PL182779B1

PL182779B1 - 4-bromodecylotio (lub 4-bromononylotio)uracyle (lub -6-metylouracyle) oraz sposób ich otrzymywania

Info

Publication number: PL182779B1
Application number: PL95312112A
Authority: PL
Inventors: Elżbieta Wyrzykiewicz; Zdzisława Nowakowska
Original assignee: Univ Adama Mickiewicza
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1995-12-29
Publication date: 2002-02-28
Also published as: PL312112A1

Abstract

1. 4-bromodecylotio(lub 4-bromononylotio)uracyle(lub -6-metylouracyle) o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik w pozycji 6 pierścienia uracylowego, przy czym podstawnikiem tym jest wodór lub grupa metylowa, a n oznacza liczbę grup metylenowych w łańcuchu bromoalkilotiolowym, przy czym liczba ta wynosi 9 lub 10. 2. Sposób otrzymywania 4-bromodecylotio(lub 4-bromononylotio)uracyli(lub -6-metylouracyli) o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik w pozycji 6 pierścienia uracylowego, przy czym podstawnikiem tym jest wodór lub grupa metylowa, a n oznacza liczbę grup metylenowych w łańcuchu bromoalkilotiolowym, przy czym liczba ta wynosi 9 lub 10, znamienny tym, że 4-tiouracyl lub 4-tio-6-metylouracyl o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z 1,9-dibromononanem lub 1, 10-dibromodekanem w stosunku molowym 1:3 w 0,1 N roztworze metanolowego roztworu wodorotlenku sodu, w temperaturze pokojowej.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki 4-bromodecylotio(lub 4-bromononylotio)uracyle(lub -6-metylouracyle) oraz sposób ich otrzymywania.

Z dotychczasowego stanu techniki znane są.2-bi'omodecylotio(lub 2-bromononylotio)uracyle (lub -6metylouracyle), których struktura chemicznajest izomeryczna do nowych związków będących przedmiotem wynalazku. Związki te znajdują zastosowanie przy otrzymywaniu bromków uracylo(lub 6-metylouracylo)-2-tionodecylo(lub 2-tiononylo)-(E)-N-y-azachalkonyliowych (II Farmaco 48, (7), 979-988,1993). Związki te wykazują.działanie przeciwdrobnoustrojowym w stosunku do bakterii wywołujących schorzenia ludzi i zwierząt. Znanym jest jednak faktem, że po pewnym okresie stosowania danych związków przeciwdrobnoustrojowych, drobnoustroje, na które się działa, ulegają modyfikacjom powodującym osłabienie efektywności działa tych połączeń. Stąd występuje konieczność poszukiwania i tworzenia nowych związków wykazujących ten typ oddziaływania biologicznego.

Istotą wynalazku są nowe związki 4-bromodecylotio(lub 4-bromononylotio)uracyle(lub -6-metylouracyle) o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik w pozycji 6 pierścienia uracylowego, przy czym podstawnikiem tym jest wodór lub grupa metylowa, a n oznacza liczbę grup metylenowych w łańcuchu n-alkilowym grupy bromodecylowej lub bromononylowej, przy czym liczba ta wynosi 9 lub 10.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania nowych 4-bromodecylotio(lub 4-bromononylotio)uracyli(lub -6-metylouracyli) o ogólnym wzorze 1, w którym R i n mają wyżej podane znaczenie. Polega on na tym, że 4-tiouracyl lub 4-tio-6-metylouracyl o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu 1,10-dibromodekanu lub 1,9-dibromononanu w stosunku molowym 1:3. Zgodnie z wynalazkiem 4-tiouracyl lub 4-tio-6-metylouracyl stosuje się w postaci 1,4% roztworu w 0,1 N metanolowym roztworze wodorotlenku sodu. Ponadto reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie przy wytwarzaniu bromków uracylo(lub 6-metylouracylo)-4-tiodecylo(lub 4-tiononylo)-(E)-N-y-azachalkonyliowych, które także są związkami nowymi. Działanie przeciwdrobnoustrojowe tych związków sprawdzono w testach mikrobiologicznych in vitro. W badaniach tych działanie biologiczne wykazane zostało w stosunku do następujących rodzajów drobnoustrojów: ziarników Gram-dodatnich - Staphylococcus aureus; Streptococcusfeacalis, laseczka przetrwalnikowych - Bacillus subtilis i pałeczek

