PL185927B1 - Method of obtaining 1,4,7,10-tetrazacyclodecane and its derivatives - Google Patents
Method of obtaining 1,4,7,10-tetrazacyclodecane and its derivativesInfo
- Publication number
- PL185927B1 PL185927B1 PL97328468A PL32846897A PL185927B1 PL 185927 B1 PL185927 B1 PL 185927B1 PL 97328468 A PL97328468 A PL 97328468A PL 32846897 A PL32846897 A PL 32846897A PL 185927 B1 PL185927 B1 PL 185927B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzyl
- derivative
- aziridine
- derivatives
- cyclene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenu.The invention relates to a process for the preparation of optionally alkyl substituted cyclene and tetrabenzylcyclene derivatives.
1,4,7,10-tetraazacyklododekan (cyklen) znajduje szerokie zastosowanie, zarówno jako ligand makrocykliczny, jak i też jako edukt w przypadku wytwarzania różnych metalonośnych, farmaceutycznie użytecznych kompleksów, takich jak Gadobutrol (INN), Gadobenat (INN) lub Gadoteridol (TNN).1,4,7,10-tetraazacyclododecane (cyclene) is widely used, both as a macrocyclic ligand and as an educt in the preparation of various metalliferous, pharmaceutically useful complexes, such as Gadobutrol (INN), Gadobenat (INN) or Gadoteridol ( TNN).
1,4,7,10-tetraazacyklododekan wytwarza się z reguły w wielo stopniowej syntezie na drodze cyklokondensacji dwóch liniowych prekursorów (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambrodge, U.K. 1989).1,4,7,10-Tetraazacyclododecane is generally prepared in a multistage synthesis by cyclocondensation of two linear precursors (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambrodge, UK 1989) .
Wadami tej metody są duża liczba etapów, zła wydajność całkowita oraz wielkie ilości odpadowe soli nieorganicznych, które otrzymuje się podczas tej syntezy.The disadvantages of this method are the large number of steps, the poor overall yield and the large amount of waste inorganic salts that are obtained during this synthesis.
Ideowo prostsza wydająca się metoda wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oferuje cyklotetrameryzację N-podstawionych azyrydyn. W literaturze fachowej opisuje się różne warianty tej reakcji. Przy tym najpierw z benzyloetanoloaminy wytwarza i wodrębnia się odpowiednią N-podstawioną azyrydynę. Azyrydynę tę następnie w obecności kwasów Bronsted'a, takich jak np. p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305) lub kwasów Lewis'a, takich jak trójalkiloglin (Us Pat. 3,828,023) lub eterat-BF3 (Tetrahedron Letters, 1970, 1367) cyklotetrameryzuje się z małą wydajnością. Choć sposób ten można przeprowadzać tylko w celuThe ideally simpler method of producing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane offers the cyclotetramerization of N-substituted aziridines. Various variants of this reaction are described in the literature. In this case, the corresponding N-substituted aziridine is first prepared and separated from benzyl ethanolamine and separated. This aziridine is then in the presence of Bronsted acids such as e.g. p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968,305) or Lewis acids such as trialkylaluminum (Us Pat. 3,828,023) or BF 3 etherate (Tetrahedron Letters , 1970, 1367) is cyclotetramerized with low efficiency. Although this method can only be performed with the purpose of
185 927 wytworzenia małych ilości (< 5 g), tworzy on jeszcze po upływie 16 lat od pierwszej publikacji stan techniki (WO 95/31444).Even after 16 years from the first publication, it forms the prior art (WO 95/31444).
