PL178883B1

PL178883B1 - Prolonged release compositions and method of obtaining them

Info

Publication number: PL178883B1
Application number: PL94305939A
Authority: PL
Inventors: Ronald B. Miller; Stewart T. Leslie; Sandra T. A. Malkowska; Derek A. Prater; Trevor J. Knott; Joanne Heafield; Deborah Challis
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 2000-06-30
Also published as: PL305939A1

Abstract

I. Sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złoamą z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalną w wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą, rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną, z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiająstopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b)rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że wetapie (a) co najmniej część energii z zewnątrzdostarcza się wpostaci promieniowaniamikrofalowego, oraz ewentualnie wetapie (c) kontynuuje się obróbkęmechaniczną, ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnikawilości wzakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilościskładników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c)i wrazie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz II. Sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w któiym w etapie (a)poddaje się obróbce mechanicznej, wmieszalniku szybkoobrotowym,mieszaninę złożonąz substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąw wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą, rozpuszczalnąlub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii zzewnątrz, które umożliwiąjąstopiemelub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, wwyniku czegowytwarza się aglomeraty, po czym wetapie (b)rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się wpostaci promieniowaniamikrofalowego,oraz ewentualniew etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną, ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnikaw ilości wzakresie 5 do 75%wagowych łącznej ilościskładników, orazewentualnie (d) powtarza się etap (c)i wrazie potrzeby etap (b)raz lubwięcejnizjeden raz, i (e)tak otrzymane cząstki tabletkuje się w znany sposób 12 Sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąwwodzie substancjęłatwotopliwąlub drobnoaOTiistą,ro^zi^nzaluąlubnizroq3u^lnalnąsubscancję organicznąlub oreornia^Rąną.zzachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii zzewnątrz któreumożlIWlaJąstoplzulzlub zmiękczenienośnika lubrozaIzπaąoluIko, wwyniku czegowyUwotzo się aglomeraty, po czym wetapie (b)rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanymuwoIuiouiu, znamienny tym, że wetapie (o) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się wpostaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, orazewentualnie (d)powtarza się etap (c)i wrazie potrzeby etap (b) raz iub więcej mzjeden raz, i (e) tak wytworzonymi cząstkami napełnia się w znany sposób twarde kapsułki żelatynowe.I. A method for producing extended release particles, wherein in step (a) they are processed mechanically in a high shear mixer, a mixture of fine-grained drug substance and a hydrophobic and / or hydrophobic, fusible carrier or diluent in the form of fine-grained, with a melting point of 35 to 150 ° C, and optionally a controlled release ingredient, including a soluble in water, a highly melting or fine-grained substance, a soluble or insoluble organic or inorganic substance, with at such a speed and such an external supply of energy as to allow the carrier or diluent to be melted or softened, thereby producing agglomerates are formed, and then in step (b) the agglomerates are broken to form controlled release particles, characterized in that by vetting (a) at least part of the energy from the outside is supplied in the form of microwave radiation, and possibly with a vetting (c), the mechanical treatment is continued, possibly with the addition of a carrier or diluent in an amount ranging from 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients, and optionally (d) repeating step (c) and as necessary step (b) one or more times II. A method for the production of extended release tablets, in which in step (a) a mixture is mechanically processed in a high-speed mixer consisting of a drug substance in a fine-grained form and a hydrophobic and / or hydrophobic, fusible carrier or diluent in a fine-grained form, having a melting point of from 35 to 150 ° C, and optionally a controlled release ingredient, including water-soluble a highly melting or fine-grained, soluble or insoluble organic or inorganic substance at such a rate and such supplying energy from the outside, which allow the carrier or diluent to melt or soften, which results in the formation of agglomerates and then watering (b) breaking up agglomerates to form controlled release particles, characterized in that in step (a) at least some of the external energy is supplied to in the form of microwave radiation, and optionally, in step (c), the mechanical processing is continued, possibly with the addition of a carrier or a diluent. an amount ranging from 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients, and possibly (d) repeating step (c) and, if necessary, step (b) one or more times, and (e) yes the obtained particles are compressed in a known manner 12 Process for the manufacture of extended release hard gelatin capsules, wherein machining in step (a) in a mixing vessel high-speed, a mixture consisting of a fine-grained drug substance and a hydrophobic and / or hydrophobic, fusible carrier or a fine-grained diluent with a melting point of 35 to 150 ° C, and optionally a controlled-release ingredient, consisting of a water-soluble hot melt or fine liquid, a natural organic substance, or an oreornia. at such a speed and such supply of energy from the outside as possible to soften the carrier or to melt it, as a result of which agglomerates are formed, after which the wetling (b) breaks the agglomerates to form particles with a controlled slickness, characterized in that by vetting (o) at least part of the energy from the outside is supplied in the form of microwave radiation, and optionally, in step (c), the mechanical treatment is continued, optionally with addition of a carrier or diluent in an amount in the range of 5 to 75% by weight of the total ingredients, and optionally (d) repeating step (c) and step (b) one or more times, and (e) the particles thus obtained are filled into hard gelatin capsules in a known manner.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu, sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu z tych cząstek i sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu, zawierających te cząstki, przeznaczonych do wykorzystania w medycynie i weterynarii, przy czym cząstki mają średnicę mieszczącą się w zakresie od 0,1 do 3,0 mm. Cząstki takie mogą zawierać leki przeciwbólowe, takie jak morfina, lub inne składniki czynne.The present invention relates to a method for producing sustained release particles, a method for producing sustained release tablets from these particles, and a method for producing sustained release hard gelatin capsules containing these particles for use in human and veterinary medicine, the particles having a diameter in the range of from 0.1 to 3.0 mm. Such particles may contain analgesics such as morphine or other active ingredients.

