PL186292B1 - Method of obtaining a methylester of 2-(2-methylphenyl)-3-methoxyacrylic acid - Google Patents
Method of obtaining a methylester of 2-(2-methylphenyl)-3-methoxyacrylic acidInfo
- Publication number
- PL186292B1 PL186292B1 PL97328375A PL32837597A PL186292B1 PL 186292 B1 PL186292 B1 PL 186292B1 PL 97328375 A PL97328375 A PL 97328375A PL 32837597 A PL32837597 A PL 32837597A PL 186292 B1 PL186292 B1 PL 186292B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkali metal
- inert solvent
- methyl ester
- reaction
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 title claims description 4
- RQEJGZSKYLBLAI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(2-methylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC=C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C RQEJGZSKYLBLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 4
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- IIYFINSFZVFXCL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-2-(2-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC=C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C IIYFINSFZVFXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- BLEMRRXGTKTJGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1C BLEMRRXGTKTJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/34—Migration of groups in the molecule
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru metylowego kwasu O-lO-metylofenolo)-3 -metyksorkpolowegy.The present invention relates to a process for the preparation of O-10-methylphenol) -3-methylphenol-3-methyl ester.
186 292186 292
Wytwarzanie estru metylowego związku o wzorze 1:Preparation of the methyl ester of the compound of formula 1:
kwasu 2-(2-metylofenylo)-3-metoksyakrylowego,2- (2-methylphenyl) -3-methoxyacrylic acid,
(1) opisano wielokrotnie w literaturze (opisy europejskich zgłoszeń patentowych nr 178826, 203606, 226917 i 473980 oraz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/05622).(1) has been described many times in the literature (European Patent Application Nos. 178826, 203606, 226917 and 473980 and International Patent Application Publication No. WO 94/05622).
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 178826 ujawniono zastosowanie dimetyloformamidu jako obojętnego rozpuszczalnika w reakcji formylowania i wodorku sodu jako zasady. Reakcję formylowania prowadzi się w temperaturze 0 - 5°C. Reakcję metylowania prowadzi się następnie w dimetyloformamidzie z użyciem siarczanu dimetylu, w obecności węglanu potasu. Podobne reakcje opisano w opisach europejskich zgłoszeń patentowych nr 243012, 273572, 329011 i 480795.European Patent Application No. 178826 discloses the use of dimethylformamide as an inert solvent in a formylation reaction and sodium hydride as a base. The formylation reaction is carried out at 0-5 ° C. The methylation reaction is then carried out in dimethylformamide with dimethyl sulfate in the presence of potassium carbonate. Similar reactions are described in European Patent Applications Nos. 243012, 273572, 329 011 and 480795.
W opisach europejskich zgłoszeń patentowych nr 203606 i 226917 podano, że reakcję formylowania prowadzi się w eterze w obecności wodorku sodu, w temperaturze wrzenia mieszaniny, a następnie reakcję metylowania prowadzi się w acetonie z użyciem siarczanu dimetylu, w obecności węglanu potasu.European Patent Application Nos. 203606 and 226917 state that the formylation reaction is carried out in ether in the presence of sodium hydride at the reflux temperature of the mixture, followed by the methylation reaction in acetone with dimethyl sulfate in the presence of potassium carbonate.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 473980 opisano wytwarzanie estrów kwasu 3-alkoksy-2-heteroazoliloaminoakrylowego drogą formylowania w dimetyloformamidzie, w obecności alkoholanów metali alkalicznych, w temperaturze 0 - 5°C, a następnie metylowania siarczanem dimetylowym.European Patent Application 473980 describes the preparation of 3-alkoxy-2-heteroazolylaminoacrylic acid esters by formylation in dimethylformamide in the presence of alkali metal alkoxides at 0-5 ° C followed by methylation with dimethyl sulfate.
Ponadto w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/05622 opisano wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-(2-metylofenylo)-3-metoksyakrylowego o wzorze 1 przez reakcję formylowania w węglowodorach w obecności katalizatora przenoszenia fazowego.Furthermore, International Patent Application Publication No. WO 94/05622 describes the preparation of 2- (2-methylphenyl) -3-methoxyacrylic acid methyl ester of formula 1 by formylation in hydrocarbons in the presence of a phase transfer catalyst.