Wszystkie dotychczas opisane reakcje cyklotetrameryzacji wymagają stosowania czystych azyrydyn, które, jak wiadomo, wykazują silne działanie mutagenne i rakotwórcze (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). Z tego powodu cyklotetrameryzacja azyrydyn, która wydaje się być najprostszą metodą wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, nie znajduje żadnego praktycznego zastosowania w skali technicznej. Istnieje zatem wielkie zainteresowanie nadającym się w technicznej praktyce, mało szkodliwym dla środowiska i w daleko idącej mierze bezpiecznym sposobem wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.All the cyclotetramerization reactions described so far require the use of pure aziridines, which are known to be highly mutagenic and carcinogenic (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). For this reason the cyclotetramerization of aziridines, which appears to be the simplest method of producing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane, has no practical application on a technical scale. There is therefore great interest in a technically practicable, environmentally friendly and highly safe method for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto opracowanie nadającego się praktycznie sposobu wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu w skali technicznej, który przezwyciężyłby powyższe niedogodności, a zwłaszcza zapobiegłby zagrożeniu ludzi przez mutagenne i rakotwórcze etapy pośrednie azyrydyny.It is therefore an object of the present invention to provide a practically feasible process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane on an industrial scale which overcomes the above drawbacks, and in particular avoids endangering humans by the mutagenic and carcinogenic intermediates of aziridine.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki sposobowi według wynalazku, tak jak to wyróżniono w zastrzeżeniach patentowych. Chodzi przy tym o sposób wytwarzania pochodnych cyklenu na drodze cyklotetrameryzacji pochodnych banzyloazyrydyny, znamienny tym, że tę pochodną benzyloazyrydyny wytwarza się in situ i bez wyodrębniania tetrameryzuje się do pochodnej tetrabenzylocyklenu wobec dodatku mocnych kwasów i ostatecznie usuwa się grupy benzylowe na drodze uwodornienia.This object is solved by the method according to the invention as defined in the claims. It is a process for the preparation of cyclene derivatives by cyclotetramerization of bansilaziridine derivatives, characterized in that this benzyl aziridine derivative is prepared in situ and tetramerized without isolation to the tetrabenzyl cyclene derivative by addition of strong acids and finally the benzyl groups are removed by hydrogenation.
W ramach niniejszego wynalazku powinno pojęcie pochodnych cyklenu obejmować zarówno 1,4,1,10-tetraazacyklododekan, jak i takie pochodne, w których mostki etylenowe wykazują podstawniki alkilowe. I tak pojęcie pochodnej cyklenu dotyczy przykładowo też związków j2S-(2a,5a,8a,11a)-2,5,8,11-czterometylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu i [2S-(2α,5α,8α,11a)-2,5,8,11-czteroetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.Within the scope of the present invention, the term cyclene derivatives should include both 1,4,1,10-tetraazacyclododecane and derivatives in which the ethylene bridges have alkyl substituents. Thus, the term cycene derivative also applies, for example, to the compounds j2S- (2a, 5a, 8a, 11a) -2,5,8,11-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and [2S- (2α, 5α, 8α , 11a) -2,5,8,11-tetra-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane.
Analogicznie powinno pojęcie pochodnych tetrabenzylocyklenu w ramach niniejszego wynalazku obejmować zarówno 1,4,7,10-tetra-benzylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekan, jak i takie pochodne, w których pierścień azyrydynowy wykazuje podstawniki alkilowe. I tak pojęcie pochodnej benzyloazyrydynowej dotyczy przykładowo też związków (S)-1-benzylo-2-metyloazyrydyny i (S)-1-benzylo-2-etylo-azyrydyny.Similarly, the term tetrabenzylcyclene derivatives in the context of the present invention should include both 1,4,7,10-tetra-benzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and those derivatives in which the aziridine ring has alkyl substituents. Thus, the term benzyl aziridine derivative, for example, also applies to the compounds (S) -1-benzyl-2-methyl aziridine and (S) -1-benzyl-2-ethyl aziridine.
Wynalazek dotyczy zatem sposobu wytwarzania ewentualnie podstawionych pochodnych 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu na drodze tetrameryzacji odpowiednich eduktów. Korzystnie wynalazek dotyczy wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.The invention therefore relates to a process for the preparation of optionally substituted 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives by tetramerization of the corresponding educts. Preferably the invention relates to the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane.
