soli addycyjnej w zasadę za pomocą zasady. I odwrotnie, gdy otrzymany produkt stanowi wolną zasadę, można uzyskać sól addycyjną z kwasem, w szczególności sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, na drodze rozpuszczenia wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym i poddania roztworu działaniu kwasu zgodnie z typowymi sposobami wytwarzania soli addycyjnych z kwasem z wolnych zasad.
188 747
Przykładami soli addycyjnych z kwasem są sole pochodzące z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas siarkowy, chlorowodorowy, bromowodorowy lub fosforowy albo z kwasów organicznych, takich jak kwas winowy, fumarowy, maleinowy, cytrynowy, kaprylowy, benzoesowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy, bursztynowy lub octowy.
W przypadku związków według wynalazku zawierających centrum asymetryczne, zakresem wynalazku są objęte mieszaniny racemiczne oraz poszczególne optycznie czynne izomery.
Tabela 1 zawiera zestawienie głównych związków wytworzonych uprzednio przedstawionymi sposobami; ilustruje to jedynie wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Związki nr 2 i nr 10 odpowiadają opisanym powyżej produktom z przykładów 1 i 2. Pozostałe związki zostały wytworzone w taki sam sposób.
Tabela 1
Nr związku Ar R Sól Tt (°C)
1 2-MeO · C6H4 tert-butyl fumaran 146-147
2 2-MeO · C6H4 cykloheksyl fumaran 141,5-144
3 2-McO · C;,H.t neopentyl fumaran 128,5-131
4 2-MeO · C6H4 cyklopentyl fumaran 128-129,5
5 2-MeO · C6H4 cykloheptyl fumaran 131-134
6 2-McNHC(O)C6H4 cykloheksyl fumaran 126-129,5
7 2-MeNHC(O)C6H4 neopentyl fumaran 143,5-145
8 2-H2NC(O)NH · C6H4 neopentyl fumaran 153,154,5
9 3-H2NC(O)NH · C6H4 neopentyl fumaran 150,5-152,5
10 3-H2NC(O)NH · C6H4 cykloheptyl fumaran 81-85
11 3-MeC(O)NH · C6H4 cykloheksyl hemifumaran 176-177
12 3-MeC(O)NH · C6H4 neopentyl 0,75-fumaran 165,5-168,5
13 3-MeC(O)NH · C6H4 neopentyl fumaran 124,5-125
14 3-MeNHC(O)NH · C6H4 neopentyl fumaran 154,5-155,5
Powyższymi sposobami można też wytworzyć związki przedstawione w tabeli 2, również stanowiące przedmiot wynalazku.
Tabela 2
Związek Ar R
1 2 3
A 3-MeO · C6H4 etyl
B 3-EtO · C6H4 neopentyl
C 3-MeO · C6H4 cykloheksyl
D 2-NH2C(O)C<,H4 metyl
E 2-NH2C(O)C6H4 cyklopentyl
F 2-McNHC(O)C6H4 cyklopentyl
G 3 -EtNHC(O)C6H4 metyl
188 747 ciąg dalszy tabeli
1 2 3
h 2-(me)2NC(O)C6H4 cykloheptyl
I 3-EtNHC(O)C6H, cykloheptyl
J 2-MeC(O)NH · C6H4 neopentyl
K 3-MeC(O)NH · ©U·, cyklopentyl
L 3-EtC(O)NH · C6H4 tert-butyl
M 3-HC(O)NH · CsH4 cyklopentyl
n 2-H2NC(O)NH · C6H4 cykloheksyl
O 2-MeNHC(O)NH · C6U neopentyl
P 2-(Me)2NC(O)NH · C6H4 cykloheptyl
Q 3-MeNHC(O)NH · C6H4 n-propyl
R 3-EtNHC(O)NH · C;,IU metyl
s 2-MeOC(O)NH · C6H4 neopentyl
t 2-EtoC(O)NH · C6H. cykloheptyl
U 3-C3H7OC(O)NH · C6H4 tert-butyl
Przykład 3
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi metodami, takimi jak opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences. Można je wytwarzać w formie tabletek, kapsułek, zawiesin lub roztworów.