182 779

Gram-ujemnych - Escherichia coli. Bromki uracylo-4-tiodecylo( i 4-tiononylo)-(E)-N-y-azachalkonyliowe hamowały wzrost ziarniaka Gram-dodatniego - Staphylococcus aureus w granicach stężeń do 5 pg/cm³. Natomiast pozostałych drobnoustrojów - w granicach stężeń do 100 pg/cm³. Bromki

6-metylouracylo-4-tiodecylo( i 4-tiononylo)-(E)-N-y-azachalkonyliowe hamowały wzrost wszystkich wymienionych powyżej drobnoustrojów w granicach stężeń do 100 pg/cm3.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których otrzymane związki scharakteryzowano metodami spektroskopowymi (UV/Vis, IR, 'HNMR), analizą elementarną, temperaturą topnienia, oraz wartością stałej chromatograficznej (TLC) [DC plastikfolien Kieselgel 60 F254 Merck, faza chloroform - metanol 5:1]. Przykłady od I do IV dotyczą otrzymywania związków według wynalazku, a pozostałe przedstawiają ich zastosowanie.

Przykład I

W kolbie kulistej o pojemności 250 cm3 rozpuszczono 1,28 g (0,01 mola) 4-tiouracylu w 100 cm3 0,1N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu. Do uzyskanej mieszaniny dodawano następnie porcjami 8,6 g (0,03 mola) 1,9-dibromononanu. Poczem mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez okres 5 dni. Wypadły osad odsączano, a roztwór zobojętniano 1 N roztworem kwasu solnego, co powodowało wypadnięcie kolejnej porcji osadu. Uzyskane osady łączono i oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (długość 35, cm, średnica 2 cm) wypełnionej 25 g żelu krzemionkowego 60 (wielkość ziaren 0,063 - 0,1 mm) produkcji firmy Merck. Oczekiwany 4-bromononanotiouracyl eluowano mieszaniną rozpuszczalników chloroform-metanol o składzie 50:1 (A 140 cm3), 20:1 (B 175 cm3). Zbierano frakcje wielkości 35 cm3. 4-bromononanotiouracyl występował we frakcjach 4-8. Frakcje te następnie odparowywano do sucha na wyparce obrotowej, a otrzymany produkt przekrystalizowano z eteru etylowego.

Z wydajnością 38% otrzymano 4-bromononanotiouracyl o następującej charakterystyce:

UV/Vis (chloroform): λ_ιη;ιχ - 286,6 nm lge = 3,86

IR(KBr) :vC=O 1645 cm⁴

Ή NMR (DMSO-d₆) ó(ppm): S-CH2 3,1 t; CH_rBr 3,5 t

Analiza elementarna: wyznaczono - 46,6% C; 6,0% H; 8,1% N obliczono - 46,8% C; 6,6%% ; 8,3% N

Temperatura topnienia : 384 - 386 K

Rf. (TLC): 0,51

Przykład II

Postępowano analogiczniejak w przykładzie I, stosując w miejsce 1,9-dibromonmanu 9,3 cm3 (0,03 mola) E^^-dibromodekanu.

Z wydajnością 36% otrzymano 4-bromodekanotiouracyl o następującej charakterystyce:

UV/Vis (chloroform): X_max - 288,6 nm lge = 3,99

IR (KBrr: v C=O 1650 cm¹

Ή NMR (DMSO-d6) 5(ppm) : S-CH2 3,1 t; Br-CH.2 3,5 t

Analiza elementarna : wyznaczono - 48,1% C; 6,5% H; 8,0% N obliczono - 48,4% C; 6,6% IE 811 % N

Temperatura topnienia : 393-395 K

Rf.(TLC): 0,56

Przykład III

Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, stosując w miejsce 4-tiouracylu 1,42 g (0,01 mola) 0-metylo-4-tiruracylu.