Znane sposoby wykazująjednak wady takie jak:However, the known methods have disadvantages such as:
1. w niektórych przypadkach prowadzenie reakcji i obróbka mieszaniny poreakcyjnej są bardzo uciążliwe, toteż reakcja w skali przemysłowej jest tylko przy zachowaniu wielu dodatkowych warunków,1.in some cases, carrying out the reaction and working up the reaction mixture are very onerous, so the reaction on an industrial scale is only under many additional conditions,
2. uzyskiwane wydajności są niezadowalające i2. the yields obtained are unsatisfactory i
3. produkt reakcji tworzy się w postaci mieszaniny izomerów (E+Z).3. the reaction product is formed as a mixture of isomers (E + Z).
Ze względu na to, że ester metylowy kwasu 2-(2-metylofenylo)-3-metoksyakrylowego o wzorze 1 stosowany jest jako związek wyjściowy do wytwarzania substancji czynnych znanych z cytowanej na wstępie literatury, istnieje zapotrzebowanie na opracowanie sposobu nadającego się do stosowania w skali przemysłowej, zgodnie z którym uzyskuje się w przewadze izomer E z dobrą ogólną wydajnością.Due to the fact that 2- (2-methylphenyl) -3-methoxyacrylic acid methyl ester of the formula 1 is used as the starting compound for the preparation of active ingredients known from the literature cited in the introduction, there is a need to develop a process that is suitable for scale application. industry, which predominantly provides the E-isomer with good overall yields.
Nieoczekiwanie okazało się, że te cechy spełnia zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania estru metylowego kwasu 2-(2-metylofenylo)-3-metoksyakrylowego przez formylowanie estru metylowego kwasu 2-metylofenylooctowego o wzorze 2 ch3 co2ch3 (2) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady, a następnie, po usunięciu z mieszaniny reakcyjnej lotnych składników, metylowanie utworzonego enolanu o ogólnym wzorze 3It has surprisingly turned out that these features are met by the inventive method for producing 2- (2-methylphenyl) -3-methoxyacrylic acid methyl ester by formylating 2-methylphenylacetic acid methyl ester of the formula 2 ch 3 by 2 ch 3 (2) in an inert solvent. in the presence of a base and then, after removal of the volatile components from the reaction mixture, methylation of the formed enolate of general formula 3
186 292186 292
(3) w którym M+ oznacza kation metalu alkalicznego, bez jego wydzielania, polegający na tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się aprotonowy dipolarny rozpuszczalnik organiczny, a jako zasadę C1-C4-alkoholan metalu alkalicznego.(3) wherein M + is an alkali metal cation without isolation, wherein an aprotic dipolar organic solvent is used as the inert solvent and an alkali metal alkoxide is used as the base.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloacetamid lub N-mety loformanilid, a korzystniej N-metylopirolidon.Preferably, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide or N-methylformanilide, and more preferably N-methylpyrrolidone are used as inert solvents in the process of the invention.
Korzystnie jako Ci-C^-alkoholan metalu alkalicznego stosuje się metanolan metalu alkalicznego, przy czym korzystnie stosuje się alkoholan sodu lub potasu.Preferably the alkali metal C 1 -C 4 alkoxide is an alkali metal methoxide, with sodium or potassium alkoxide being preferred.
Korzystnie jako środek formylujący stosuje się ester Ci-C4-alkilowy kwasu mrówkowego, a zwłaszcza ester metylowy kwasu mrówkowego.Preferably, the formylating agent is a C1-C4 alkyl ester of formic acid, in particular a methyl ester of formic acid.
Korzystnie jako środek metylujący stosuje się halogenek metylu lub siarczan dimetylowy, a zwłaszcza stosuje się chlorek, bromek lub jodek metylu.Preferably, methyl halide or dimethyl sulfate is used as the methylating agent, and more preferably methyl chloride, bromide or iodide is used.
W sposobie według wynalazku formylowanie korzystnie prowadzi się w temperaturze -10 - 50°C, a korzystniej w temperaturze 10 - 30°C, a metylowanie prowadzi się w temperaturze 0 - 50°C, a korzystniej w temperaturze 0 - 30°C.In the process of the invention, the formylation is preferably carried out at -10-50 ° C, more preferably at 10-30 ° C, and the methylation is carried out at 0-50 ° C and more preferably at 0-30 ° C.
Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu 2-(2-metylofenylo)-3-metoksyakrylowego można zobrazować następującym schematem:The method of preparing 2- (2-methylphenyl) -3-methoxyacrylic acid methyl ester can be illustrated by the following scheme:
gdzie Ra w estrze kwasu mrówkowego i Rb w alkoholanie niezależnie oznaczają alkile, zwłaszcza Ci-C4-alkile, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, izobutyl i tert-butyl, zwłaszcza metyl, a X w odczynniku metylującym oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu i jodu, lub ugrupowanie siarczanu.wherein R a in the ester of formic acid and R b alkoxide independently represent alkyl, especially Ci-C4-alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl, in particular methyl, and X in the methylating reagent it is a halogen atom, especially chlorine, bromine and iodine, or a sulfate group.
Zgodnie z wynalazkiem zazwyczaj postępuje się tak, że ester metylowy kwasu 2-metylofenylooctowego o wzorze 2 i ester alkilowy kwasu mrówkowego umieszcza się w obojętnym aprotonowym rozpuszczalniku polarnym i tę mieszaninę w temperaturze reakcji od -10°C do 50°C, korzystnie 10 - 30°C, a zwłaszcza 15 - 25°C, zadaje się roztworem alkoholanu w odpowiednim alkoholu.According to the invention, it is customary to proceed by placing the 2-methylphenylacetic acid methyl ester of the formula II and the formic acid alkyl ester in an inert polar aprotic solvent and this mixture at a reaction temperature of -10 ° C to 50 ° C, preferably 10-30 ° C. ° C, in particular 15-25 ° C, is mixed with a solution of the alkoxide in the appropriate alcohol.
Jako obojętny rozpuszczalnik w sposobie według wynalazku stosuje się zazwyczaj aprotonowy polarny rozpuszczalnik organiczny, przy czym rodzaj stosowanego rozpuszczalnika zazwyczaj nie ma wpływu na przebieg reakcji. Ze względu na obróbkę mieszaniny reakcyjnej korzystnie stosuje się dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloacetamid lub N-metyloformanilid, a zwłaszcza N-metylopirolidon ponieważ rozpuszczalniki te można łatwo oddzielić od produktu drogćą destylacji.Typically, an aprotic polar organic solvent is used as the inert solvent for the process according to the invention, the nature of the solvent used generally not having an influence on the course of the reaction. In view of working up the reaction mixture, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide or N-methylformanilide, in particular N-methylpyrrolidone, are preferably used since these solvents can be easily separated from the product by distillation.
Ilość zastosowanego rozpuszczalnika ma niewielki wpływ na wydajność reakcji, przy czym ilość ta powinna być wystarczająca, aby zapewnić właściwą dystrybucję reagentów. Większa ilość rozpuszczalnika zazwyczaj nie przeszkadza, jest jednak niepożądana z ekono186 292 micznego punktu widzenia. Zazwyczaj stosuje się około 1000 - 3000 ml, korzystnie 1000 - 1500 ml rozpuszczalnika na 1 mol związku o wzorze 2.The amount of solvent used has little effect on the yield of the reaction, and the amount should be sufficient to ensure proper distribution of the reactants. Most of the solvent is usually not disturbing, but is economically undesirable. Typically about 1000-3000 ml, preferably 1000-1500 ml of solvent are used per mol of the compound of formula 2.
Estry alkilowe kwasu mrówkowego stosuje się w ilości co najmniej równomolowej (1 mol na 1 mol związku o wzorze 2). Ze względu na to, że ester alkilowy kwasu mrówkowego dodatkowo może służyć jako rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik, stosuje się go korzystnie w nadmiarze wynoszącym do 20 moli na 1 mol związku o wzorze 2. Większa ilość estru alkilowego kwasu mrówkowego nie przeszkadza, jednakże jest niepożądana z ekonomicznego punktu widzenia.The formic acid alkyl esters are used at least in an equimolar amount (1 mole to 1 mole of the compound of Formula 2). Since the formic acid alkyl ester may additionally serve as a solvent or diluent, it is preferably used in an excess of up to 20 moles per mole of the compound of formula 2. The greater amount of the formic acid alkyl ester is not disturbing, but is economically undesirable. point of view.
Jako alkoholan metalu alkalicznego stosuje się zazwyczaj niższy alkoholan potasu lub sodu, np. o 1 - 4 atomach węgla, zwłaszcza metanolan potasu lub sodu, etanolan potasu lub sodu i tert-butanolan potasu lub sodu. Z ekonomicznego punktu widzenia szczególnie korzystny jest metanolan sodu i tert-butanolan potasu, a zwłaszcza metanolan sodu.The alkali metal alkoxide used is usually a potassium or sodium lower alkoxide, for example with 1 to 4 carbon atoms, especially potassium or sodium methoxide, potassium or sodium ethoxide and potassium or sodium tert-butoxide. From an economic point of view, sodium methoxide and potassium tert-butoxide are particularly preferred, in particular sodium methoxide.