Korzystna postać wykonania sposobu wychodzi z łatwo dostępnej benzyloetanoloaminy, którą na drodze ogrzewania (80-150°C, korzystnie 90-110°C) z 1-1,4 równoważnikami stężonego kwasu siarkowego w środowisku rozpuszczalnika organicznego (np. toluenu, cykloheksanu, heptanu i innych, o stężeniu 10-20%) i azeotropowej destylacji powstającej przy tym wody przeprowadza się w odpowiedni ester kwasu siarkowego. Czas trwania reakcji wynosi przy tym 2-10 godzin. Ester ten ogrzewa się z 2-5 równoważnikami ługu wodnego (np. NaOH, KOH) i powstającą przy tym benzyloazyrydynę w drugim naczyniu reakcyjnym, które razem z pierwszym tworzy zamknięty układ, ciągle oddestylowuje się azeotropowo z wodą. Tę tak utworzoną wodną emulsję benzyloazyrydyny można, po rozcieńczeniu rozpuszczalnikiem organicznym (np. etanolem, metanolem, THF), nieoczekiwanie przeprowadzać całkowicie w tetrabenzylocyklen na drodze ciągłego dodawania co najmniej 0,25-0,4 mola (korzystnie 0,25-0,35 mola) mocnego kwasu na 1 mol benzyloazyrydyny (tj. równoważnikową ilość kwasu w odniesieniu do produktu). Jako rozpuszczalnik organiczny można stosować np. etanol, metanol lub tetrahydrofuran (THF). Jako mocny kwas można przykładowo stosować kwas p-toluenosulfonowy (p-TsOH), kwas metanosulfonowy (MsOH), kwas siarkowy lub eterat-BFj. Produkt ten po zalkalizowaniu (0,2-0,5 równoważnika zasady, np. NaOH, KOH) mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się na drodze krystalizacji z rozpuszczalników polarnych (np. z THF, etanolu, acetonu, izopropanolu, eteru dwuetylowego, octanu etylowego, furanu, dioksanu, wody lub ich mieszanin) i następnie w rozpuszczalniku organicznym (etanol, metanol, izopropanol, THF) wobec pomocy katalizatora (Pd/C, w ilości 5-20% w odniesieniu do pochodnej tetrabenzylocyklenu, ciśnienie: 0,1-2 MPa) uwodornia się. Po odsączeniu katalizatoraA preferred embodiment of the process is based on readily available benzyl ethanolamine which, by heating (80-150 ° C, preferably 90-110 ° C), with 1-1.4 equivalents of concentrated sulfuric acid in an organic solvent (e.g. toluene, cyclohexane, heptane) and others, with a concentration of 10-20%) and the azeotropic distillation of the water formed thereby, is converted into the corresponding sulfuric acid ester. The duration of the reaction is 2 to 10 hours. The ester is heated with 2-5 equivalents of aqueous solution (e.g. NaOH, KOH) and the benzyl aziridine formed in the second reaction vessel, which together with the first one forms a closed system, is continuously azeotroped with water. This so formed aqueous benzyl aziridine emulsion can, after dilution with an organic solvent (e.g. ethanol, methanol, THF), be unexpectedly completely converted to tetrabenzylcyclene by continuous addition of at least 0.25-0.4 mol (preferably 0.25-0.35 mole) of strong acid to 1 mole of benzyl aziridine (i.e. acid equivalent with respect to the product). As the organic solvent, for example, ethanol, methanol or tetrahydrofuran (THF) can be used. As strong acid, for example, p-toluenesulfonic acid (p-TsOH), methanesulfonic acid (MsOH), sulfuric acid or BFj etherate can be used. This product, after basification (0.2-0.5 equivalents of base, e.g. NaOH, KOH) of the reaction mixture, is obtained by crystallization from polar solvents (e.g., THF, ethanol, acetone, isopropanol, diethyl ether, ethyl acetate, furan). , dioxane, water or mixtures thereof) and then in an organic solvent (ethanol, methanol, isopropanol, THF) in the presence of a catalyst (Pd / C, in the amount of 5-20% with respect to the tetrabenzylcyclene derivative, pressure: 0.1-2 MPa ) is hydrogenated. After the catalyst was filtered off
185 927 i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,4,7,10-tetraazacyklododekan z wydajnością185,927 and distilling off the solvent, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane was obtained in a yield
45-60% całkowitej wydajności teoretycznej.45-60% of the total theoretical amount.
