PL184766B1 - Liquid pharmacological composition containing a macrolyde and application of acids for stabilisation of lactamic macrolydes - Google Patents
Liquid pharmacological composition containing a macrolyde and application of acids for stabilisation of lactamic macrolydesInfo
- Publication number
- PL184766B1 PL184766B1 PL95347874A PL34787495A PL184766B1 PL 184766 B1 PL184766 B1 PL 184766B1 PL 95347874 A PL95347874 A PL 95347874A PL 34787495 A PL34787495 A PL 34787495A PL 184766 B1 PL184766 B1 PL 184766B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- macrolide
- composition
- rapamycin
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazkujest ciekła kompozycja farmaceutyczna, zawierająca makrolid oraz zastosowanie kwasu do stabilizowania makrondów laktamowych. Makrolid, stanowiący składnik aktywny w tej nowej kompozycji, jest substancją trudno rozpuszczalną. W szczególności dotyczy to cyklicznego poU-N-metylowanego undekapeptydu lub peptoHodu klasy cyklosporyny (przykładowo, proszę porównać rozwiązania ujawnione w dokumentach GB 6 666 770 oraz 6 657 359 A, a także w ichThe present invention relates to a liquid pharmaceutical composition containing a macrolide and the use of an acid to stabilize lactam macronides. Macrolide, the active ingredient in this new composition, is a sparingly soluble substance. In particular, this applies to the cyclic u-N-methylated undecapeptide or peptoHod of the cyclosporin class (for example, please compare the solutions disclosed in GB 6 666 770 and 6 657 359 A, as well as in their
184 766 światowych odpowiednikach takich, jak dokument DE 3 930 928, stanowiący analog dokumentu GB 2 222 770).184 766 world equivalents such as DE 3 930 928, an analogue of GB 2 222 770).
W wymienionych dokumentach patentowych brytyjskich zostało wskazane, że stosowanie cyklosporyn napotyka wysoce specyficzne trudności związane z ich podawaniem ogólnie oraz podawaniem w kompozycjach galenowych w szczególności; trudności te obejmują zwłaszcza problemy dotyczące stabilności leku, jego dostępności biologicznej oraz różnorodności reakcji na lek zarówno u różnych pacjentów, jak i u tego samego pacjenta.It is indicated in the cited British patents that the use of cyclosporins faces highly specific difficulties with their administration in general and their administration in galenical compositions in particular; These difficulties include in particular problems with the stability of the drug, its bioavailability and the variability of the response to the drug both in different patients and in the same patient.
W celu uniknięcia powyższych trudności, a także innych problemów, opracowano kompozycje galenowe zawierające cyklosporynę jako czynnik aktywny, które występują w formie, inter alia, mikroemulsji lub prekoncentratu mikroemulsji. Kompozycje te zostały ujawnione w dokumentach GB 2 222 770 oraz 2 257 359 A. Zawierają one zazwyczaj:In order to avoid the above difficulties as well as other problems, galenic compositions containing cyclosporin as the active ingredient have been developed which are in the form of, inter alia, a microemulsion or a microemulsion preconcentrate. These compositions are disclosed in GB 2 222 770 and 2 257 359 A. They typically include:
1)fazę hydrofilową, 2) fazę lipofilową oraz 3) środek powierzchniowo czynny.1) hydrophilic phase, 2) lipophilic phase and 3) surfactant.
Prekoncentraty emulsji zostały ujawnione, przykładowo, w dokumencie EP 589 843. Natomiast dokument EP 539 319 ujawnia kompozycje zawierające jako fazę hydrofilową glikol 1,2 propylenowy'.Emulsion pre-concentrates are disclosed, for example, in EP 589 843. In contrast, EP 539 319 discloses compositions containing 1,2 propylene glycol as the hydrophilic phase.
Stwierdzono, że stosując fazę hydrofilową zawierąjącądimetyloizosorbid można otrzymać szczególnie stabilne kompozycje galenowe w postaci mikroemulsji lub prekoncentratu mikroemulsji, zawierające trudno rozpuszczalne czynniki aktywne, o szczególnie interesującej charakterystyce dostępności biologicznej oraz obniżonych parametrach różnorodności dostępności biologicznej zarówno u podmiotów różnych, jak i u tego samego podmiotu.It has been found that by using the hydrophilic phase containing dimethylisosorbide, it is possible to obtain particularly stable galenic compositions in the form of a microemulsion or microemulsion preconcentrate, containing sparingly soluble active agents, with particularly interesting bioavailability characteristics and reduced bioavailability diversity parameters both in different entities and in the same entity.
Dimetyloizosorbid został zaproponowany w rozwiązaniu według dokumentu WO 94/05312 do zastosowania przy wytwarzaniu kompozycji zawierających cyklosporynę, wyłącznie jednak w postaci skomplikowanych kompozycji. Zakres składników stosowanych w rozważanych kompozycjach jest precyzyjnie wyszczególniony, z czego wynika, że autorzy dokumentu WO 94/05312 uważali, że tylko nieliczne kompozycje na bazie dimetyloizosorbidu będą skuteczne. Przykłady 12 oraz 6 dokumentu WO 94/05312 opisująkompozycje zawierające dimetyloizosorbid z eterem anhydroamannitowo oleilowym jako emulgatorem (Montanide 103), z glicerydem kwasu cytrynowego jako innym emulgatorem (Axol C62), z hydroksystearynianem glinowo magnezowym (Gilugel MIG) jako lipożelem, glicerydem kwasu tłuszczowego o krótkim łańcuchu (Miglyol 812) oraz olejem mlecznego ostu. Dimetyloizosorbid jest przedstawiony jedynie jako rozpuszczalnik i nie ma żadnej wskazówki, że może on być stosowany jako składnik hydrofitowej fazy mikroemulsji. Autorzy dokumentu WO 94/05312 nie rozpoznali użyteczności dimetyloizosorbidu w tym zakresie.Dimethyl isosorbide was proposed in WO 94/05312 for use in the preparation of compositions containing cyclosporin, but only in the form of complex compositions. The range of ingredients used in the contemplated compositions is precisely listed, and it follows that the authors of WO 94/05312 believed that only a few compositions based on dimethylisosorbide would be effective. Examples 12 and 6 of WO 94/05312 describe compositions containing dimethyl isosorbide with anhydroamannite oleyl ether as emulsifier (Montanide 103), with citric acid glyceride as another emulsifier (Axol C62), with aluminum magnesium hydroxystearate (Gilugel MIG, fatty acid glyceride) as lipogel. short chain (Miglyol 812) and milk thistle oil. Dimethylisosorbide is shown as a solvent only and there is no indication that it can be used as a component of the hydrophyte phase of a microemulsion. The authors of WO 94/05312 did not recognize the utility of dimethylisosorbide in this regard.