W sposobie według wynalazku alkoholan metalu alkalicznego stosuje się co najmniej w ilości równomolowej (1 mol alkoholanu na 1 mol związku o wzorze 2). W celu uniknięcia zmniejszenia wydajności korzystnie stosuje się alkoholan w nadmiarze wynoszącym około 0,5 - 3 moli, korzystnie 1,5 - 2,5 mola. Nie należy stosować zbyt dużej ilości alkoholanu, ponieważ metylowanie prowadzone w następnym etapie reakcji może zostać zakłócone.In the process according to the invention, the alkali metal alkoxide is used at least in an equimolar amount (1 mole of the alkoxide per mole of the compound of formula 2). To avoid a reduction in yield, it is preferable to use the alkoxide in an excess of about 0.5-3 moles, preferably 1.5-2.5 moles. Do not use too much of the alkoxide since the methylation carried out in the next reaction step may be impaired.
Alkoholan można stosować w postaci substancji stałej lub jako zawiesinę albo roztwór w odpowiednim alkoholu.The alcoholate can be used as a solid or as a suspension or solution in the appropriate alcohol.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku enolanu o wzorze 3 nie wyodrębnia się. Z mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w wyniku reakcji związku o wzorze 2 z estrem alkilowym kwasu mrówkowego usuwa się jedynie pod zmniejszonym ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze łatwiej lotne składniki. Temperatura nie powinna przy tym przewyższać 130°C, ponieważ w wyższej temperaturze obserwuje się rozkład produktu (odszczepienie CO). Najniższa temperatura zależy od zastosowanego alkoholanu i od ciśnienia. Destylację prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem 100-2 kPa, korzystnie 2 - 0,2 kPa.The enolate of formula III is not isolated in the process of the invention. The more volatile components are removed from the reaction mixture obtained by reacting the compound of formula II with the formic acid alkyl ester only under reduced pressure and at elevated temperatures. The temperature should not exceed 130 [deg.] C., since the decomposition of the product is observed at higher temperatures (CO split off). The lowest temperature depends on the alcoholate used and on the pressure. The distillation is usually carried out at a pressure of 100-2 kPa, preferably 2-0.2 kPa.
Ponieważ składniki protonowe, np. woda powstała podczas reakcji lub alkohole, mogą zakłócać dalszą reakcję enolanu do produktu o wzorze 1, należy zapewniać jak najpełniejsze ich usunięcie w trakcie destylacji łatwiej lotnych składników.Since protic components, e.g. reaction water or alcohols, may interfere with the further reaction of the enolate to form the product of formula I, it is important to ensure that they are removed as completely as possible by distilling the more volatile components.
Mieszaninę reakcyjną, zatężoną do około 2/3 - 1/2 jej pierwotnej objętości, można bez dalszego oczyszczania poddać metylowaniu. Zazwyczaj mieszaninę reakcyjną, rozcieńcza się aprotonowym polarnym rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie rozpuszczalnikiem już zastosowanym w pierwszym etapie reakcji, a następnie rozcieńczoną mieszaninę zadaje się odczynnikiem metyluj ącym.The reaction mixture, concentrated to about 2/3 - 1/2 of its original volume, can be methylated without further purification. Typically, the reaction mixture is diluted with an aprotic polar organic solvent, preferably with the solvent already used in the first reaction step, and then the diluted mixture is treated with a methylating agent.
Jako aprotonowy polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wymieniony na wstępie, przy czym rodzaj zastosowanego rozpuszczalnika nie ma zazwyczaj wpływu na przebieg reakcji. Ze względu na łatwość obróbki mieszaniny reakcyjnej również i w tym przypadku korzystne okazało się stosowanie dimetyloformamidu, N-metylopirolidonu, dimetylosulfotlenku, N,N-dimetyloacetamidu lub N-metyloformanilidu, a zwłaszcza N-metylopirolidonu, ponieważ te rozpuszczalniki można łatwo oddzielić od produktu drogą destylacji.As the aprotic polar organic solvent, the solvent mentioned in the introduction is used, the nature of the solvent used generally not having an effect on the course of the reaction. Due to the ease of working up the reaction mixture, the use of dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide or N-methylformanilide, in particular N-methylpyrrolidone, has proved to be advantageous in this case as well, since these solvents can be easily separated from the product by distillation.