Sporządzono tabletki, stosując konwencjonalne techniki tabletkowania, o następującym składzie:
Substancja czynna z przykładu 1 (jako wolna zasada lub korzystnie w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem): 20 mg
Krzemionka koloidalna (Aerosil): 1 mg
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel): 50 mg
Guma celulozowa: 5 mg
Stearynian magnezu: 1 mg
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
Powinowactwo związków według wynalazku do receptora 5-HtA
Powinowactwo związków do serotonergicznych receptorów 5-HTa określa się na podstawie pomiaru hamowania wiązania [3H]8-hydroksy-2(di-n-propyloaminotetraliny) ([3H]8-OH-DPAT) przez korę mózgową szczurów, według metody Peroutka i współpracowników (J. Neurochem. 47, 529 (1986)).
Korę mózgową samców szczurów rasy Sprague Dawley homogenizuje się w 50 mM Tris-HCl (Tris = trihydroksymetyloaminometan) o pH = 7,4 i wiruje w warunkach 40 000 g w temperaturze 4°C w ciągu 10 minut.
Ponownie zawiesza się osad w takim samym buforze, inkubuje w temperaturze 37°C wciągu 10 minut i zhomogenizowany preparat znowu poddaje wirowaniu w warunkach 40000 g w temperaturze 4°C przez 10 minut.
Trzykrotnie przeprowadza się kompetycyjne testy hamowania wiązania [3H]8=-OH-DPAT z zastosowaniem nie znakowanych czynników konpetycyjnych, w warunkach stężeń od 100 pM do 100 pM. Błony kory mózgowej szczurów (10 mg masy w stanie wilgotnym na 1 ml) inkubuje się z [3H]8-OH-DPAT (1 nM) w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C w 50 nM Tris-HCl o pH=7,4, zawierającym 4 mM CaCh, 10 M pargiliny i 0,1% kwasu askorbinowego.
188 747
Związaną [3H]8-OH-DPAT oddziela się od wolnej [3H]8-OH-DPAT w wyniku natychmiastowego przesączenia przez filtry Whatman GF/B z włókien szklanych z zastosowaniem urządzenia Brandela do odzysku komórek. Filtry przemywa się trzykrotnie takim samym buforem w temperaturze 0-4°C i określa ich radioaktywność za pomocą cieczowego spektrometru scyntylacyjnego.
Wartość wiązania właściwego otrzymuje się odejmując wartość wiązania określonego w obecności 1M 8-OH-DPAT od całkowitej wartości wiązania. Charakterystykę wiązania analizuje się komputerowo na podstawie analizy iteracyjnej z regresją nieliniową, wykorzystując program Ligand [Munson i Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 (1980)].
Tabela 3 zawiera wyniki dotyczące typowych związków według wynalazku.
Tabela 3
Nr związku Ki (nM)
1 0,540
2 0,190
3 0,320
4 0,290
5 0,098
9 0,410
10 0,130
11 0,370
12 0,880
13 0,840
188 747
Ο li
OCH,
WZÓR 3
O
WZÓR 5
188 747
II ο
WZÓR 6
WZÓR 8
OH
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne fenoksyetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym
    Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony jednym albo większą liczbą podstawników, wybranych spośród niższych rodników alkoksylowych i rodników -C(O)NRiR2, -NHC(O)R3, -NHC(O)NR4R5, -NHC(0)OF6, w których Ri, R2, R3, R4 i R.5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo niższy rodnik alkilowy, a R6 oznacza niższy rodnik alkilowy,
    R oznacza rodnik węglowodorowy zawierający 1-10 atomów węgla, wybrany spośród liniowych lub rozgałęzionych rodników alkilowych albo rodników cykloalkilowych, oraz sole tych związków.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, w których Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony podstawnikiem wybranym spośród rodników: metoksylowego, -C(O)NHMe, -NH(CO)Me, -NHCONH2,-NHCONHMe i -NHC(O)OMe, a R oznacza rodnik tert-butylowy, neopentylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 2, stanowiące następujące związki:
    - N-tert-butylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5-{ [2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5- {[2-(2-metoksyfenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
    - N-cyklopentylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheptylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5-{[2-(2-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{ [2-(2-(metyłoaminokarbonylo(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentyło-5-{ [2-(2-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
    -Ncvkloheptylo-5-{ [2-(3-(aminokarbonyloamino(fenciksy)etylO]aminc)} pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5- {[2-(3 -(metylokarbonyloamino(fencksy)etylc] amino} pentanoamid;
    - N-neopentylc-5-{[2-(3-(metylokarbonylcamino(fencksy)etylo]aminc}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{ [2-(3-(metoksykarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylc-5- {[2-(3-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo] amino} pentanoamid, oraz sole tych związków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
  4. 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że
    A) związek o wzorze 2, w którym Ar ma znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza fluorowiec lub pseudofluorowiec, z wytworzeniem związku o wzorze 4, po czym na związek o wzorze 4 działa się aminą o wzorze RNH2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o wzorze 5,
    B) albo też związek o wzorze 6, w którym Y oznacza fluorowiec lub pseudofluorowiec oraz R ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z N-benzyloetanoloaminą o wzorze 9 z wytworzeniem związku o wzorze 7, który przeprowadza się w związek o wzorze 8, w którym Z oznacza fluorowiec lub pseudofluorowiec, po czym związek o wzorze 8 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym ArOH, w którym Ar ma znaczenie podane w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o podanym uprzednio wzorze 5, po czym związek o wzorze 5 przeprowadza się w związek o wzorze 1 w wyniku odszczepienia grupy benzylowej, który to związek o wzorze 1 można przeprowadzić w sole kwasu pod wpływem odpowiedniego kwasu.