Wbrew ujawnieniu w dokumentach ze stanu techniki, nieoczekiwanie stwierdzono, że można rzeczywiście wytworzyć układy mikroemulsji zawierające dimetyloizosorbid jako składnik fazy hydrofitowej.Contrary to what is disclosed in the prior art documents, it has surprisingly been found that it is indeed possible to prepare microemulsion systems containing dimethylisosorbide as a component of the wetland phase.
Trudno rozpuszczalnym czynnikiem aktywnym w kompozycji według wynalazku jest makrolid. Określenie „trudno rozpuszczalny”, takjakjest ono stosowane w opisie, oznacza rozpuszczalność w wodzie o temperaturze 20°C wynos/ącąmniej niż 0,01 % wagowo/objętościowych.The sparingly soluble active ingredient in the composition according to the invention is a macrolide. The term "sparingly soluble" as used herein means a solubility in water at 20 ° C of less than 0.01% w / v.
Określenie „makrolid”, tak jakjest ono stosowane w opisie, odnosi się do laktonu laktocyklicznego o dwunastoczłonowym lub większym pierścieniu laktonowym. Szczególnie interesujące są „makrolidy” laktamowe, tzn. związki makrocykliczne posiadające w pierścieniu obok wiązania laktonowego (estrowego) także wiązanie laktamowe (amidowe), takie jak na przykład makrolidy laktamowe wytwarzane przez mikroorganizmy z rodzaju Streptymyces takich, jak rapamycyna, askomycyna czy FK-506, a także ich liczne pochodne i analogi. Wykazano, że makrolidy laktamowe tego typu posiadają interesujące własności farmaceutyczne, takie, jak na przykład immunosupresyjne czy przeciwzapalne.The term "macrolide" as used herein refers to a lactone cyclic lactone having a twelve-membered or larger lactone ring. Of particular interest are lactam "macrolides", i.e. macrocyclic compounds having in the ring in addition to the lactone (ester) bond also a lactam (amide) bond, such as, for example, lactam macrolides produced by microorganisms of the genus Streptymyces, such as rapamycin, ascomycin or FK-506 as well as their numerous derivatives and analogues. Lactam macrolides of this type have been shown to have interesting pharmaceutical properties, such as, for example, immunosuppressive or anti-inflammatory properties.
Rapamycyna jest immunosupresyjnym makrolidem laktamowym wytwarzanym przez Streptomyces hygroscopius. Struktura rapamycyny podana została przez Kesslera i współpracowników: Kessler, H., et al.,; (1993), Helv. Chim. Ata, 76: 117. Struktura ta przedstawiona jest za po mocą wzoru A, przedstawionego na rysunku.Rapamycin is an immunosuppressive lactam macrolide produced by Streptomyces hygroscopius. The structure of rapamycin is reported by Kessler et al. Kessler, H., et al.; (1993), Helv. Chim. Ata, 76: 117. This structure is represented by Formula A as shown in the figure.
184 766184 766
Dla rapamycyny zaproponowano różne konwencje numerowania [patrz, na przykład: McAlpine, J.B., et al.; J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L. et al.; J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; dokument US 3 929 992], Aby uniknąć zamieszania, pochodne rapamycyny przedstawione w opisie wynalazku nazywane są zgodnie ze schematem numerowania przedstawionym we wzorze A. Rapamycyna jest wyjątkowo silnym immunosupresantem. Wykazano także, że posiada ona własności przeciwrakowe oraz przeciwgrzybiczne. Jej użyteczność jako farmaceutyku jest jednak ograniczona ze względu na niską oraz zmienną dostępność biologiczną, a także na wysoką toksyczność. Co więcej rapamycyna jest wysoce nierozpuszczalna, co utrudnia formułowanie stabilnych kompozycji galenowych. Znane są liczne pochodne rapamycyny. Niektóre z nich, takie jak pochodne rapamycyny podstawione w pozycji 16-O przedstawione są w dokumencie WO 94/02136, którego treść włączonajest do niniejszego opisu na zasadzie odnośnika. Pochodne rapamycyny podstawione w pozycji 40-O opisane są między innymi w publikacjach: US 5 258 389 oraz WO 94/09010 (rapamycyny O-arylowe i O-alkilowe), WO 92/05179 (estry kwasów karboksylowych), US 5 118 677 (estry amidowe), US 5 118 678 (karbaminiany), Us 5 100 883 (fluorowane estry), US 5 151 413 (acetale), US 5 120 842 (etery sililowe), WO 94/02136 (metylenorapamycyna i jej pochodne), WO 94/02136 (pochodne metoksylowe), WO 94/02385 oraz WO 95/14023 (pochodne alkenylowe), które wszystkie włączone są do opisu na zasadzie odnośników.Various numbering conventions have been proposed for rapamycin [see, for example: McAlpine, J.B., et al .; J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L. et al .; J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US 3,929,992]. To avoid confusion, the rapamycin derivatives described in this invention are named according to the numbering scheme shown in Formula A. Rapamycin is an extremely potent immunosuppressant. It has also been shown to have anti-cancer and anti-fungal properties. Its usefulness as a pharmaceutical, however, is limited due to its low and variable bioavailability as well as high toxicity. Moreover, rapamycin is highly insoluble, which makes it difficult to formulate stable galenic compositions. A number of rapamycin derivatives are known. Some of these, such as rapamycin derivatives substituted at the 16-O position, are described in WO 94/02136, the contents of which are incorporated herein by reference. Rapamycin derivatives substituted at the 40-O position are described, inter alia, in US 5,258,389 and WO 94/09010 (O-aryl and O-alkyl rapamycins), WO 92/05179 (carboxylic acid esters), US 5,118,677 ( amide esters), US 5,118,678 (carbamates), US 5,100,883 (fluorinated esters), US 5,151,413 (acetals), US 5,120,842 (silyl ethers), WO 94/02136 (methylenorapamycin and its derivatives), WO 94/02136 (methoxy derivatives), WO 94/02385 and WO 95/14023 (alkenyl derivatives), all of which are incorporated herein by reference.