Ilość zastosowanego rozpuszczalnika ma niewielki wpływ na wydajność reakcji, przy czym ilość ta powinna być wystarczająca, aby zapewnić właściwą dystrybucję reagentów. Większa ilość rozpuszczalnika zazwyczaj nie przeszkadza, jest jednak niepożądana z ekonomicznego punktu widzenia. Zazwyczaj stosuje się około 1000 - 3000 ml, korzystnie 1000 - 1500 ml rozpuszczalnika na 1 mol związku o wzorze 2.The amount of solvent used has little effect on the yield of the reaction, and the amount should be sufficient to ensure proper distribution of the reactants. Usually, a larger amount of solvent is not disturbing, but is undesirable from an economic point of view. Typically about 1000-3000 ml, preferably 1000-1500 ml of solvent are used per mol of the compound of formula 2.
Odpowiednimi środkami metylującymi są zwykłe odczynniki metylujące, np. halogenki metylu, takie jak chlorek, bromek i jodek metylu oraz dimetyloformamid.Suitable methylating agents are conventional methylating reagents, for example, methyl halides such as methyl chloride, bromide and iodide, and dimethylformamide.
W sposobie według wynalazku środek metylujący stosuje się w ilości co najmniej równomolowej (1 mol na 1 mol związku o wzorze 2). Że względu na to, że środek metylujący reaguje z jeszcze obecnymi resztami alkoholanu metalu alkalicznego, pożądane jest stosowanie jego nadmiaru. Stosowany nadmiar środka metylującego zasadniczo zależy od zastosowanego w pierwszym etapie reakcji nadmiaru alkoholanu. Nadmiar środka metylującego nie ma znaczenia dla przebiegu reakcji, unika się go jedynie ze względów ekonomicznych.In the process according to the invention, the methylating agent is used in at least an equimolar amount (1 mol per 1 mol of the compound of formula 2). Since the methylating agent reacts with alkali metal alkoxide residues still present, it is desirable to use an excess of it. The excess methylating agent used essentially depends on the excess alkoxide used in the first reaction step. Excess methylating agent is irrelevant to the course of the reaction and is only avoided for economic reasons.
186 292186 292
Temperatura reakcji metylowania powinna wynosić zazwyczaj poniżej 50°C, ponieważ powyżej tej temperatury następuje dostrzegalny rozkład enolanu o wzorze 3 lub estru kwasu akrylowego o wzorze 1. Temperatura reakcji zależy poza tym zasad-niczo od rodzaju zastosowanego odczynnika metylującego. W przypadku stosowania łatwiej lotnych środków metyluj ących, takich jak halogenki metylu, należy dobierać odpowiednio niską temperaturę reakcji, natomiast w przypadku stosowania trudno lotnych środków metyluj ących, takich jak siarczan di-metylu, można wybierać wyższą temperaturę reakcji.The temperature of the methylation reaction should generally be below 50 ° C, since the enolate of formula III or the acrylic acid ester of formula 1 is noticeably decomposed above this temperature. The reaction temperature also depends essentially on the type of methylating agent used. When using more volatile methylating agents, such as methyl halides, the reaction temperature should be chosen appropriately low, while when using low-volatile methylating agents such as dimethyl sulfate, a higher reaction temperature can be selected.
Przy metylowaniu chlorkiem metylu korzystna okazała się temperatura reakcji 0 - 50°C, korzystnie 0 - 30°C.In the case of methylation with methyl chloride, a reaction temperature of from 0 to 50 ° C, preferably from 0 to 30 ° C, has proven advantageous.
Mieszaninę reakcyjną przerabia się w zwykły sposób, polegający na tym, że najpierw pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się w znacznym stopniu lotne składniki i tak otrzymaną pozostałość oczyszcza się drogą ekstrakcji. Produkt można ewentualnie dalej oczyścić drogą destylacj i frakcj onowanej.The reaction mixture is worked up in the usual way, which means that first the volatile components are substantially removed under reduced pressure and the residue thus obtained is purified by extraction. The product can optionally be further purified by fractionated distillation.
Odzyskane przy usuwaniu składników lotnych rozpuszczalniki i odczynniki można ponownie stosować do reakcji.The solvents and reagents recovered during the removal of volatile components can be reused for the reaction.