W zgłoszeniu patentowym PCT/SE93/00225, opublikowanym pod nr WO 93/18753, opisano sposób wytwarzania mikrotabletek o przedłużonym uwalnianiu, obejmujący mikrotabletkowanie mieszaniny zawierającej lek w postaci subtelnie rozdrobnionej oraz środek wiążący. Sposób ten charakteryzuje się tym, że: (a) środek wiążący ma postać cząstek złożonych z jednej, lub więcej niż jednej, nierozpuszczalnej w wodzie lub rozpuszczalnej w wodzie, woskopodobnej substancji wiążącej o temperaturze topnienia powyżej 40°C, oraz (b) etap mikrotabletkowania przeprowadza się na drodze mechanicznej obróbki mieszaniny w tak zwanym mieszalniku szybkotnącym, z doprowadzeniem energii w ilości dostatecznej do stopienia środka wiążącego i zajścia mikrotabletkowania.Patent application PCT / SE93 / 00225, published under No. WO 93/18753, describes a method of making sustained release microtablets comprising microtabletting a mixture containing a drug in a finely divided form and a binder. The method is characterized in that: (a) the binder is in the form of particles composed of one or more water-insoluble or water-soluble wax-like binder with a melting point above 40 ° C, and (b) a microtabletizing step is carried out by mechanically treating the mixture in a so-called high shear mixer with sufficient energy supplied to melt the binder and microtabletization to take place.

Podobny sposób opisano w zgłoszeniu patentowym PCT/SE92/06679.A similar method is described in the patent application PCT / SE92 / 06679.

Procesy tego rodzaju bywająniekiedy określane jako procesy„mikrotabletkowania w stopie”.Processes of this kind are sometimes referred to as "melt microtabletting" processes.

Stwierdzono, że w przypadku prowadzenia procesu sposobami powyżej wspomnianymi, z wykorzystaniem przemysłowej aparatury produkcyjnej o typowym wnętrzu ze stali nierdzewnej, co stanowi także metodę opisaną przez Schaefera i in. [Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(8), 1249 -1277 (1990)] oraz przez Taggarta i in. (International Journal of Pharmaceutics, 19, 139 - 148 (1984)], otrzymuje się mikrotabletki mieszczące się w korzystnym zakresie wielkości, z wydajnością wynoszącą tylko około 30 - 60% wydajności teoretycznej. Użycie, w celu polepszenia wydajności, cząstek o wielkości mieszczącej się w szerszym zakresie, doprowadza w rezultacie do niejednakowej szybkości uwalniania in vitro i do niepowtarzalności wydajności procesu.It has been found that when the process is carried out according to the above-mentioned methods, using industrial production equipment with a typical stainless steel interior, which is also the method described by Schaefer et al. [Drug Development and Industrial Pharmacy, 16 (8), 1249-1277 (1990)] and by Taggart et al. (International Journal of Pharmaceutics, 19, 139-148 (1984)], microtablets in the preferred size range are obtained in a yield of only about 30-60% of theory. more broadly, it results in unequal in vitro release rates and unique process yields.