Rapamycyna, a także jej strukturalnie podobne analogi oraz pochodne są wspólnie nazywane „rapamycynami”.Rapamycin and its structurally similar analogs and derivatives are collectively referred to as "rapamycins".
Askomycyny, z których najlepiej znana jest askomycyna oraz FK506, stanowią inną klasę makrolidów laktamowych, z których wiele charakteryzuje się silnym działaniem immunosupresyjnym oraz przeciwzapalnym. FK506 jest immunosupresyjnym makrolidem laktamowym wytwarzanym przez Streptomyces tsukubaensis nr 9993. Struktura FK506 podanajest, pod pozycją A5, w uzupełnieniu (Appendix) do Indeksu Merck’a, wydanie jedenaste z roku 1989. Askomycyna opisanajest, na przykład, w dokumencie US 3 244 592. Dokonano syntezy wielu pochodnych askomycyny oraz FK506, włącznie z pochodnymi chlorowcowymi takimi, jak 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna opisana w EP 427 680. Askomycyna, FK506, a także ich strukturalnie podobne analogi oraz pochodne, są wspólnie nazywane „askomycynami”.Ascomycins, of which ascomycin and FK506 are best known, are another class of lactam macrolides, many of which are highly immunosuppressive and anti-inflammatory. FK506 is an immunosuppressive lactam macrolide produced by Streptomyces tsukubaensis No. 9993. The structure of FK506 is given under entry A5 in the Appendix to the Merck Index, eleventh edition 1989. Ascomycin is described, for example, in US 3,244,592. Many ascomycin and FK506 derivatives have been synthesized, including halogen derivatives such as 33-epi-chloro-33-deoxyascomycin described in EP 427 680. Ascomycin, FK506, and their structurally similar analogs and derivatives are collectively referred to as "ascomycins".
Makrolidem może być więc rapamycyna lub jej O-podstawiona pochodna, w której grupa hydroksylowa przy pierścieniu cykloheksylowym rapamycyny zastąpiona jest grupą OR,, w której R] oznacza rodnik hydroksyalkilowy, hydroalkoksyalkilowy, acyloaminoalkilowy lub aminoalkilowy taka, jak na przykład 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna, 40-O-(3-hydroksy)propylorapamycyna, 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylorapamycyna lub 40-O-(2-acetaminoetylo)rapamycyna.The macrolide can therefore be rapamycin or an O-substituted derivative thereof, in which the hydroxyl group on the rapamycin cyclohexyl ring is replaced with an OR group, wherein R] is a hydroxyalkyl, hydroalkoxyalkyl, acylaminoalkyl or aminoalkyl radical, such as, for example, 40-O- (2 -hydroxy) ethyl rapamycin, 40-O- (3-hydroxy) propyl rapamycin, 40-O- [2- (2-hydroxy) ethoxy] ethyl rapamycin or 40-O- (2-acetaminoethyl) rapamycin.
Zalecanym związkiem jest 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna, ujawniona w publikacji WO 94/09010.The preferred compound is 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin, disclosed in WO 94/09010.
Przykładami związków klasy FK506 są związki wspomniane powyżej. Obejmują one, na przykład FK506, askomycynę oraz inne występujące w naturze. Przykłady te obejmują także analogi syntetyczne.Examples of compounds of the FK506 class are those mentioned above. These include, for example, FK506, ascomycin and others found in nature. These examples also include synthetic analogs.
Korzystny związek z klasy FK506 został ujawniony w dokumencie EP 427 680 jako przykład 66a; związek ten znany także pod nazwą 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyny. Inne zalecane związki zostały ujawnione w dokumentach EP 465 426 oraz EP 569 337, na przykład związek przedstawiony w przykładzie 71 publikacji EP 569 337, stanowiący {[1E-(1R,3R, 4R)] 1 R,4S,5R,6S,9R, 10E, 1 SS,1SS,16R,17S,19S,S0S)-9-etylo-6,16,20ifrihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 lmetylowmylo]-15,17-dimetorsy-5,11,13,19-tetrametyld-3-oksa-22-aza-tricykJol[18.6.1.0.(1,22)]heptakoSl10-en-2,8,21,27-tetyaon.A preferred compound of the FK506 class is disclosed in EP 427 680 as example 66a; this compound is also known as 33-epi-chloro-33-deoxyascomycin. Other preferred compounds are disclosed in EP 465 426 and EP 569 337, for example the compound of Example 71 of EP 569 337 is {[1E- (1R, 3R, 4R)] 1R, 4S, 5R, 6S, 9R , 10E, 1SS, 1SS, 16R, 17S, 19S, SOS) -9-ethyl-6,16,20-trihydroxy-4- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylmyl] -15.17- dimetorsy-5,11,13,19-tetramethld-3-oxa-22-aza-tricycol [18.6.1.0. (1,22)] heptacoSl10-ene-2,8,21,27-tethyone.