Wynalazek ilustruje następujący przykład.The following example illustrates the invention.
PrzykładExample
CEUCl -2->CEUCl -2->
OCH, co2ch3 OH what 2 ch 3
Mieszaninę złożoną z 2000 ml N-metylopirolidonu i 328 g (2 mole) estru metylowego kwasu 2-metylofenylooctowego zadano w temperaturze 20 - 25°Ć 720 g estru metylowego kwasu mrówkowego. Po około 15 minutach do mieszaniny dodano 540 g roztworu metanolanu sodu (30% w metanolu). Po zakończonym dodawaniu zmniejszono stopniowo ciśnienie do 20-2 mbarów (2 - 0,2 kPa) i mieszaninę ogrzano powoli do temperatury 80°C, przy czym oddestylowano mieszaninę złożoną z metanolu, estru metylowego kwasu mrówkowego i N-metylopirolidonu (łącznie około 1400 ml).A mixture of 2000 ml of N-methylpyrrolidone and 328 g (2 moles) of 2-methylphenylacetic acid methyl ester was treated at 20-25 ° C with 720 g of formic acid methyl ester. After approximately 15 minutes, 540 g of sodium methoxide solution (30% in methanol) were added to the mixture. After the addition was complete, the pressure was gradually reduced to 20-2 mbar (2 - 0.2 kPa) and the mixture was slowly heated to 80 ° C, distilling off a mixture of methanol, formic acid methyl ester and N-methylpyrrolidone (about 1400 ml in total). ).
Pozostałość rozprowadzono w 450 ml N-metylopirolidonu i do mieszaniny wprowadzono 180 g (3,6 mola) gazowego chlorku metylu w temperaturze 10 - 20°C. Po około 12 godzinach usunięto pod ciśnieniem 20 mbarów (2 kPa), w temperaturze 50°C nadmiar chlorku metylu i powstały eter dimetylowy, a następnie pod ciśnieniem 2 mbary (0,2 kPa), w temperaturze 80°C około 1640 g N-metylopirolidonu..The residue is taken up in 450 ml of N-methylpyrrolidone and 180 g (3.6 mol) of gaseous methyl chloride are introduced into the mixture at 10-20 ° C. After about 12 hours, excess methyl chloride and the formed dimethyl ether were removed at a pressure of 20 mbar (2 kPa), at 50 ° C, and then at a pressure of 2 mbar (0.2 kPa), at a temperature of 80 ° C, about 1640 g of N- methylpyrrolidone ..
Pozostałość rozprowadzono w 5000 ml wody i wyekstrahowano 3 razy porcjami po 2000 ml toluenu. Fazę organiczną przemyto raz 2000 ml wody, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskanym przy użyciu pompy wodnej.The residue is taken up in 5000 ml of water and extracted three times with 2000 ml of toluene. The organic phase was washed once with 2000 ml of water, dried and concentrated under reduced pressure using a water pump.
W wyniku destylacji frakcjonowanej z użyciem kolumny z wypełnieniem o wysokości 50 cm otrzymano 358 g enoloeteru (temperatura wrzenia pod ciśnieniem 0,5 mbara (0,05 kPa): 105 - 115°C, czystość oznaczona metodą chromatografii gazowej: 99,3%, co oznacza 89% wydajności teoretycznej; stosunek izomerów E : Z = 98 : 2).As a result of fractional distillation using a column with a packing height of 50 cm, 358 g of enolether were obtained (boiling point at 0.5 mbar (0.05 kPa): 105 - 115 ° C, purity determined by gas chromatography: 99.3%, which is 89% of theory; E: Z isomer ratio = 98: 2).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 50 copies
Cena 2,00 zł.Price PLN 2.00.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19605901A DE19605901A1 (en) | 1996-02-17 | 1996-02-17 | Process for the preparation of methyl 2- (2-methylphenyl) -3-methoxyacrylic acid |
| PCT/EP1997/000728 WO1997030020A1 (en) | 1996-02-17 | 1997-02-17 | Process for preparing 2-(2-methylphenyl)-3-methoxyacrylic acid methylester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328375A1 PL328375A1 (en) | 1999-01-18 |
| PL186292B1 true PL186292B1 (en) | 2003-12-31 |
Family
ID=7785669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328375A PL186292B1 (en) | 1996-02-17 | 1997-02-17 | Method of obtaining a methylester of 2-(2-methylphenyl)-3-methoxyacrylic acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162945A (en) |