A zatem, występuje zapotrzebowanie na sposób wytwarzania cząstek o wystarczająco kontrolowanym uwalnianiu, w procesie przemysłowym zapewniającym o wiele wyższą wydajność.Thus, there is a need for a method of producing particles with sufficiently controlled release in an industrial process with much higher yields.

178 883178 883

Jednym z celów wynalazku jest więc zapewnienie takiego sposobu o polepszonej wydajności, którym korzystnie wytwarza się produkt z powtarzalnością właściwości odnoszących się do kontrolowanego uwalniania.One of the objects of the invention is therefore to provide such a process with improved efficiency, which preferably produces a product with consistent controlled release properties.

Sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalną w wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że:A method for the production of sustained release particles in which in step (a) a mixture of a fine-grained drug substance and a hydrophobic and / or hydrophytic, highly melting carrier or fine-grained diluent having a melting point of from 35 to 150 ° C and optionally a controlled-release component, including a water-soluble flammable substance or a fine-grained, soluble or insoluble organic or inorganic substance at such a rate and such external energy supply that allows the carrier or diluent to be melted or softened, thereby agglomerates are produced, then in step (b) the agglomerates are broken to form controlled release particles, according to the invention characterized by:

w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz.in step (a) at least part of the external energy is provided in the form of microwave radiation, and optionally in step (c) the mechanical processing is continued, optionally with the addition of a carrier or diluent in an amount in the range of 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients, and optionally (d) repeating step (c) and, if necessary, step (b) one or more times.

Sposobem tym można osiągnąć wysoką (ponad 80%) wydajność cząstek o pożądanym zakresie wielkości i o pożądanej szybkości uwalniania in vitro, przy równomiernej szybkości uwalniania.By this method, high (more than 80%) yields of particles of the desired size range and the desired release rate in vitro can be achieved with a uniform release rate.

Wytworzone cząstki można przesiać w celu wyeliminowania materiału o wymiarze nadsitowym i podsitowym, a następnie formułować w pożądane postacie dawkowania, na przykład za pomocą zamknięcia w kapsułkach żelatynowych twardych z zawartością pożądanej dawki substancji czynnej, albo za pomocą tabletkowania, napełnienia saszetek lub formowania w czopki lub pesaria, albo w inne, stosowne postacie dawkowania.The particles produced can be sieved to eliminate oversize and undersize material and then formulated into the desired dosage form, for example by encapsulating in hard gelatin capsules containing the desired dose of active ingredient, either by tabletting, filling into sachets, or forming into suppositories, or pessaries, or other appropriate dosage forms.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożonąz substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąw wodzie substancję łatwotopliwą lub drobnoziarnistą rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, który zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że:The invention also relates to a method of producing sustained-release tablets, in which in step (a) a mixture of the drug substance in fine-grained and hydrophobic and / or hydrophytic, fusible carrier or diluent in fine-grained form is machined in a high-speed mixer, a melting point of 35 to 150 ° C and, optionally, a controlled-release component, including a water-soluble flammable substance or a fine-grained soluble or insoluble organic or inorganic substance, at such a rate and such external energy supply that allows the carrier or diluent to be melted or softened in whereby agglomerates are formed and the agglomerates are broken down in step (b) to form controlled release particles which, according to the invention, are characterized by:

w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz, i (e) tak otrzymane cząstki tabletkuje się w znany sposób.in step (a) at least part of the external energy is provided in the form of microwave radiation, and optionally in step (c) the mechanical processing is continued, optionally with the addition of a carrier or diluent in an amount in the range of 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients, and optionally (d) repeating step (c) and, if necessary, step (b) one or more times, and (e) the particles thus obtained are tabletted in a known manner.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu, w którym w etapie (a) poddaje się obróbce mechanicznej, w mieszalniku szybkoobrotowym, mieszaninę złożoną z substancji leczniczej w postaci drobnoziarnistej i hydrofobowego i/lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika w postaci drobnoziarnistej, o temperaturze topnienia od 35 do 150°C oraz ewentualnie składnika zapewniającego kontrolowane uwalnianie, obejmującego rozpuszczalnąw wodzie substancję łatwotopliwąlub drobnoziarnistą rozpuszczalną lub nierozpuszczalną substancję organiczną lub nieorganiczną z zachowaniem takiej szybkości i takiego doprowadzania energii z zewnątrz, które umożliwiają stopienie lub zmiękczenie nośnika lub rozcieńczalnika, w wyniku czego wytwarza się aglomeraty, po czym w etapie (b) rozbija się aglomeraty, z utworzeniem cząstek o kontrolowanym uwalnianiu, który zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że:The present invention relates to a process for the production of sustained release hard gelatin capsules, in which in step (a) a mixture of a fine-grained drug substance and a hydrophobic and / or hydrophobic, easily melting carrier or a fine-grained diluent is machined in a high-speed mixer. , with a melting point of 35 to 150 ° C and, optionally, a controlled-release component, including a water-soluble fusible substance or a fine-grained, soluble or insoluble organic or inorganic substance, maintaining such a speed and such external energy supply as to allow the carrier or diluent to be melted or softened, whereby agglomerates are formed and the agglomerates are broken down in step (b) to form controlled release particles, which according to the invention are characterized by:

178 883 w etapie (a) co najmniej część energii z zewnątrz dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego, oraz ewentualnie w etapie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną, ewentualnie z dodaniem nośnika lub rozcieńczalnika w ilości w zakresie 5 do 75% wagowych łącznej ilości składników, oraz ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i w razie potrzeby etap (b) raz lub więcej niż jeden raz, i (e) tak wytworzonymi cząstkami napełnia się w znany sposób twarde kapsułki żelatynowe.178 883 in step (a) at least part of the external energy is supplied in the form of microwave radiation, and optionally in step (c) the mechanical processing is continued, optionally with the addition of a carrier or diluent in an amount in the range of 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients , and optionally (d) repeating step (c) and, if necessary, step (b) one or more times, and (e) filling the particles thus obtained into hard gelatine capsules in a manner known per se.

Korzystnie, jako hydrofobowy, łatwotopliwy nośnik (nośniki) lub rozcieńczalnik (rozcieńczalniki) stosuje się wosk, korzystnie wybrany spośród utwardzonego oleju roślinnego, utwardzonego oleju rącznikowego, wosku pszczelego, wosku kamauba, wosku mikrokrystalicznego i monostearynianu glicerolu.Preferably, a wax is used as the hydrophobic, fusible carrier (s) or diluent (s), preferably selected from hardened vegetable oil, hardened castor oil, beeswax, kamauba wax, microcrystalline wax and glycerol monostearate.

Korzystnie tylko część energii zewnętrznej dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego.Preferably only a part of the external energy is provided in the form of microwave radiation.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako substancję leczniczą stosuje się morfinę, tramadol, hydromorfon, oksykodon, diamorfinę lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, korzystnie w ilości do 90% wagowych wytworzonych cząstek, zwłaszcza w ilości od 45 do 75% wagowych wytworzonych cząstek, lub w ilości od poniżej 1 do 45% wagowych wytworzonych cząstek.Preferably, morphine, tramadol, hydromorphone, oxycodone, diamorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as the drug substance in the method according to the invention, preferably in an amount of up to 90% by weight of the particles produced, especially in an amount of 45 to 75% by weight of the particles produced, or in the amount of from less than 1 to 45% by weight of the particles produced.

W korzystnym wykonaniu przed rozbiciem w etapie (b) aglomeraty chłodzi się lub pozostawia do samorzutnego ochłodzenia do temperatury w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 41°C.In a preferred embodiment, the agglomerates are cooled or allowed to spontaneously cool to a temperature ranging from room temperature to 41 ° C prior to breaking down in step (b).

Korzystne jest, gdy łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik wprowadza się stopniowo podczas obróbki mechanicznej.It is advantageous if the fusible carrier or diluent is gradually introduced during the machining.

