PL183805B1

PL183805B1 - Nowe bromki alkiloamoniowe pochodne aminoestrów kwasu p-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy) fenylopropionowego

Info

Publication number: PL183805B1
Application number: PL96317586A
Authority: PL
Inventors: Małgorzata Oświęcimska; Stanisław Witek; Antoni Szumny
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 1996-12-17
Filing date: 1996-12-17
Publication date: 2002-07-31
Also published as: PL317586A1

Abstract

Nowe bromki alkiloamoniowe pochodne aminoestrów kwasu P-(3,5-di-tbutylo-4-hydroksy)fenylopropionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R3 i R2 oznaczają metyl lub R, i R2 wraz z atomem azotu oznaczają pierścień piperydynowy zaś n stanowi 8, 10, 12, 14, ,6 atomów węgla

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki z grupy soli alkiloamoniowych pochodnych aminoestrów kwasu (-(3,5-di-(tbutylo-4-hydroksy)fenylopropionowego, które wykazują działanie zapobiegające oksydacji błon biologicznych.

Związki te zawierające długą hydrofobową część w postaci łańcucha alkilowego i fragment antyutleniacza w postaci fenolu z zawadą przestrzenną w formie podstawnika 2,6d-(t-butylo-4(hydroksyfenylowego o własnościach zmiatacza wolnych rodników.

Znane są zmiatacze wolnych rodników z grupy fenoli z zawadą przestrzenną, na przykład 2,6(di(t(butylo-p-krezol (BHT), czy tokoferole, o różnym zastosowaniu jako antyutleniacze. Znane są również związki posiadające w swojej strukturze podstawnik alkilowy przy azocie, charakteryzujące się silnym działaniem grzybobójczym, bakteriobójczym i glonobójczym, hamującym pędy boczne tytoniu, oddziałujące na błony biologiczne oraz znane jako związki powierzchniowo czynne.

Wynalazek dotyczy nowych bromków alkiloamoniowych pochodnych aminoestrów kwasu P-33,5(d--t-butylo-4-hydroksy)fenyloprop-onowego o wzorze przedstawionym na rysunku, na którym R, i R oznaczają metyl, lub R, i R₂ oznaczają pierścień piperydynowy, zaś n oznacza 8, l0, 12, 14, 16 atomów węgla.

Korzystne związki o wzorze przedstawionym na rysunku obejmują związki o nazwie; bromki N(33,5-di(t(butylo-4(hydroksy)fenyloetylokarboetoksy(N,N-dimetylO(N(alk-loamon-owe, oraz bromki N(33,5-d-(t(butyk)(4(hydroksy)-fenyloetylokarboetoksy(N-alk-lop-perydymowe.

Związki według wynalazku otrzymano działaniem bromku alkilowego na ester 2-amino( etylowy kwasu P(33,5-di(t-butylo-4-hydroksy)fenylopropionowego, który otrzymano w reakcji transestryfikacji estru metylowego kwasu p(33,5(di-t-butylo-4-hydroksy)fenylopropionowego N,N-d-metyloam-noetanolem lub N-pipeiydynoetanolem. Ester metylowy kwasu p-33,5(di(tbutylo(4(hydroksy)fenylopropionowego otrzymano w reakcji alkilowania 2,6-di-t(butylo-4hydroksyfenolu akrylanem metylu w obecności LiH.

Tlen jest pierw-astk-em niezbędnym do życia, jednakże w trakcie jego redukcji w organizmie powstają tzw. reaktywne formy tlenu. Reaktywne formy tlenu oddziaływuj ą na wszystkie składniki komórek powodując m. in. peroksydację lipidów błon, inaktywację enzymów i białek transportowych, uszkodzenie i pęknięcie nici DNA, powstawanie mutacji, agregację płytek krwi, lizę erytrocytów oraz utlenianie hemoglobiny. Uważa się, że są one odpowiedzialne za powstawanie chorób typu miażdżyca, cukrzyca, nowotwory, choroby ośrodkowego układu nerwowego np. stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona oraz starzenie się organizmu.