Z wydajnością 40% otrzymano 4-brrmonrnanotio-6-metylouracyl o następującej charakterystyce:

UV/Vis ^ΗΙογοΤογ-γ)) : m_max - 295,4 nm lge = 4,02

IR (KBr) :vC=O 1660 cm'H NMR (DMSO-d6) ó(ppm): S-CH₂ 3,1 t; Br-CH 3,5 t

Analiza elementarna :wyznaczono - 48,4% C; 6,7% H; 7,9% N obliczono - 48,4% C; 6,7% H; 8,1 % N

Temperatura topnienia : 377-379 K

182 779

Rf.(TLCC: 0,54

Przykład IV

Postępowano analogiczniejak w przykładzie I, stosując w miejsce 1,9-dibromononanu 9,3 cm³(0,03 mola) 1,10-dibromodekanu, awmiejsce4-tiouracylu 1,42 g (0,01 mola) 6-metylo-4-tiouracylu.

Z wydajnością 36% otrzymano 4-bromodekanotio-6-metylouracyl o następującej charakterystyce:

UV/Vis (chlorofonu): X_max - 296,4 nm lge = 4,04

IR (KBr) :vC=0 1665 cm'¹ ¹ H NMR (DMSO-d₆) <5ppm) : S:CH2₂ 34 t; Br-O!₂ 3,5 t

Analiza elementarna : wyznaczono - 49,7% C; 6,9% H; 7,8 N obliczono - 49,9% C; 7,0% H; 7,8% N

Temperatura topnienia : 396-398 K

Rf.(TLC-: 0,56

Przykład V

0,999 g (0,003 mola) czystego 4-bromononanotiouracylu otrzymanego jak w przykładzie I dodano do roztworu 0,209 g (0,001 mola) (E)-y-azachalkonu rozpuszczonego w 50 cm3 wrzącego acetonitrylu. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia acetonitrylu przez 40 godzin, po czym odsączono na gorąco wytrącony osad bromku uracylo-4-tiononylu-(E)-N-y-azachalkonyliowego, który przekrystalizowywano z wody destylowanej. Uzyskany przesącz odparowano do sucha na wyparce obrotowej, a stałą pozostałość oczyszczano stosując chromatografię kolumnową. Używano kolumny (długość 27 cm, średnica 1,8 cm) wypełnionej 15 g żelu krzemionkowego 60 (wielkość ziaren 0,063-0,1 mm) produkcji firmy Merck, a oczekiwany produkt bromek uracylor4rtiononylo-(E)-N-y-azacllalkonyliowy eluowano chloroformem (70 cm3), oraz mieszaninę rozpuszczalników chloroform-metanol 30:1 (A 130 ciró’ i 10:1 (B 125 cm3). Zbierano frakcje wielkości 25 cm3. Oczekiwany produkt występował we frakcjach 10-11. Zebrane frakcje odparowywano na wyparce obrotowej do sucha. Uzyskany bromek uracylo-4-tiononylo-(E)-Nrγ-azachalkonyliowy przekrystalizowywano z wody destylowanej. Całkowita wydajność produktu po krystalizacji wyniosła 41% wydajności teoretycznej.

Otrzymano nowy związek o następującej charakterystyce:

UV/Vis (chloroform) : λ_Ι113χ - 286,2 nm lge = 4,39

IR (KBty : v C=O 1660 cm-¹,1615 cm’’ ^]H NMR (DMSO-d₆) δφρι^: S-CH 3,1t; N-CH2 4,6 t

Analiza elementarna : wyznaczono - 55,96% C; 5,90% H; 7,18% N obliczono - 56,05% C; 6,27% H; 7,26% N

Temperatura topnienia : 437-439 K

Rf.CTLCC: 0,23

Przykład VI

4-bromodekanotiouracyl, otrzymany jak w przykładzie II, w ilości 1,041 g (0,003 mola) wprowadzano w reakcję z (Etyy-azachalkonem, postępując analogicznie jak w przykładzie V.