| EP (1) | EP0888280B1 (en) |
| JP (1) | JP2000504707A (en) |
| KR (1) | KR100460018B1 (en) |
| CN (1) | CN1129573C (en) |
| AR (1) | AR005878A1 (en) |
| AT (1) | ATE204850T1 (en) |
| AU (1) | AU709159B2 (en) |
| BR (1) | BR9707444A (en) |
| CA (1) | CA2245547C (en) |
| CZ (1) | CZ184498A3 (en) |
| DE (2) | DE19605901A1 (en) |
| DK (1) | DK0888280T3 (en) |
| ES (1) | ES2162242T3 (en) |
| GR (1) | GR3036530T3 (en) |
| HU (1) | HU224530B1 (en) |
| IL (1) | IL124226A (en) |
| MX (1) | MX9803844A (en) |
| NZ (1) | NZ330387A (en) |
| PL (1) | PL186292B1 (en) |
| PT (1) | PT888280E (en) |
| SK (1) | SK102898A3 (en) |
| WO (1) | WO1997030020A1 (en) |
| ZA (1) | ZA971252B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0114408D0 (en) * | 2001-06-13 | 2001-08-08 | Syngenta Ltd | Chemical process |
| IL180134A0 (en) * | 2006-12-17 | 2007-07-04 | David Ovadia | Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives |
| IL181125A0 (en) | 2007-02-01 | 2007-07-04 | Maktheshim Chemical Works Ltd | Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2- |
| CN100564362C (en) * | 2007-10-24 | 2009-12-02 | 北京颖泰嘉和科技股份有限公司 | The preparation method of Azoxystrobin and analogue thereof |
| CN106008367A (en) * | 2015-11-20 | 2016-10-12 | 江苏长青农化股份有限公司 | Synthesis method of azoxystrobin |
| EP3252381B1 (en) | 2016-05-31 | 2021-08-04 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Cooking oven and controlling method thereof |
| CN108299197B (en) * | 2018-02-06 | 2021-08-03 | 荆楚理工学院 | Synthesis method of 3-alkoxy acrylate |
| CN109748792A (en) * | 2018-12-24 | 2019-05-14 | 江苏中旗科技股份有限公司 | ZEN 90160 intermediate 2-(2- chloromethyl phenyl) -3- methoxy-methyl acrylate preparation method |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ213630A (en) * | 1984-10-19 | 1990-02-26 | Ici Plc | Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions |
| ES2052696T5 (en) * | 1987-02-09 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | FUNGICIDES. |
| ES2088410T3 (en) * | 1989-01-11 | 1996-08-16 | Agrevo Uk Ltd | ACRYLATE FUNGICIDES. |
| DE4026904A1 (en) * | 1990-08-25 | 1992-02-27 | Bayer Ag | METHOD FOR PRODUCING 3-ALKOXY-2-HETEROAZOLYL-AMINO-ACRYLIC ACID ESTERS |
| GB9218241D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Ici Plc | Chemical process |
-
1996
- 1996-02-17 DE DE19605901A patent/DE19605901A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-14 ZA ZA971252A patent/ZA971252B/en unknown
- 1997-02-17 PL PL97328375A patent/PL186292B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 HU HU9900523A patent/HU224530B1/en active IP Right Grant
- 1997-02-17 NZ NZ330387A patent/NZ330387A/en unknown
- 1997-02-17 CA CA002245547A patent/CA2245547C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 AU AU17904/97A patent/AU709159B2/en not_active Ceased
- 1997-02-17 IL IL12422697A patent/IL124226A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 CZ CZ981844A patent/CZ184498A3/en unknown
- 1997-02-17 EP EP97903297A patent/EP0888280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 ES ES97903297T patent/ES2162242T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 WO PCT/EP1997/000728 patent/WO1997030020A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-17 AR ARP970100620A patent/AR005878A1/en unknown
- 1997-02-17 SK SK1028-98A patent/SK102898A3/en unknown
- 1997-02-17 DE DE59704450T patent/DE59704450D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 JP JP9529003A patent/JP2000504707A/en not_active Withdrawn
- 1997-02-17 KR KR10-1998-0706357A patent/KR100460018B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 CN CN97191447A patent/CN1129573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 BR BR9707444A patent/BR9707444A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 PT PT97903297T patent/PT888280E/en unknown