Analogicznie do tej syntezy można też stosować alkilopodstawioną benzyloetanoloaminę, np. L-2-benzyloaminopropanol lub L-2-benzyloaminobutanol, dla otrzymania pochodnych cyklenu, które w mostkach etylenowych wykazują rozgałęzienia. W korzystnej postaci wykonania tej syntezy z L-2-benzyloaminopropanolu wytwarza się (S)-1-benzylo-2-metyloazyrydynę analogicznie do wyżej omówionego procesu i bez wyodrębniania przeprowadza w [2S-(2α,5α,8α,11α)]-2,5,8,Π-c/terometylo-1,4,7,10-tetrakis-(benzylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan, z którego otrzymuje się |2S-(2a,5«,8rx,11a)]-2,5,8,11-czterometylo-1,4,7 J0-tetraazacyklododekan.Analogously to this synthesis, it is also possible to use an alkyl-substituted benzyl ethanolamine, for example L-2-benzylaminopropanol or L-2-benzylaminobutanol, in order to obtain cyclene derivatives which exhibit branching in the ethylene bridges. In a preferred embodiment of this synthesis, (S) -1-benzyl-2-methyl aziridine is produced from L-2-benzyl-2-methyl aziridine analogously to the above-mentioned process and is converted without isolation to [2S- (2α, 5α, 8α, 11α)] - 2 , 5,8, Π-c / teromethyl-1,4,7,10-tetrakis- (benzyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, yielding | 2S- (2a, 5 ", 8rx, 11a)] -2,5,8,11-tetramethyl-1,4,7 JO-tetraazacyclododecane.
Zgodny z wynalazkiem sposób cyklotetrameryzacji pochodnych ben/yloa/yrydyny różni się od sposobów znanych ze stanu techniki tym, że nie jest potrzebne żadne wyodrębnianie tej azyrydyny w czystej postaci. Omówiony sposób postępowania pozwala tym samym na prowadzenie procesu w zamkniętym układzie i tym samym na uniknięcie zagrożenia ludzi i środowiska przez rakotwórczą azyrydynę.The inventive process for cyclotetramerization of ben / yla / yridine derivatives differs from the prior art processes in that no isolation of this aziridine in its pure form is required. The described procedure thus allows the process to be carried out in a closed system and thus to avoid the risk to humans and the environment caused by carcinogenic aziridine.
W przeciwieństwie do sposobów znanych ze stanu techniki do cyklotetramery/acji benzyloazyrydyny zamiast katalitycznej ilości kwasu (p-TsOH, MsOH, kwas siarkowy, eteratBF3 lub trójalkiloglin) stosuje się stechiometryczną ilość (0,25-0,35 mola na 1 mol benzyloazyrydyny). W próbach przeprowadzenia powiększenia skali znanych sposobów dla możności wytworzenia na tej drodze większych ilości 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, osiąga się zaledwie 12-25% wydajności teoretycznej w warunkach stosowania katalitycznych ilości p-TsOH w reakcji emulsji wytworzonej in situ benzyloazyrydyny. Stwierdzono obecnie, że nieoczekiwanie drogą ciągłego dodawania 0,25-0,35 równoważników p-TsOH (w odniesieniu do benzyloazyrydyny) w temperaturze 60-78°C w ciągu 6-9 godzin do azeotropowo oddestylowanej emulsji benzyloazyrydyny polepsza się wydajność 1,4,7,10-tetrabenzylo-1,4,7,10-tetraa/acyklododekanu do 60-65% wydajności teoretycznej.In contrast to the prior art processes, a stoichiometric amount (0.25-0.35 moles per 1 mole of benzyl aziridine) is used instead of the catalytic amount of acid (p-TsOH, MsOH, sulfuric acid, BF 3 etherate or trialkylaluminum) for the cyclotetramerization of benzyl aziridine. . In attempts to scale-up the known processes for the possibility of producing larger amounts of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane by this route, only 12-25% of theoretical yield is achieved under the conditions of using catalytic amounts of p-TsOH in the reaction of an emulsion formed in situ benzyl aziridine. It has now been found that unexpectedly by continuously adding 0.25-0.35 equivalents of p-TsOH (based on benzyl aziridine) at 60-78 ° C over 6-9 hours to the azeotropically distilled benzyl aziridine emulsion, the yield of 1.4 improves. 7,10-tetrabenzyl-1,4,7,10-tetraa / acyclododecane to 60-65% of theory.