Nowe związki chronią komórki przed reaktywnymi formami tlenu i zapobiegają utlenieniu lipidów błonowych, a ich czynność biologiczna zależy zarówno od hydrofobowego łańcucha alkilowego jak i hydrofilowego szkieletu cząsteczki. Własności antyutleniające wzrastają wraz ze wzrostem długości łańcucha alkilowego. Maksimum aktywności antyoksydacyjnej uzyskano dla bromku N(33,5(di(t-butylo-4(hydroksy)fenyloetylokarboetoksy-Ntetradecylo-N,N-dimetyloamoniowego oraz bromku N-33,5-di-t(butylo-4(hydroksy)fenyloetylokarboetoksy(N(heksadecylop-perydyn-ow^Γego.

183 805

Związki według wynalazku zapobiegają oksydacji błon biologicznych, a także przeciwdziałają stresowi oksydacyjnemu komórki wspomagając działanie jej naturalnego systemu obronnego, a ze względu na niską toksyczność ostrą mogą być użyteczne w chemioterapii.

Sposób otrzymywania pochodnych według wynalazku przedstawiono w przykładzie wykonania.

Synteza estru metylowego kwasu P-(3,5-di-t-bytylo-4-hydroksy)fenylopro-pionowego (I)

Do 103 g (0,5 mola) 2,6-di-t-butylofenolu rozpuszczonego w 50 ml dimetyloformamidu (DMF) dodano 0,8 g (0,1 mola) LiH i po około 15 minutach wkroplono przy mieszaniu 43 g (0,5 mola) akrylami metylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin w temperaturze 130°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zawartość kolby wlano do zlewki zawierającej 250 ml wody i zakwaszono stężonym HCl, a następnie przeniesiono do rozdzielacza i ekstrahowano eterem dietylowym (3x50ml). Po odpędzeniu eteru dietylowego na wyparce rotacyjnej do sucha uzyskano gęsty olej powoli krystalizujący. Surowy produkt odmyto zimnym heksanem (3x20ml). Otrzymano 118,6 g produktu co stanowi 81% wydajności teoretycznej. Jasnożółty proszek o temperaturze topnienia 62-63°C.

Widmo 'H NMR: (300MHz, CDCb,, 8 ppm); 1,427(18H, s, t-Bu); 2,576-2,629 (2H, t, CH₂COO-); 2,844-2,897(2H, t, Ar- CH); 3,698 (3H, s, - CH₃); 5,069 (1H, s, OH); 6,989(2H, s, Ar).

Transestryfikacja fenozanu aminoalkoholami

1. Synteza estru 2-dimetyloaminoetylowego (II)

Do 14,6 g I (0,05 mola) dodano 10 g (0,1 mola) N,N-dimetyloaminoetanolu i katalityczną ilość NaOH. Mieszaninę ogrzewano na wyparce rotacyjnej w temperaturze 60°C przez 2 godz., następnie w temperaturze 80°C przez 1,5 godz., oraz w temperaturze 90°C przez 1 godz., odpędzając jednocześnie powstający w trakcie reakcji metanol. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i wlano do rozdzielacza, dodano 200 ml wody i całość ekstrahowano eterem dietylowym (3x50 ml). Roztwór eterowy suszono bezwodnym MgSO₄. Po odsączeniu przez roztwór eterowy przepuszczano gazowy chlorowodór. Otrzymany chlorowodorek odsączono i przemyło niewielką ilością bezwodnego eteru. Po wysuszeniu otrzymano

7.4 g chlorowodorku. Biały proszek o temperaturze topnienia 172-173°C. Otrzymany chlorowodorek rozpuszczono w wodzie i rozłożono go nasyconym roztworem NaHCO₃. Wydzielony osad wolnego aminoestru odsączono i suszono w temperaturze pokojowej. Otrzymano

6.4 g produktu co stanowi 38% wydajności teoretycznej. Kremowy proszek o temperaturze topnienia 64-65°C.

Widmo 'H NMR aminoestru II: (300 MHz, CDCl₃, δ ppm); 1,-426 (18H, s, t-Bu); 2,271 (6H, s, N(CH₃)₂; 2,533-2,571 (2H, t, - CH₂N); 2,603-2,656 (2H, t, - CH₂COO); 2,843-2,869 (2H, t, Ar- CH₂); 4,163-4,201 (2H, t, COOCH₂); 5,064 (1H, s, OH); 6,986 (2H, s. Ar).