Stwierdzono, że makrolidy nie są. trwałe podczas przechowywania, przykładowo 40-Ol(2-hydrdkoy)etylorapamycyna podlegać może licznym reakcjom degradacji. W trakcie przechowywania przez okres kilku dni można, za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej, wykryć jeden lub większą liczbę produktów degradacji. Chociaż drogi degradacji musząjeszcze zostać zidentyfikowane, uważa się za prawdopodobne, iż zachodzi pękanie pierścienia laktonowego.It has been found that macrolides are not. shelf-stable, for example 40-OI (2-hydroxy) ethyl rapamycin, may undergo numerous degradation reactions. During storage for several days, one or more degradation products can be detected by high pressure liquid chromatography. Although the degradation pathways have yet to be identified, it is considered likely that breakage of the lactone ring is taking place.
184 766184 766
Zidentyfikowano główny produkt degradacji 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny jako 2,34-sekokwas 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny. 2,34-Sekokwas 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny, nazywany dalej w opisie sekokwasem, posiada strukturę przedstawioną wzorem 1.The major degradation product of 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin was identified as the 2,34-secoacid 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin. 2,34-Sequoacid 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin, hereinafter referred to as a sequoacid, has the structure shown in formula 1.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że trwałe kompozycje zawierające makrolidy otrzymuje się formułując makrolid w środowisku kwasowym (w opisie wynalazku kompozycję uważa się za trwałą, jeżeli makrolidowa substancja lecznicza pozostaje niezmieniona w temperaturze pokojowej, tj. 25°C, przez okres kilku dni lub tygodni).It has surprisingly been found that stable compositions containing macrolides are obtained by formulating the macrolide in an acidic environment (in the description of the invention a composition is considered to be stable if the macrolide drug substance remains unchanged at room temperature, i.e. 25 ° C, for a period of several days or weeks).
Ciekła kompozycja farmaceutyczna, zawierająca makrolid oraz kwas, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że makrolid stanowiA liquid pharmaceutical composition containing a macrolide and an acid according to the invention is characterized in that the macrolide is
a) rapamycyna lub jej pochodna,a) rapamycin or a derivative thereof,
b) 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna, lubb) 33-epi-chloro-33-deoxyascomycin, or
c) {[ 1E-(1R^i3R^^^R)]lI,^4^^^5f!^6^^9I,ilEE^,13S,li>S,liiR,r7^,19SoS^!^:-^e>ylo-lo^,l(^,-’0-^tyhr^^oksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 -metylowinyło] -15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3-oksa-22-aza-tricyklo-[18.0.1.0.(1,22))heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon, a kwas stanowi kwas monokarboksylowy zawierający jedną lub więcej grup hydrofilowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy.c) {[1E- (1R ^ i3R ^^^ R)] lI, ^ 4 ^^^ 5f! ^ 6 ^^ 9I, ilEE ^, 13S, li> S, liiR, r7 ^, 19SoS ^! ^: - ^ e> yl-yl ^, l (^, - '0- ^ tyh ^^ oxy-4- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl] -15,17-dimethoxy-5 , 11,13,19-tetramethyl-3-oxa-22-aza-tricyclo [18.0.1.0. (1,22)) heptacos-10-ene-2,8,21,27-tetraon and the acid is acid monocarboxylic acid containing one or more hydrophilic groups, a dicarboxylic acid or a tricarboxylic acid.
Korzystnie, kompozycja zawiera kwas w ilości 0,05 do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.Preferably, the composition comprises an acid in an amount of 0.05 to 5% by weight based on the total weight of the composition.
Korzystnie, stosunek wagowy makrolidu do kwasu w kompozycji wynosi najwyżej 20:1.Preferably, the weight ratio of macrolide to acid in the composition is at most 20: 1.
Bardziej korzystnie, stosunek wagowy makrolidu do kwasu w kompozycji wynosi 1:5 do 5:1.More preferably, the weight ratio of macrolide to acid in the composition is 1: 5 to 5: 1.
Korzystnie, kompozycja jako rapamycynę lub jej pochodną zawiera 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę.Preferably, the composition comprises as rapamycin or a derivative thereof 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin.
Korzystnie, kompozycja jako kwas zawiera kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas L-askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy lub kwas mlekowy.Preferably the composition comprises malonic acid, fumaric acid, maleic acid, D-malic acid, L-malic acid, citric acid, L-ascorbic acid, succinic acid, oxalic acid, or lactic acid as acid.
Bardziej korzystnie, kompozycja jako kwas zawiera kwas malonowy.More preferably, the composition comprises malonic acid as acid.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kwasu, stanowiącego kwas monokarboksylowy zawierającyjedną lub więcej grup hydrofilowych, kwas dikarboksylowy lub kwas trikarboksylowy, do stabilizowania makrolidów laktamowych mających co najmniej jedno ugrupowanie o wzorze 2, przeciw ich degradacji w ciekłych kompozycjach farmaceutycznych.The invention also relates to the use of an acid, which is a monocarboxylic acid containing one or more hydrophilic groups, a dicarboxylic acid or a tricarboxylic acid, for stabilizing lactam macrolides having at least one moiety of formula II against their degradation in liquid pharmaceutical compositions.