Dalszymi zaletami tego sposobu są wysoka wydajność całkowita i nikłe ilości odpadowe (saraczan sodowy podczas wytwarzania azyrydyny i toluen podczas uwodornienia) w porównaniu ze znanymi sposobami.Further advantages of this process are the high overall yield and the low amount of waste (sodium sulphate during the production of aziridine and toluene during the hydrogenation) compared to the known methods.
Przykłady wykonania:Execution examples:
Podane niżej przykłady mają objaśniać przedmiot wynalazku, nie ograniczając go do tych przykładów.The following examples are intended to illustrate the subject matter of the invention without limiting it to these examples.
Przykład 1Example 1
Do roztworu 95 ml benzyloetanoloaminy w 690 ml toluenu dodaje się 53 ml stężonego kwasu solnego. Powstałą zawiesinę ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Powstającą przy tym wodę (14 ml) oddziela się za pomocą oddzielacza wody. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1300 ml wody, w ciągu 10 minut miesza się i oddziela się warstwę organiczną. Następnie warstwę wodną sprawnie dodaje się do roztworu 92,2 g NaOH w 95 ml wody, umieszczonego w drugim naczyniu reakcyjnym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Przez nasadkę destylacyjną oddestylowuje się 880 g emulsji woda-N-ben/yloazyrydyna do trzeciego naczynia reakcyjnego. Emulsję tę zadaje się za pomocą 880 ml etanolu i ogrzewa do temperatury 60°C. Do całości poprzez pompkę dozującą dodaję się roztwór 38,0 g p-TsOH w 19 ml wody w ciągu 8 godzin. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się w ciągu dwóch godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą roztworu 12,0 g NaOH w 20 ml wody. Wytrącony produkt odsącza się i pr/ekrystalizowuje z 600 ml mieszaniny etanol-THF 2:1. Tak otrzymany tetrabenzylocyklen (53 g) rozpuszcza się w 500 ml izopropanolu i uwodornia za pomocą 10 g Pd/C (10%) w temperaturze 80°C i pod ciśnieniem-H2 równym 2 MPa. Po odsączeniu katalizatora zatęża się roztwór reakcyjny, a produkt przekrystalizowuje się z toluenu. Otrzymuje się 15,9 g (55% wydajności teoretycznej) cyklenu w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia 110-112°C.53 ml of concentrated hydrochloric acid are added to a solution of 95 ml of benzyl ethanolamine in 690 ml of toluene. The resulting suspension is heated to reflux for 2 hours. The water (14 ml) formed in this process is separated off with a water separator. After cooling to 20 ° C., the reaction mixture is mixed with 1300 ml of water, stirred for 10 minutes and the organic phase is separated. The aqueous layer was then efficiently added to a solution of 92.2 g of NaOH in 95 mL of water placed in the second reaction vessel. The reaction mixture is heated to reflux. 880 g of a water-N-ben / ylaziridine emulsion are distilled off through the distillation head into a third reaction vessel. This emulsion is mixed with 880 ml of ethanol and heated to 60 ° C. A solution of 38.0 g of p-TsOH in 19 ml of water is added via a dosing pump over 8 hours. After the addition was complete, it was heated under reflux for two hours. The reaction mixture is then mixed with a solution of 12.0 g of NaOH in 20 ml of water. The precipitated product is filtered off and recrystallized from 600 ml of a 2: 1 ethanol-THF mixture. The thus obtained tetrabenzylcyclene (53 g) was dissolved in 500 ml of isopropanol and hydrogenated with 10 g Pd / C (10%) at a temperature of 80 ° C and an H 2 pressure of 2 MPa. After filtering off the catalyst, the reaction solution is concentrated and the product is recrystallized from toluene. 15.9 g (55% of theory) of cyclene are obtained in the form of colorless crystals. Melting point 110-112 ° C.