  5. 5. Pochodne fenoksyetyloaminy o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi do zastosowania jako leki.
    188 747
  6. 6. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
    - N-tert-butylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5 - {[2-(2-metoksyfenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
    - N-neopentylo-5- {[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cyklopentylo-5 - {[2-(2-metoksyfenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
    - N-cykloheptylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5-{[2-(2-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo] amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(2-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo] amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5 - {[2-(2-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheptylo-5-{[2-(3-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5-{[2-(3-(metylokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(metylokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(metoksykarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
  7. 7. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden z leków określonych w zastrz 5.
  8. 8. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 7, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    - N-tert-butylo-5-{ [2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pcntanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cyklopentylo-5-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheptylo-5- {[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5 - {[2-(2-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo] amino} pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(2-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(2-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(ammokarbonyloamino(fenoksy)etyio]amino}pentanoamid;
    - N-cykloheptylo-5 - {[2-(3-(aminokarbonyloamino(fenoksy)etylo] amino } pentanoamid;
    - N-cykloheksylo-5-{[2-(3-(metylokarbonyloamino(fenoksy)etylo]aminojpentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{ [2-(3-(metylokarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(metoksykarbonyloamino(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid;
    - N-neopentylo-5-{[2-(3-(metyloaminokarbonylo(fenoksy)etylo]amino}pentanoamid, i ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
  9. 9. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeciwwymiotnych.
  10. 10. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do ograniczenia czynności wydzielniczych żołądka.
  11. 11. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do przyspieszenia opróżniania żołądka.
  12. 12. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do modyfikacji czynności transportowych jelit.
  13. 13. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia stanów lękowych, depresji, zaburzeń snu.
  14. 14. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, w szczególności nadciśnienia.
  15. 15. Nowe produkty przemysłowe stanowiące związki o wzorze 4, w którym Ar ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  16. 16. Nowe produkty przemysłowe stanowiące związki o wzorze 5, w którym Ar i R mają znaczenia podane w zastrz 1.
    188 747
  17. 17. Nowe produkty przemysłowe stanowiące związki o wzorze 7, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  18. 18. Nowe produkty przemysłowe stanowiące związki o wzorze 8, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Z oznacza fluorowiec lub pseudofluorowiec.