Korzystnie, składniki stosuje się w takich ilościach, że stosunek wagowy makrolidu laktamowego do kwasu wynosi najwyżej 20:1.Preferably, the ingredients are used in such amounts that the weight ratio of lactam macrolide to acid is at most 20: 1.
Bardziej korzystnie, składniki stosuje się w takich ilościach, że stosunek wagowy makrolidu laktamowego do kwasu wynosi 1:5 do 5:1.More preferably, the ingredients are used in such amounts that the weight ratio of lactam macrolide to acid is 1: 5 to 5: 1.
Korzystnie, makrolid laktamowyjest askomycyną, rapamycyną lub ich pochodną.Preferably, the lactam macrolide is ascomycin, rapamycin or a derivative thereof.
Korzystnie, kwas stanowi kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas L-askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy lub kwas mlekowy.Preferably, the acid is malonic acid, fumaric acid, maleic acid, D-malic acid, L-malic acid, citric acid, L-ascorbic acid, succinic acid, oxalic acid or lactic acid.
Bardziej korzystnie, kwas stanowi kwas malonowy.More preferably, the acid is malonic acid.
Znaczenie określenia makrolid jest takie samo, jak zostało opisane powyżej.The meaning of the term macrolide is the same as described above.
Zalecane makrolidy posiadająw swej strukturze przynajmniej jedno ugrupowanie o wzorze 2.Preferred macrolides have at least one group of formula II in their structure.
Przykładami są związki wymienione powyżej, zalecanymi zaś substancjami są rapamycyna oraz 40-O-(S-hydroksy)etylorapamycyna.Examples are the compounds mentioned above and the preferred substances are rapamycin and 40-O- (S-hydroxy) ethyl rapamycin.
Użyty kwas może być rozpuszczalny w lipidzie, rozpuszczalny w etanolu lub też w obydwu z nich. Kwas ten może być, na przykład kwasem tłuszczowym takim, jak kwas oleinowy. Kwas ten może być kwasem karboksylowym, na przykład kwasem mono-, di- lub trójkarboksylowym, z zaleceniem, aby był to kwas mono- lub dikarboksylowy. Kwas ten może zawierać j edną grupę hydrofitową, takąjak na przykład grupa hydroksylowa lub też większą ich liczbę, z zaleceniem, aby była to jedna lub dwie grupy hydrofitowe. Kwasy odpowiednie do zastosowania w rozwiązaniach według wynalazku obemują kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas D-jabłkowy, kwas L-jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy lub też każdy inny kwas o podobnej stałej pKa, wynoszącej odThe acid used may be lipid soluble, ethanol soluble, or both. The acid can be, for example, a fatty acid such as oleic acid. The acid may be a carboxylic acid, for example a mono-, di- or tricarboxylic acid, preferably it is a mono- or dicarboxylic acid. The acid may contain one or more hydrophytic groups such as, for example, a hydroxyl group, preferably one or two hydrophytic groups. Acids suitable for use in the present invention include malonic acid, fumaric acid, maleic acid, D-malic acid, L-malic acid, citric acid, ascorbic acid, succinic acid, oxalic acid, lactic acid, or any other acid having a similar constant. pKa, ranging from
184 766 do 7. Zalecane kwasy obejmują kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, przy czym kwas malonowy jest szczególnie zalecany.184 766 to 7. Preferred acids include malonic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, with malonic acid being particularly preferred.
Zalecaną ilość kwasu określić można za pomocą rutynowego doświadczenia. W kompozycji będącej przedmiotem wynalazku stosunek wagowy makrolidu do kwasu wynosić może najwyżej 20:1, może się on, na przykład, zawierać w przedziale od 1:5 do 5:1, może więc wynosić na przykład 1:1. Kwas może być obecny w ilości wynoszącej pomiędzy 0,05% a 5% w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji.The recommended amount of acid can be determined by routine experimentation. In the composition according to the invention, the weight ratio of macrolide to acid may be at most 20: 1, it may, for example, be in the range of 1: 5 to 5: 1, thus may be, for example, 1: 1. The acid may be present in an amount between 0.05% and 5% based on the total weight of the composition.
Makrolid może być obecny w ilości wynoszącej pomiędzy 1% a 15% w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji.Macrolide may be present in an amount ranging between 1% and 15% based on the total weight of the composition.
Typ kompozycji farmaceutycznej nie jest krytycznie istotny. Może to być kompozycja stała, zalecane jestjednak, aby była ona ciekła. Makrolid może być na przykład sformułowany w prekoncentracie mikroemulsji lub w prekoncentracie emulsji, takjak zdefiniowano to powyżej, i połączony z odpowiednią ilością kwasu. Kompozycję stabilizowaną kwasem można podawać dojelitowo, na przykład doustnie, oraz pozajelitowe, na przykład jako koncentrat do infuzji. Zalecane jest podawanie doustne.The type of the pharmaceutical composition is not critical. It may be a solid composition, however it is preferably a liquid composition. For example, the macrolide may be formulated in a microemulsion preconcentrate or an emulsion preconcentrate as defined above and combined with an appropriate amount of acid. The acid-stabilized composition can be administered enterally, for example orally, and parenterally, for example, as an infusion concentrate. Oral administration is recommended.
Sposób stabilizowania makrolidu w kompozycji farmaceutycznej polega na wymieszaniu makrolidu z kwasem.The method of stabilizing a macrolide in a pharmaceutical composition is to mix the macrolide with an acid.
Kompozycje według wynalazku, zawierające makrolidy, sątrwałe i wykazujądobrąbiologiczną dostępność leku oraz niską różnorodność reakcji najego dawkowanie zarówno u różnych pacjentów, jak i u tego samego pacjenta.The compositions according to the invention, containing macrolides, are stable and show a high bioavailability of the drug and a low variability of the response to its dosage, both in different patients and in the same patient.