185 927185 927
Przykład 2 ml benzyloetanoloaminy, tak jak opisano w przykładzie 1, poddaje się reakcji z kwasem siarkowym, a następnie z NaOH. Otrzymaną wodną emulsję N-benzyloazyrydyny zadaje się za pomocą 2,6 l etanolu i ogrzewa w temperaturze 50°C. Do całości poprzez pompkę dozującą dodaje się roztwór 29,3 g p-TsOH w 15 ml wody w ciągu 8 godzin. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu dwóch godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się roztworem 9,5 g NaOH w 20 ml wody. Wytrącony produkt sączy się i przekrystalizowuje z 600 ml mieszaniny etanol-THF 2:1. Tak otrzymany tetrabenzylocyklen (55,7 g) rozpuszcza się w 500 ml izopropanolu i uwodornia za pomocą 10 g Pd/C (10%) w temperaturze 80°C pod ciśnieniem-H2 równym 2 MPa. Po odsączeniu katalizatora roztwór reakcyjny zateża się, a produkt przekrystalizowuje się z toluenu. Otrzymuje sięExample 2 ml of benzyl ethanolamine are reacted as described in example 1 with sulfuric acid and then with NaOH. The resulting aqueous N-benzyl aziridine emulsion was mixed with 2.6 l of ethanol and heated to 50 ° C. A solution of 29.3 g of p-TsOH in 15 ml of water is added via a dosing pump over 8 hours. After the addition was complete, the mixture was heated to reflux for two hours. The reaction mixture is then mixed with a solution of 9.5 g of NaOH in 20 ml of water. The precipitated product is filtered off and recrystallized from 600 ml of ethanol-THF 2: 1. The thus obtained tetrabenzylcyclene (55.7 g) was dissolved in 500 ml of isopropanol and hydrogenated with 10 g of Pd / C (10%) at 80 ° C under an H 2 pressure of 2 MPa. After filtering off the catalyst, the reaction solution is concentrated and the product is recrystallized from toluene. Receives
15,9 g (58% wydajności teoretycznej) cyklenu w postaci bezabrwnych kryształów. Temperatura topnienia 111-113°C.15.9 g (58% of theory) of cyclene in the form of sterile crystals. Melting point 111-113 ° C.
Przykład 3Example 3
Postępuje się tak, jak w przykładzie 1, lecz tetrameryzację przeprowadza się za pomocą 0,33-równoważnika kwasu metanosulfonowego. Wydajność: 52% cyklenu. Temperatura topnienia 110-112°C.The procedure is as in Example 1, but the tetramerization is carried out with 0.33 eq. Methanesulfonic acid. Yield: 52% of cyclene. Melting point 110-112 ° C.
Tabela 1Table 1
Porównawczy przegląd warunków i wydajności syntezy cyklenu na drodze cyklotetrameryzacji benzyloazyrydynyA comparative review of the conditions and yield of cyclene synthesis by cyclotetramerization of benzyl aziridine
Legenda tabeli 1:Table 1 legend:
Lit. l* . J. Heterocyclic Chem. 1968. 305.Lit. l *. J. Heterocyclic Chem. 1968. 305.