PL97332479A 1996-09-27 1997-09-26 Pochodne fenoksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania, pochodne fenoksyetyloaminy do zastosowania jakoleki, kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy oraz nowe produkty przemysłowe PL188747B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9611797A FR2753967B1 (fr) 1996-09-27 1996-09-27 Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1997/001690 WO1998013337A1 (fr) 1996-09-27 1997-09-26 Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332479A1 PL332479A1 (en) 1999-09-13
PL188747B1 true PL188747B1 (pl) 2005-04-29

Family

ID=9496125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332479A PL188747B1 (pl) 1996-09-27 1997-09-26 Pochodne fenoksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania, pochodne fenoksyetyloaminy do zastosowania jakoleki, kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy oraz nowe produkty przemysłowe

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5998666A (pl)
EP (1) EP0929515B1 (pl)
JP (1) JP2001503392A (pl)
AR (1) AR008487A1 (pl)
AT (1) ATE202335T1 (pl)
AU (1) AU720483B2 (pl)
BR (1) BR9711424A (pl)
CA (1) CA2267251C (pl)
DE (1) DE69705316T2 (pl)
DK (1) DK0929515T3 (pl)
ES (1) ES2160366T3 (pl)
FR (1) FR2753967B1 (pl)
HU (1) HUP9903928A3 (pl)
IL (1) IL128918A (pl)
MY (1) MY128191A (pl)
NO (1) NO991482L (pl)
NZ (1) NZ334622A (pl)
PL (1) PL188747B1 (pl)
RU (1) RU2181119C2 (pl)
TW (1) TW415934B (pl)
WO (1) WO1998013337A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2205009C1 (ru) * 2002-03-27 2003-05-27 Государственный научный центр - Институт биофизики Противорвотное средство бензамид
US20050271186A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-08 Audiopoint, Inc. System, method and computer program product for interactive voice notification

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK373383A (da) * 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
RU2158126C2 (ru) * 1993-08-19 2000-10-27 Жансен Фармасетика Н.В. Замещенные арилоксиалкилдиамины, обладающие сосудосуживающим действием
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL128918A (en) 2002-09-12
FR2753967B1 (fr) 1998-11-27
IL128918A0 (en) 2000-02-17
AU4463697A (en) 1998-04-17
US6150417A (en) 2000-11-21
CA2267251A1 (fr) 1998-04-02
AR008487A1 (es) 2000-01-19
HUP9903928A2 (hu) 2000-03-28
RU2181119C2 (ru) 2002-04-10
ATE202335T1 (de) 2001-07-15
CA2267251C (fr) 2006-03-21
WO1998013337A1 (fr) 1998-04-02
EP0929515B1 (fr) 2001-06-20
AU720483B2 (en) 2000-06-01
DE69705316D1 (de) 2001-07-26
NZ334622A (en) 1999-11-29
ES2160366T3 (es) 2001-11-01
NO991482D0 (no) 1999-03-26
MY128191A (en) 2007-01-31
DE69705316T2 (de) 2002-02-28
DK0929515T3 (da) 2001-10-15
NO991482L (no) 1999-03-26
JP2001503392A (ja) 2001-03-13
BR9711424A (pt) 1999-08-24
US5998666A (en) 1999-12-07
EP0929515A1 (fr) 1999-07-21
FR2753967A1 (fr) 1998-04-03
TW415934B (en) 2000-12-21
HUP9903928A3 (en) 2000-08-28
PL332479A1 (en) 1999-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50512B (sr) Postupak za izradu (1s)-4,5-dimetoksi-1-(metilaminometil)- benzociklobutana i njegovih aditivnih soli kiselina kao i njegova primena za sintezu ivabradina i njegovih farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina
JPH03246258A (ja) ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
JP2007505937A (ja) アミノアルキルアミド置換シクロヘキシル誘導体
AU2004213104B2 (en) Indazolamides with analgesic activity
PL188747B1 (pl) Pochodne fenoksyetyloaminy, sposób ich wytwarzania, pochodne fenoksyetyloaminy do zastosowania jakoleki, kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie pochodnych fenoksyetyloaminy oraz nowe produkty przemysłowe
WO1998052919A1 (en) Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives
FI91398C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi
EP0929525B1 (fr) Heteroaryloxyethylamines comme ligands du recepteur 5-ht1a
JPH0653715B2 (ja) ２−アミノアセトアミド誘導体
CA2217479C (en) Derivatives of phenoxyethylamine having a high affinity for 5-ht1a receptor, their preparation procedure, their application as medications and pharmaceutical compounds containing them
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
KR100245980B1 (ko) 호모바닐릭아미드 유도체 및 이의 제조방법
JP2008503514A (ja) 新規ｍａｏ−ｂインヒビター
KR20260021743A (ko) 옥소피리딘 화합물의 신규 제조방법, 핵심 중간체 및 그 용도
HK1013776A (en) Phenoxyethylamine derivatives having high affinity for the 5-ht1a receptor, preparation thereof, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
FR2756283A1 (fr) Amines aromatiques d&#39;arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
MXPA99002917A (en) Novel heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them
FR2944284A1 (fr) Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
HUP9803015A2 (hu) Eljárás dofetilid előállítására, közbenső termékei és eljárás azok előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100926