Z wydajnością48% otrzymano bromek uracylo-4-tiodecylo-(E)-N-yrazachalkonyliowy o następującej charakterystyce:

UV/Vis (chlto^olf^r^'^): λ_ιη;ΐχ - 290,4 nm lge = 4,53

IR (KBty : vC=O 1660 cm’1, 1612 cm’¹ >H NMR (DMSO-d6) ó(pprn): S-CH2 3,1 t; N-CH2 4,6 t

Analiza elementarna : wyznaczono - 60,18% C; 5,78% H; 7,48 N obliczono - 60,43% C; 6,16% H; 7,55 N

Temperatura topnienia : 485-487 K

Rf.(TLQ: 0,28

Przykład VII

4-bromononanotio-6-metylouracyl, otrzymany jak w przykładzie III, w ilości 1,041 g (0,003 mola) wprowadzano w reakcję z (E)-y-azachalkonem, postępując analogicznie jak w przykładzie V.

182 779

Z wydajnością 43% otrzymano bromek uracylo-5-tiononylo-6-metylo-(E)-N-y-azacbalkonyliowy o następującej charakterystyce:

UV/Vis (chloroform): X_max - 294,2 nm lge = 4,03

IR (ΚΒγ): vC=O 1675 cm¹, 1610 cm’¹ *H NMR (DMSO-d₆) Ó(ppm): S-CH₂ 3,11; N-CH₂ 4,7 t

Analiza elementarna : wyznaczono - 57,49% C; 6,20% H; 7,15% N obliczono - 58,53% C; 6,27% H; 7,32% N Temperatura topnienia : 393-396 K RECn^C): 0,25

Przykład VIII

Uzyskany jak w przykładzie IV 4-bromodekanotio-6-metylouracyl w ilości 1,083 g (0,03 mola) wprowadzano w reakcję z (E)-y-azachalkonem, postępując analogiczniejak w przykładzie V.

Z wydajnością 49% otrzymano bromek uracylo-4-tiodecylo-6-metylo-(E)-N-y-azachalkonyliowy o następującej charakterystyce:

UV/Vis (chlorofonn): X_mijx - 296,0 nm lge = 3,95

IR (ΚΒγ) : v C=O 1670 cm’1 1610 cm⁴ ‘H NMR (DMSO-d6) 5(ppm): S-CH 3,11; N-CH 4,6 t

Analiza elementarna : wyznaczono - 56,78% C; 6,30% H; 6,69% N obliczono - 57,36% C; 6,59% H; 6,92% N Temperatura topnienia : 453-456K «/.(TLCC: 0,30

182 779

wzór 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. · Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. 4-bromodecylotio(lub 4-bromononylotio)uracyle(lub -6-metylouracyle) o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik w pozycji 6 pierścienia uracylowego, przy czym podstawnikiem tym jest wodór lub grupa metylowa, a n oznacza liczbę grup metylenowych w łańcuchu bromoalkilotiolowym, przy czym liczba ta wynosi 9 lub 10.

2. Sposób otrzymywania 4-bromodecylotio(lub 4-bromononylotio)uracyli(lub -6-metylouracyli) o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik w pozycji 6 pierścienia uracylowego, przy czym podstawnikiem tym jest wodór lub grupa metylowa, a n oznacza liczbę grup metylenowych w łańcuchu bromoalkilotiolowym, przy czym liczba ta wynosi 9 lub 10, znamienny tym, że 4-tiouracyl lub 4-tio-6-metylouracyl o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z 1,9-dibromononanem lub 1,10-dibromodekanem w stosunku molowym 1:3 w 0,1N roztworze metanolowego roztworu wodorotlenku sodu, w temperaturze pokojowej