185 927185 927
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.Publishing Department of the UP RP. Mintage 50 copies Price PLN 2.00.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608307A DE19608307C1 (en) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives |
| PCT/EP1997/000927 WO1997031905A1 (en) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328468A1 PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| PL185927B1 true PL185927B1 (en) | 2003-09-30 |
Family
ID=7787168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328468A PL185927B1 (en) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Method of obtaining 1,4,7,10-tetrazacyclodecane and its derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883610B1 (en) |
| JP (2) | JP4745469B2 (en) |
| KR (1) | KR100453668B1 (en) |
| CN (1) | CN1081186C (en) |
| AT (1) | ATE194602T1 (en) |
| AU (1) | AU717720B2 (en) |
| CA (1) | CA2247265C (en) |
| CZ (1) | CZ290128B6 (en) |
| DE (2) | DE19608307C1 (en) |
| DK (1) | DK0883610T3 (en) |
| ES (1) | ES2148837T3 (en) |
| GR (1) | GR3034468T3 (en) |
| HK (1) | HK1018618A1 (en) |
| IL (1) | IL125419A (en) |
| NO (1) | NO310870B1 (en) |
| NZ (1) | NZ331520A (en) |
| PL (1) | PL185927B1 (en) |
| PT (1) | PT883610E (en) |
| SK (1) | SK281972B6 (en) |
| WO (1) | WO1997031905A1 (en) |
| ZA (1) | ZA971672B (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (en) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives |
| CZ2005653A3 (en) * | 2005-10-17 | 2007-01-10 | Azacycles S. R. O. | Process for preparing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-acyl derivatives thereof |
| DE102009057274B4 (en) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrol preparation using trioxobicyclo-octane |
| DE102010013833A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Producing gadolinium complex of N-(hydroxymethyl-dihydroxypropyl)-triscarboxymethyl-tetraazacyclododecane useful as magnetic resonance imaging contrast agent, comprises e.g. reacting cyclic compound with dimethylformamide dimethylacetal |
| CN101845112B (en) * | 2010-06-02 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | Preparation method of high-flexibility nuclear magnetic resonance imaging contrast agents based on high molecular nanometer particles |
| DE102010023105A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrol preparation in a one-pot process using DMF-acetal and N-methylimidazole |
| RS60001B1 (en) | 2011-04-21 | 2020-04-30 | Bayer Ip Gmbh | Preparation of high-purity gadobutrol |
| KR102067551B1 (en) * | 2018-04-12 | 2020-01-17 | (주) 에프엔지리서치 | Compounds for remediating the contaminated soil or water |
| CN108794417A (en) * | 2018-08-04 | 2018-11-13 | 许昌恒生制药有限公司 | A kind of preparation method of medical diagnosis contrast agent intermediate |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828023A (en) * | 1971-09-13 | 1974-08-06 | Dow Chemical Co | Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines |
| US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| CN1181751A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-13 | 耐克麦德瑟鲁塔公司 | Prepn. of N-arylmethyl axiridine derivatives, 1, 4, 7, 10 -Tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and N -arylmethyl -ethanol -amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (en) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives |
-
1996
- 1996-02-26 DE DE19608307A patent/DE19608307C1/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-26 CN CN97192459A patent/CN1081186C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 PL PL97328468A patent/PL185927B1/en unknown
- 1997-02-26 WO PCT/EP1997/000927 patent/WO1997031905A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-26 SK SK1172-98A patent/SK281972B6/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 AT AT96946361T patent/ATE194602T1/en active
- 1997-02-26 JP JP53059297A patent/JP4745469B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 DE DE59702009T patent/DE59702009D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 IL IL12541997A patent/IL125419A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 EP EP96946361A patent/EP0883610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CZ CZ19982721A patent/CZ290128B6/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 NZ NZ331520A patent/NZ331520A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 DK DK96946361T patent/DK0883610T3/en active