2. Synteza estru 2-(N-piperydyno)etylowego (III).

Otrzymano go analogicznie jak powyżej w reakcji transestryfikacji 0,05 mola I z 0,1 mola 2-(N-piperydyno)etanolem. W wyniku reakcji uzyskano 7,8 g chlorowodorku aminoestru. Biały proszek o temperaturze topnienia 149-151°C, a po rozłożeniu 6,8 g aminoestru III co stanowi 35% wydajności teoretycznej. Kremowy proszek o temperaturze topnienia 58-60°C.

Widmo 'NMR: (300 MHz, CDO3, δ ppm); 1,429 (18H, s, t-Bu); 2,633-2,685 (4H, m, CH₂N i CH₂COO); 2,841-2,893 (2H, t, Ar- CH2-); 3,167-3,382 (6H, m, -CHz- CH2- CH2; 3,406-3,551 (4H, m, N(C^); 4,164-4,200 (2H, t, COOCH2-); 5,067 ( 1H, s, OH); 6,987 (2H, s, Ar).

Synteza bromku N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenyloetylokarboetoksy-N,N-dimetyloN-dodecyloamoniowego.

g (0,00777 mola) mninoesfru Π rozpsscczo.no w 3 ml aeetonu i dodano oo niego 0,67 g (0,00277 mola) bromku 0odecylowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godz., i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, odmyto eterem etylowym. Otrzymano 0,55 g produktu co stanowi 35 % wydajności teoretycznej. Biały proszek o temperaturze topnienia 179-182°C.

Widmo 'NMR: (300 MHz, CDCf, δ ppm); 0,881 (3H, t, C^-alkil); 1,259 (22H, s, (CH₂)„); 1,429 (18H, s, t-Bu); 2,269(6H, s, N(CH₂)₂); 2,614-2,667 (2H, t, CH₂-N); 2,798-2,902 (4H, m, Ar- CH2-CH2-COO); 3,832 (2H, COO- CH₂); 5,069 (1H, s, OH); 6,988 (2H, s, Ar).

183 805

Synteza bromku N-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenyloetylokarboetoksy-N-dodecylopi~ perydyniowego

Otrzymano go analogicznie jak powyżej w reakcji czwartorzędowania równomolowych ilości (0,00277 mola) aminoestru III bromkiem dodecylowym. Otrzymano 0,62 g produktu co stanowi 36% wydajności teoretycznej. Biały proszek o temperaturze topnienia 182-184°C.

Widmo Ή NMR: (300 MHz, CDCl₃, δ ppm); 0,882 (3H, t, CHj-alkil); 1,260 (22H, s, (CH,)_n); 1,4289 (18H, s, t-Bu); 2,635-2,686 (4H, m, CH₂N i CH₂COO); 2,842-2,894 (2H, t, Ar- CH₂-); 3,168-3,382 (6H, m, -( CH₂)₃); 3,406-3,550 (4H, m, -N(CH₂)₂); 4,168-4,201 (2H, t, COO CH2-); 5,068 (1H, s, OH); 6,987 (2H, s, Ar).

Tabela 1

Własności związków objętych wzorem ogólnym przedstawionym na rysunku

Lp	R1	R2	n	Temp.topn. °C
1	CH3	ch₃	8	176-177
2	ch₃	CH₃	10	1'^^- 180
3	CHj	ch₃	12	180-182
4	ch₃	CH3	14	182-183
5	CH₃	CH3	16	181 - 183
6	piperydyna	8	175-177
7	piperydyna	10	178-179
8	piperydyna	12	182-184
9	piperydyna	14	185-187
10	piperydyna	16	186-188

OH

+ /^R1

CH2CH₂COOCH₂CH₂N —r₂„H n 2n+i

Br

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Nowe bromki alkiloamoniowe pochodne aminoestrów kwasu (-(3,5-di-t-butylo-4hydroksy)fenylopropionowego o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R_t i R₂ oznaczają metyl lub R, i R wraz z atomem azotu oznaczają pierścień piperydynowy zaś m stanowi 8, 10, 12, 14, 16 atomów węgla.