Substancja lecznicza (lek) może być rozpuszczalna w wodzie lub nierozpuszczalna w wodzie. Substancji leczniczych rozpuszczalnych w wodzie zazwyczaj używa się w ilościach zapewniających ich zawartość w wytworzonych cząstkach sięgającą, na przykład, około 90% wag/wag. Natomiast leki nierozpuszczalne w wodzie stosuje się w ilościach większych, na przykład sięgających 90% wag/wag wytworzonych cząstek. Przykładami rozpuszczalnych w wodzie leków, których użyć można w sposobie według wynalazku są: morfina, hydromorfon, diltiazem, diamorfina i tramadol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładami leków w wodzie nierozpuszczalnych, nadających się do zastosowania w sposobie według wynalazku, są: naproksen, ibuprofen, indometacyna i nifedypina.The drug substance (drug) may be water-soluble or water-insoluble. Water-soluble drug substances are typically used in amounts that will result in a proportion of, for example, about 90% w / w in the resultant particles. In contrast, water-insoluble drugs are used in greater amounts, for example up to 90% w / w of the particles produced. Examples of water-soluble drugs that can be used in the method of the invention are morphine, hydromorphone, diltiazem, diamorphine, and tramadol, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of water-insoluble drugs suitable for use in the method of the invention are naproxen, ibuprofen, indomethacin and nifedipine.

Do składników czynnych, których można użyć w sposobie według wynalazku, należą środki następujące:The active ingredients that can be used in the method according to the invention include the following:

Środki przeciwbólowe: dihydrokodeina, hydromorfon, morfina, diamorfina, fentanyl, alfentanil, sufentanil, pentazocyna, buprenorfina, nefopam, dekstropropoksyfen, flupirtyna, tramadol, oksykodon, metamizol, propyfenazon, fenazon, nifenazon, paracetamol, fenylobutazon, oksyfenbutazon, mofebutazon, kwas acetylosalicylowy, diflunizal, flurbiprofen, ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, indometacyna, naproksen, meptazynol, metadon, peptydyna, hydrokodon, meloksicam, fenbufen, kwas mefenamowy, piroksykam, tenoksykam, azapropazon, kodeina.Painkillers: dihydrocodeine, hydromorphone, morphine, diamorphine, fentanyl, alfentanil, sufentanil, pentazocine, buprenorphine, nefopam, dextropropoxyphene, flupirtine, tramadol, oxycodone, metamizole, propyphenazone, phenazolazone, phenybosalfenazolazone, phenybosalfenazolazone, phenybosalfenazolazone, phenybosalfenazbutazone, phenybosalphenabutazone, diflunizal, flurbiprofen, ibuprofen, diclofenac, ketoprofen, indomethacin, naproxen, meptaazinol, methadone, peptidine, hydrocodone, meloxicam, fenbufen, mefenamic acid, piroxicam, tenoxicam, azapropazone, codeine.

Środki przeciwalergiczne: feniramina, dimetyden, terfenadyna, astemizol, trytokwalina, loratydyna, doksylamina, mechitazyna, dekschlorfeniramina, tryprolidyna, oksatomid.Antiallergic agents: pheniramine, dimethylene, terfenadine, astemizole, tritoqualine, loratidine, doxylamine, mechitazine, dexchlorpheniramine, tryprolidine, oxatomide.

Środki przeciwnadciśnieniowe: klonidyna, moksonidyna, doksazosyna, prazosyna, urapidyl, terazosyna, minoksydyl, dihydralazyna, dezerpidyna, acebutolol, alprenolol, atenolol, metoprolol, bupranolol, propranolol, esmolol, bisoprolol, ciliprolol, sotalol, metypranolol, nadolol, oksprenolol, nifedypina, nikardypina, werapamil, diltiazem, felodypina, nimodypina, flunaryzyna, chinapryl, lizynopryl, kaptopryl, ramipryl, fosinopril, cylazapryl, enalapryl.Antihypertensives: clonidine, moxonidine, doxazosin, prazosin, urapidil, Terazosin, minoxidil, dihydralazine, deserpidine, acebutolol, alprenolol, atenolol, metoprolol, bupranolol, propranolol, esmolol, bisprolipol, cypolipol, cypolipol, sypolipol, sypolipol, sypolipol, cypolipol, sypolipol, sapolipol, syphilol, syphilipol, sypolipol, sapolipol. , verapamil, diltiazem, felodipine, nimodipine, flunarizine, quinapril, lisinopril, captopril, ramipril, fosinopril, cilazapril, enalapril.