- 1997-02-17 DK DK97903297T patent/DK0888280T3/en active
- 1997-02-17 US US09/117,656 patent/US6162945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 AT AT97903297T patent/ATE204850T1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-14 MX MX9803844A patent/MX9803844A/en unknown
-
2001
- 2001-09-05 GR GR20010401390T patent/GR3036530T3/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9707444A (en) | 1999-07-20 |
| KR100460018B1 (en) | 2005-01-15 |
| CA2245547A1 (en) | 1997-08-21 |
| CA2245547C (en) | 2005-07-26 |
| JP2000504707A (en) | 2000-04-18 |
| US6162945A (en) | 2000-12-19 |
| HUP9900523A3 (en) | 1999-11-29 |
| DE59704450D1 (en) | 2001-10-11 |
| CN1129573C (en) | 2003-12-03 |
| DE19605901A1 (en) | 1997-08-21 |
| CN1206401A (en) | 1999-01-27 |
| NZ330387A (en) | 2000-01-28 |
| PL328375A1 (en) | 1999-01-18 |
| ATE204850T1 (en) | 2001-09-15 |
| AR005878A1 (en) | 1999-07-21 |
| HU224530B1 (en) | 2005-10-28 |
| WO1997030020A1 (en) | 1997-08-21 |
| ZA971252B (en) | 1998-08-19 |
| MX9803844A (en) | 1998-09-30 |
| GR3036530T3 (en) | 2001-12-31 |
| IL124226A (en) | 2000-10-31 |
| EP0888280A1 (en) | 1999-01-07 |
| HUP9900523A2 (en) | 1999-06-28 |
| AU709159B2 (en) | 1999-08-26 |
| CZ184498A3 (en) | 1998-09-16 |
| PT888280E (en) | 2002-02-28 |
| DK0888280T3 (en) | 2001-10-08 |
| SK102898A3 (en) | 1999-02-11 |
| KR19990082618A (en) | 1999-11-25 |
| EP0888280B1 (en) | 2001-08-29 |
| AU1790497A (en) | 1997-09-02 |
| ES2162242T3 (en) | 2001-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58908C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 2- (2-FLUOR-4-BIPHENYL) PROPIONYRA | |
| PL186292B1 (en) | Method of obtaining a methylester of 2-(2-methylphenyl)-3-methoxyacrylic acid | |
| EP0645365B1 (en) | Process for producing 2-fluoroisobutyric acid or ester thereof | |
| JPS6366308B2 (en) | ||
| US6239317B1 (en) | Process for the production of halogeno-o-hydroxydiphenyl compounds | |
| JP2009137955A (en) | IMPROVED PRODUCTION METHOD OF CYCLOALKYL AND HALOALKYL o-AMINOPHENYL KETONES | |
| US6350898B1 (en) | Process for preparing malonic esters | |
| HU189465B (en) | Process for preparing arylalkyl-ethers | |
| EP1201647B1 (en) | Process for producing 4-cyano-4oxobutanoate and 4-cyano-3-hydroxybutanoate | |
| RU2131413C1 (en) | Beta-aminovinyl ketones and method of preparing thereof | |
| EP1867625B1 (en) | Method for producing 2-isopropenyl-5-methyl-4-hexen-1-yl 3-methyl-2-butenoate | |
| EA013354B1 (en) | Process for the production of carboxanilides | |
| JP2003500465A (en) | Method for producing alkoxy cinnamate | |
| KR100619386B1 (en) | Process for preparing halogenated phenylmalonates | |
| US5262561A (en) | Process for preparing (E)-2-propyl-2-pentenoic acid and intermediate compounds | |
| US6855845B2 (en) | Process for the preparing bromoisophithalic acid compound | |
| EP0887333B1 (en) | Process for the production of halogeno-o-hydroxydiphenyl compounds | |
| CZ300511B6 (en) | Process for preparing 5-and/or 6-substituted esters of 2-hydroxybenzooic acid | |
| JP3898258B2 (en) | Method for producing 3-alkylflavanonol derivative | |
| PL154619B1 (en) | Method for manufacturing n-(2,4-dimethylthien-3-yl)-n-(1-methoxyprop-2-yl)-chloracetamid | |
| US5144083A (en) | Process for producing p-hydroxyneophyl m-phenoxybenzyl ether | |
| US6388151B1 (en) | Synthesis of Tetraalkylcyclopentadienes | |
| US6225484B1 (en) | Process for the preparation of beta-methoxyacrylates | |
| US6239307B1 (en) | Process for preparing cyanoacetic esters | |
| KR20230154213A (en) | Process for producing alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070217 |