Użyteczność kompozycji farmaceutycznych stanowiących przedmiot wynalazku można badać za pomocą standardowych testów klinicznych, w których dla przykładu znane wskazania dawek substancji aktywnej dają równoważne zawartości tego składnika we krwi; na przykład stosując dawki w zakresie od 2,5 mg do 1000 mg dziennie wprzypadku ssaka o wadze 75 kilogramów, na przykład ssaka dorosłego w standardowych modelach zwierzęcych. Podwyższoną dostępność biologiczną substancji aktywnej spowodowaną zastosowaniem omawianych kompozycji obserwować można za pomocą standardowych testów na zwierzętach oraz prób klinicznych. Testy te przeprowadza się na zwierzętach, na przykład na szczurach lub psach, a- także na zdrowych ochotnikach, przy użyciu wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej lub też zestawu monoklonalnego, specyficznego lub niespecyficznego, służącego do określania poziomu leku, na przykład makrolidu, we krwi.The utility of the pharmaceutical compositions according to the invention can be tested with the aid of standard clinical tests in which, for example, known indications of the doses of the active substance give equivalent blood levels of this component; for example using dosages ranging from 2.5 mg to 1000 mg per day for a 75 kilogram mammal, for example an adult mammal in standard animal models. The increased bioavailability of the active ingredient caused by the use of the compositions in question can be observed by standard animal tests and clinical trials. These tests are carried out on animals, for example rats or dogs, and also on healthy volunteers, using high pressure liquid chromatography or a monoclonal kit, specific or non-specific, for determining the level of a drug, for example macrolide, in the blood.
Optymalne dawkowanie substancji aktywnej poszczególnym pacjentom należy starannie rozważyć, gdyż zarówno indywidualna reakcja, jak i metabolizm związku makrolidowego, takiego jak na przykład rapamycyna, mogą się różnić. Wskazane może być monitorowanie poziomu substancji aktywnej w surowicy krwi za pomocą testu radio-immunologicznego, testu przeciwciał monoklonalnych lub innych odpowiednich metod konwencjonalnych. Dawkowanie makrolidów zawierało się będzie generalnie w zakresie od 1 mg do 1000 mg dziennie, na przykład od 2,5 mg do 1000 mg dziennie na dorosłego osobnika ważącego 75 kilogramów, z zaleceniem, aby zawarte było one w zakresie od 20 mg do 500 mg przy optymalnej dawce zawartej pomiędzy 50 mg a 100 mg dziennie. Zadowalające wyniki otrzymuje się podając około 75 mg dziennie, na przykład w postaci dwóch kapsułek, jednej zawierającej 50 mg i drugiej zawierającej 25 mg lub trzech kapsułek, każdej zawierającej po 25 mg. Dawki cyklosporyny mogą wynosić od 25 mg do 1000 mg dziennie (z zaleceniem, aby wynosiły one od 50 mg do 500 mg), a dawki FK506 mogąwynosić od 2,5 mg do 1000 mg dziennie (z zaleceniem, aby wynosiły od 10 mg do 250 mg). Dzienna dawka wynosząca pomiędzy 0,5 mg/kg a 5 mg/kg wagi ciała wskazana jest przy podawaniu 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny.The optimal dosage of the active ingredient for each individual patient should be carefully considered, as both the individual response and the metabolism of a macrolide compound, such as, for example, rapamycin, may vary. It may be desirable to monitor serum levels of the active ingredient by radioimmunoassay, monoclonal antibody test, or other appropriate conventional methods. The dosages of the macrolides will generally be in the range from 1 mg to 1000 mg per day, for example from 2.5 mg to 1000 mg per day per 75 kg adult, preferably in the range 20 mg to 500 mg per day. the optimal dose is between 50 mg and 100 mg per day. Satisfactory results are obtained with about 75 mg per day, for example in the form of two capsules one containing 50 mg and the other one containing 25 mg, or three capsules each containing 25 mg. Cyclosporin dosages can range from 25 mg to 1000 mg per day (recommended 50 mg to 500 mg), and FK506 dosages can range from 2.5 mg to 1000 mg per day (recommended to be 10 mg to 250 mg). mg). A daily dose of between 0.5 mg / kg and 5 mg / kg body weight is indicated for the administration of 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin.
Zalecane jest, aby omawiane kompozycje farmaceutyczne pakowane były w postaci dawek jednostkowych, na przykład poprzez napełnienie nimi podawanych doustnie kapsułek. Jeżeli kompozycja farmaceutyczna dana jest w postaci dawek jednostkowych, to jedna dawka jednostkowa powinna zawierać odpowiednio od 10 mg do 100 mg substancji aktywnej, z zaleceniem, aby zawierała od 10 mg do 50 mg; na przykład 15 mg, 20 mg, 25 mg lub 50 mg. Taką dawkęPreferably, said pharmaceutical compositions are packaged in unit dose form, for example by filling them into orally administered capsules. If the pharmaceutical composition is presented in unit dosage form, one unit dose should contain from 10 mg to 100 mg of the active ingredient, respectively, preferably it should be from 10 mg to 50 mg; for example 15 mg, 20 mg, 25 mg or 50 mg. That dose
184 766 jednostkowąpodawać można odjednego do pięciu razy dziennie, w zależności od celu terapii, jej fazy i tym podobnych czynników.A single administration may be one to five times a day, depending on the purpose of the therapy, its phase, and the like.
Jeśli jest to wskazane, omawiane kompozycje farmaceutyczne mogą znajdować się w postaci roztworów do picia i zawierać wodę lub inne układy wodne tak, aby utworzyć odpowiedni do wypicia układ mikroemulsji.If desired, these pharmaceutical compositions may be in the form of drinking solutions and contain water or other aqueous systems so as to form a drink-suitable microemulsion system.