Antybiotyki: demeklocyklina, doksycyklina, limecyklina, minocyklina, oksytetracyklina, tetracyklina, sulfalen, ofloksacyna, cyprofloksacyna, aerozoksacyna, amoksycylina, ampicylina, bekampicylina, piperacylina, piwampicylina, kloksacylina, penicylina V, flukloksacylina, erytromycyna, metronidazol, klindamycyna, trymetoprym, neomycyna, cefaklor, cefadroksyl, cefiksym, cefpodoksym, cefuroksym, cefaleksyna, cefradyna.Antibiotics: demeclocycline, doxycycline, lymecycline, minocycline, oxytetracycline, tetracycline, sulfalen, ofloxacin, ciprofloxacin, aerozoksacyna, amoxicillin, ampicillin, bekampicylina, piperacillin, pivampicillin, cloxacillin, penicillin V, flucloxacillin, erythromycin, metronidazole, clindamycin, Trimethoprim, neomycin, cefaclor , cefadroxil, cefixime, cefpodoxime, cefuroxime, cefalexin, cefradine.

178 883178 883

Środki rozszerzające oskrzela/przeciwastmatyczne: pirbuterol, orcyprenalina, terbutalina, fenoterol, klenbuterol, salbutamol, prokaterol, teofilina, teofilinian choliny, pochodna etylenodiaminowa teofiliny, ketofen.Bronchodilators / Antiasthmatic Agents: Pybuterol, Orciprenaline, Terbutaline, Fenoterol, Clenbuterol, Salbutamol, Procaterol, Theophylline, Choline Theophylline, Theophylline Ethylenediamine, Ketophen.

Środki znoszące arytmię serca: wikwidyl, prokainamid, meksyletyna, tokainid, propafenon, ipratropium.Anti-arrhythmic agents: vikvidil, procainamide, mexiletine, tocainide, propafenone, ipratropium.

Substancje działające ośrodkowo: amantadyna, lewodopa, biperyden, bromokryptyna, procyklidyna, moklobemid, tranylcypromid, klomipramina, maprotylina, doksepina, opipramol, amitryptylina, dezypramina, imipramina, fluoroksamina, fluoksetyna, paroksyetyna, trazodon, wiloksazyna, flufenazyna, perfenazyna, prometazyna, tiorydazyna, tryflupromazyna, protypendyl, tiotyksen, chlorprotyksen, haloperydol, pipamperon, pimozyd, sulpiryd, fenetylina, metylfenidat, tryfluoroperazyna, tiorydazyna, oksazepam, lorazepam, bromazepam, alprazolam, diazepam, klobazam, buspiron, piracetam.Centrally-acting substances: amantadine, levodopa, biperiden, bromocriptine, procyclidine, moclobemide, tranylcypromide, clomipramine, maprotiline, doxepin, opipramol, amitriptyline, desipramine, imipramine, fluoroxamine, fluoxhenaetazine, perphenazine, trazodinetazine, paroxynethenazine, paroxyonethenazine, paroxynethenazine tryflupromazine, protipendil, thiotixene, chlorprotoxene, haloperidol, pipamperon, pimozide, sulpiride, phenethylin, methylphenidate, trfluoroperazine, thioridazine, oxazepam, lorazepam, bromazepam, alprazolam, diazacetampirone, clobirone.

Środki cytostatyczne i inhibitory przerzutów: melfalan, cyklofosfamid, trofosfamid, chlorambucyl, lomustyna, busulfan, prednimustyna, fluorouracyl, metotreksat, merkaptopuryna, tioguanina, hydroksykarbamid, altretamina, prokarbazyna.Cytostatic agents and metastasis inhibitors: melphalan, cyclophosphamide, trophosphamide, chlorambucil, lomustine, busulfan, prednimustine, fluorouracil, methotrexate, mercaptopurine, thioguanine, hydroxycarbamide, altretamine, procarbazine.

Leki przeciwmigrenowe: lizuryd, metysergid, dihydroergotamina, ergotamina, pizotyfen.Anti-migraine drugs: lisuride, methysergide, dihydroergotamine, ergotamine, pizotifene.