- 1997-02-26 ZA ZA9701672A patent/ZA971672B/en unknown
- 1997-02-26 AU AU18772/97A patent/AU717720B2/en not_active Expired
- 1997-02-26 ES ES96946361T patent/ES2148837T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CA CA002247265A patent/CA2247265C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 KR KR10-1998-0706649A patent/KR100453668B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 PT PT96946361T patent/PT883610E/en unknown
-
1998
- 1998-08-25 NO NO19983901A patent/NO310870B1/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-27 HK HK99103678A patent/HK1018618A1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402157T patent/GR3034468T3/en unknown
-
2009
- 2009-05-27 JP JP2009127490A patent/JP2009185077A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2247265A1 (en) | 1997-09-04 |
| EP0883610A1 (en) | 1998-12-16 |
| NO310870B1 (en) | 2001-09-10 |
| NZ331520A (en) | 2000-01-28 |
| HK1018618A1 (en) | 1999-12-30 |
| GR3034468T3 (en) | 2000-12-29 |
| IL125419A0 (en) | 1999-03-12 |
| WO1997031905A1 (en) | 1997-09-04 |
| NO983901D0 (en) | 1998-08-25 |
| CZ272198A3 (en) | 2000-02-16 |
| AU717720B2 (en) | 2000-03-30 |
| KR100453668B1 (en) | 2004-12-16 |
| CN1211975A (en) | 1999-03-24 |
| ATE194602T1 (en) | 2000-07-15 |
| EP0883610B1 (en) | 2000-07-12 |
| SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| IL125419A (en) | 2001-01-11 |
| CZ290128B6 (en) | 2002-06-12 |
| CA2247265C (en) | 2005-06-21 |
| DK0883610T3 (en) | 2000-09-25 |
| JP4745469B2 (en) | 2011-08-10 |
| PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| PT883610E (en) | 2000-10-31 |
| ES2148837T3 (en) | 2000-10-16 |
| SK281972B6 (en) | 2001-09-11 |
| DE19608307C1 (en) | 1997-08-28 |
| DE59702009D1 (en) | 2000-08-17 |
| CN1081186C (en) | 2002-03-20 |
| JP2009185077A (en) | 2009-08-20 |
| KR19990087248A (en) | 1999-12-15 |
| AU1877297A (en) | 1997-09-16 |
| NO983901L (en) | 1998-08-25 |
| JP2000505467A (en) | 2000-05-09 |
| ZA971672B (en) | 1997-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5817807A (en) | Antiviral compounds | |
| JP2009185077A (en) | Method for producing 1,4,7,10-tetraazacyclododecane | |
| FI95128C (en) | A process for the preparation of new therapeutically useful diphenylpropylamine derivatives | |
| JPH0549668B2 (en) | ||
| IE842652L (en) | 2-mercapto-imidazoles | |
| JPS5817454B2 (en) | Alkylated hydroxylamine and its production method | |
| EP0134225B1 (en) | New alkyl diamine derivatives | |
| CZ290232B6 (en) | Process for preparing mono-N-substituted tetraazacyclododecane and tetraazacyclotetradecane derivatives | |
| FI61880B (en) | EXAMINATION OF N-ARYL SULPHONYL-N '- (3-AZABICYCLOALKYL) -URINAEMNEN | |
| US5744616A (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| HUT76265A (en) | Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use | |
| KR940009533B1 (en) | Process for preparing ammoniun salts derived from hexahydrodi-benzodioxane | |
| CA1131236A (en) | 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 su3,7 xx]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| Mathapati et al. | Synthesis of Some New N-Mannich Bases Derivatives of Phenytoin | |
| NZ224609A (en) | 2,3-dioxocyclobutene intermediate and use in the preparation of histamine h 2 -receptor antagonists | |
| US3171840A (en) | Monoalkoxy-substituted 2, 2'-alkylidenebisbenzimidazoles | |
| JPS6178760A (en) | Manufacture of alpha, beta-diaminoacrylnitrile | |
| CS197299B2 (en) | Method of producing the new 1-(quinazolinon-2-yl and phthalazinon-2-yl)alkylamines | |
| US3506675A (en) | Compound,n - carbamyl - 5-(alpha-hydroxy-alpha-2-pyridyl - benzyl)-7-(alpha-2-pyridyl - benzylidene)-5-norbornene-2,3- dicarboximide | |
| KR810001889B1 (en) | Process for preparing phenylethylamines | |
| FI59793C (en) | MELLAN PRODUCTS FOR FRAMSTATION PROCESSING OF HETEROCYCLIC BENZAMIDES WITH PHARMACOLOGICAL ACTIVITIES OR | |
| Coppola et al. | Transformations in the dibenzo [a, d] cycloheptene series | |
| KR810001886B1 (en) | Process for preparing phenylethylamines | |
| Haugwitz et al. | 2-Thiocyanobenzimidazoles. Synthesis of 13H-[1, 3, 5] thiadiazino [3, 2-a: 5, 6-a'] bisbenzimidazole-13-thiones | |
| JPS5922708B2 (en) | Manufacturing method of indazole derivatives |