Omawiane kompozycje farmaceutyczne są szczególnie użyteczne w leczeniu stanów oraz zapobieganiu stanom przedstawionym na stronach 40 i 41 dokumentu nr EP 427 680 oraz na stronach 5 i 6 dokumentu PCT/EP93/02604, których treść włączona jest do niniejszego opisu na zasadzie odnośnika.The pharmaceutical compositions in question are particularly useful in treating the conditions and preventing the conditions set forth on pages 40 and 41 of EP 427 680 and pages 5 and 6 of PCT / EP93 / 02604, the contents of which are incorporated herein by reference.
Omawiane kompozycje farmaceutyczne są szczególnie użyteczne przy:The pharmaceutical compositions in question are particularly useful for:
a) leczeniu odrzutów oraz zapobieganiu odrzutom przeszczepianych tkanek lub organów, na przykład przy leczeniu pacjentów z przeszczepami serca, płuc, serca i płuc łącznie, wątroby, nerki, trzustki, skóry oraz rogówki. Omawiane kompozycje farmaceutyczne są również wskazane przy zapobieganiu chorób typu reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi takich, jakie się czasami zdarzają po przeszczepie szpiku kostnego;a) treating rejection and preventing rejection of transplanted tissues or organs, for example in the treatment of patients with heart, lung, heart and lung transplants combined, liver, kidney, pancreas, skin and cornea. These pharmaceutical compositions are also indicated for the prevention of graft-versus-host disease such as sometimes occurs after bone marrow transplantation;
b) leczeniu chorób typu autoalergicznego oraz stanów zapalnych, w szczególności stanów zapalnych o etiologii zawierającej czynnik autoalergiczny takich, jak zapalenie stawów (na przykład reumatyczne zapalenie stawów, chroniczne postępujące zapalenie stawów czy też zniekształcające zapalenie stawów) czy choroby reumatyczne oraz zapobieganiu tym chorobom i stanom; a takżeb) treatment of autoallergic diseases and inflammatory conditions, in particular inflammatory conditions with an autoallergic etiology such as arthritis (e.g. rheumatic arthritis, chronic progressive arthritis or distorting arthritis) or rheumatic diseases and the prevention of these diseases and conditions ; and
c) leczeniu mnogiej oporności na leki (MDR).c) treatment of multiple drug resistance (MDR).
Substancje aktywne typu makrolidów wykazują również działanie przeciwnowotworowe oraz przeciwgrzybicze, w związku z czym omawiane kompozycje farmaceutyczne mogąbyć stosowane jako środki przeciwnowotworowe oraz przeciwgrzybicze.Active substances of the macrolide type also exhibit antitumor and antifungal activity, therefore the pharmaceutical compositions in question can be used as antitumor and antifungal agents.
Treść przedstawionych wcześniej odnośników literaturowych jest powołana w opisie wynalazku w charakterze referencji. W szczególności, każdy ze związków ujawnionych w przykładach wymienionych dokumentów może zostać zastosowany jako makrolid w przedstawionych poniżej przykładach ilustrujących wynalazek. W przykładach tych, jeśli nie jest to zaznaczone inaczej, udział poszczególnych składników podany jest w % wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi kompozycji.The content of the previously presented references is hereby incorporated by reference in the description of the invention. In particular, each of the compounds disclosed in the examples of the mentioned documents can be used as a macrolide in the following examples illustrating the invention. In these examples, unless otherwise stated, the proportion of the individual ingredients is given in% by weight, based on the total weight of the composition.
Przykład 1.Example 1.
Czynnik aktywny klasy FK506 lub też klasy rapamycyny, na przykład 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę, wprowadza się do prekoncentratu emulsji o następującym składzie wyrażonym w procentach wagowych: 2% substancji aktywnej, 2% kwasu malonowego, mlekowego lub famonowego, 44% Cremophoru RH 40, 26,4% mono-, di- i trójglicerydów oleju kukurydzianego, 17,6% glikolu propylenowego i 10% etanolu.The active ingredient of the FK506 class or also of the rapamycin class, for example 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin, is incorporated into an emulsion pre-concentrate with the following composition expressed as a percentage by weight: 2% of active substance, 2% of malonic, lactic or famonic acid, 44 % Cremophor RH 40, 26.4% mono-, di- and triglycerides of corn oil, 17.6% propylene glycol and 10% ethanol.
Testy trwałości wykazały, że po upływie trzech miesięcy kompozycja zawierająca kwas malonowy zawierała 98% substancji aktywnej, a kompozycja nie zawierająca kwasu malonowego tylko 73% substancji aktywnej.The stability tests showed that, after three months, the composition with malonic acid contained 98% active substance and the composition without malonic acid only 73% active substance.
Przykłady 2 i 3.Examples 2 and 3.
Przygotowano prekoncentraty mikroemulsji stosując jako czynnik aktywny 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę w przykładach 2a i 2b oraz rapamycynę w przykładach 3a i 3b. W podanej niżej tabeli określenie „czynnik aktywny R” oznacza 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę.Microemulsion pre-concentrates were prepared using 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin in examples 2a and 2b and rapamycin in examples 3a and 3b as active agent. In the table below, the term "active ingredient R" means 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin.
Stężenie leku nienaruszonego oraz głównych produktów degradacji określono, z błędem analitycznym ±2%, za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej.Concentration of intact drug and major degradation products was determined, with an analytical error of ± 2%, by high pressure liquid chromatography.
184 766184 766
TabelaTable
Zawartość głównego produktu degradacji przedstawiona jest w nawiasach. Główny produkt degradacji rapamycyny jest nazywany sekorapamycyną.The content of the major degradation product is shown in parentheses. The major degradation product of rapamycin is called secorapamycin.
Powyższe przykłady dowodzą, że kwas malonowy wykazuje silny efekt stabilizujący degradację 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny oraz rapamycyny.The above examples show that malonic acid has a strong stabilizing effect on the degradation of 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin and rapamycin.
Przykład 4.Example 4.
Kompozycję przedstawionąw przykładzie 2a zmieszano z kwasem malonowym o stężeniu wagowym od 0,05% do 5%. Silny efekt stabilizujący wykazywany przez kwas malonowy zaobserwowano dla stężeń w zakresie od 0,25% do 0,75% w przeliczeniu na wagę kompozycji.The composition of Example 2a was mixed with malonic acid at a concentration of 0.05% to 5% by weight. The strong stabilizing effect exhibited by malonic acid was observed at concentrations ranging from 0.25% to 0.75% by weight of the composition.
Przykład 5.Example 5.
Jako koncentrat do infuzji przygotowano kompozycję o następującym składzie:As an infusion concentrate, a composition was prepared with the following composition:
40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna 20 mjg-ml40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin 20 µg-ml
Cremophor EL 600 mg/ml kwas cytrynowy 10 mg/ml etanol do 1 mlCremophor EL 600 mg / ml citric acid 10 mg / ml ethanol to 1 ml
Po upływie 4 tygodni przechowywania w temperaturze 25°C składnik aktywny pozostał nienaruszony w 99,6%. Fakt ten dowodzi, że kwas cytrynowy wykazuje działanie stabilizujące 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę.99.6% of the active ingredient remained intact after 4 weeks of storage at 25 ° C. This fact proves that citric acid has a stabilizing effect on 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin.
W powyższych przykładach 1 do 5 czynnik aktywny może być zastąpiony 33-epichloro-33-dezoksyaskomycyną lub też związkiem przedstawionym w przykładzie 71 dokumentu EP 569 337, stanowiącym {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S, 20S)-9-etylo-6,16,20-trihydroksy-4-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1 -metylo-winylo] -15,17-dimetoksy-5,11,13,19-tetrametylo-3 -oksa-22-aza-tricyklo-[ 18.6.1.0. (1,22)]heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon.In Examples 1 to 5 above, the active agent may be replaced with 33-epichloro-33-deoxyascomycin or with the compound of Example 71 of EP 569 337 which is {[1E- (1R, 3R, 4R)] 1R, 4S, 5R, 6S , 9R, 10E, 13S, 15S, 16R, 17S, 19S, 20S) -9-ethyl-6,16,20-trihydroxy-4- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methyl-vinyl ] -15,17-dimethoxy-5,11,13,19-tetramethyl-3-oxa-22-aza-tricyclo- [18.6.1.0. (1,22)] heptacos-10-ene-2,8,21,27-tetraon.
184 766184 766
184 766184 766
Wzór 2Formula 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 50 copies
Cena 2,00 zł.Price PLN 2.00.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9421613A GB9421613D0 (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Organic compounds |
| PCT/EP1995/004187 WO1996013273A1 (en) | 1994-10-26 | 1995-10-25 | Pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL184766B1 true PL184766B1 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=10763458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95347874A PL184766B1 (en) | 1994-10-26 | 1995-10-25 | Liquid pharmacological composition containing a macrolyde and application of acids for stabilisation of lactamic macrolydes |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CY (1) | CY2213B1 (en) |
| GB (1) | GB9421613D0 (en) |
| NZ (1) | NZ331835A (en) |
| PL (1) | PL184766B1 (en) |
| RU (1) | RU2292887C2 (en) |
| ZA (1) | ZA959081B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020021481A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| WO2020021477A2 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| BR112021000634A2 (en) | 2018-07-27 | 2021-04-06 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING THE EYES |
| US10966948B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-04-06 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11166997B2 (en) | 2018-07-27 | 2021-11-09 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11969451B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11969454B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
-
1994
- 1994-10-26 GB GB9421613A patent/GB9421613D0/en active Pending
-
1995
- 1995-10-25 PL PL95347874A patent/PL184766B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 RU RU2001121679/15A patent/RU2292887C2/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 NZ NZ331835A patent/NZ331835A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 ZA ZA959081A patent/ZA959081B/en unknown
-
2000
- 2000-12-01 CY CY0000069A patent/CY2213B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA959081B (en) | 1997-04-29 |
| CY2213B1 (en) | 2002-11-08 |
| GB9421613D0 (en) | 1994-12-14 |
| RU2292887C2 (en) | 2007-02-10 |
| NZ331835A (en) | 2000-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI119497B (en) | Microemulsion preconcentrate and microemulsion composition | |
| EP0863765B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid | |
| EP0650721B1 (en) | Cyclosporin soft capsule | |
| JPH07196518A (en) | Peroral rapamycin preparation | |
| KR19990076603A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2004189753A (en) | Emulsion preconcentrate containing cyclosporin or macrolide | |
| US20070208075A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20010079618A (en) | Particle-Forming Compositions Containing Fused Pyrrolocarbazoles | |
| SK2482002A3 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| HU220870B1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral administration containing rapamycin and process for the preparation thereof | |
| PL184766B1 (en) | Liquid pharmacological composition containing a macrolyde and application of acids for stabilisation of lactamic macrolydes | |
| EP1685137B1 (en) | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles | |
| PL184711B1 (en) | Micro-emulsion preconcentrate | |
| RU2181054C2 (en) | Microemulsion preconcentrate | |
| MXPA97002701A (en) | Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról | |
| DE19549794B4 (en) | Microemulsion pre-concentrate of active agent with low solubility - with carrier medium comprising hydrophilic phase contg. di-methyl-isosorbide and/or alkanoic ester, lipophilic phase and surfactant | |
| CA2513441A1 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091025 |