Leki przeciw chorobom układu żołądkowo-jelitowego: cymetydyna, famotydyna, ranitydyna, roksatydyna, pirenzepina, omeprazol, mizoprostol, proglumid, cyzapryd, bromopryd, metoklopramid.Drugs for gastrointestinal diseases: cimetidine, famotidine, ranitidine, roxatidine, pirenzepine, omeprazole, misoprostol, proglumid, cisapride, bromopride, metoclopramide.

Doustne środki przeciwcukrzycowe: tolbutamid, glibenklamid, glipizyd, glikwidon, glibornuryd, tolazamid, akarboza, oraz farmaceutycznie czynne sole lub estry powyższych związków, a także kombinacje dwu, lub większej ilości powyższych związków, albo ich soli lub estrów.Oral antidiabetic agents: tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glycvidone, glibornuride, tolazamide, acarbose, and pharmaceutically active salts or esters of the above compounds, as well as combinations of two or more of the above compounds, or salts or esters thereof.

Hydroliza leków stanowi najczęściej występującą!, być może dlatego, najważniejszą drogę na jakiej zachodzi rozkład leków. Analiza zbioru danych dotyczących stabilności, zamieszczonych w: K. A. Connors, G.L. Amidon i V. J. Stella, Chemical stability of pharmaceuticals. A handbook for pharmacists, wyd. 2, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1986) (tekst standardowy) wykazuje, że ponad 70% przebadanych leków ulega reakcjom rozkładu hydrolitycznego. Z tego 61,4% uznać można jako reakcje pochodnych kwasów karboksylowych (estry, amidy, estry tioli, laktamy, imidy), 20% to reakcje pochodnych karbonylowych (iminy, oksymy), 14,3% są to podstawienia nukleofilowe, a 4,3% to reakcje pochodnych kwasu fosforowego. Szczególnie wrażliwymi są w tym przypadku leki należące do takich grup, jak cefalosporyny, penicyliny i barbiturany.Drug hydrolysis is the most common! Perhaps therefore the most important pathway in which drug breakdown occurs. Analysis of the stability dataset found in: K. A. Connors, G.L. Amidon and V. J. Stella, Chemical stability of pharmaceuticals. A handbook for pharmacists, ed. 2, John Wiley & Sons, New York (1986) (standard text) shows that more than 70% of tested drugs undergo hydrolytic degradation reactions. Of this, 61.4% can be considered as reactions of carboxylic acid derivatives (esters, amides, thiol esters, lactams, imides), 20% are reactions of carbonyl derivatives (imines, oximes), 14.3% are nucleophilic substitutions, and 4, 3% are reactions of phosphoric acid derivatives. Drugs belonging to the groups of cephalosporins, penicillins and barbiturates are particularly sensitive in this case.

Sposobu według wynalazku można korzystnie użyć do wytwarzania postaci dawkowania zawierających substancje czynne, jak wyżej wspomniane, nietrwałe w obecności wody, takie jak, na przykład, diamorfina. Tak więc, sposobem według wynalazku można wytwarzać trwałe preparaty leków tego rodzaju, odznaczających się właściwością normalnego lub kontrolowanego uwalniania.The process according to the invention can advantageously be used for the preparation of dosage forms containing active substances, as mentioned above, which are unstable in the presence of water, such as, for example, diamorphine. Thus, with the method according to the invention, it is possible to produce stable preparations of drugs of this type with normal or controlled release properties.

W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku, siarczan morfiny, lub inny lek rozpuszczalny w wodzie, na przykład tramadol, stosuje się w ilości zapewniającej zawartość składnika czynnego w cząstkach, mieszczącą się w zakresie, na przykład od<l% do 90%, zwłaszcza w zakresie od około 45% do około 75% wag/wag, w przypadku produktu w postaci dawki wysokiej, a w zakresie od<l do 45% w przypadku produktu o charakterze dawki niskiej.In a preferred embodiment of the process of the invention, morphine sulphate or another water-soluble drug, e.g. tramadol, is used in an amount such that the active ingredient is present in the particles to be in the range, for example, from <1% to 90%, especially in the range of from about 45% to about 75% w / w for a high dose product and ranging from <1 to 45% for a low dose product.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, korzystnie całą ilość leku wprowadza się w etapie (a), razem z większą częścią użytego hydrofobowego lub hydrofitowego, łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika. Korzystnie, ilość łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika wprowadzanego w etapie (a) mieści się w zakresie, na przykład, od 10% do<99% wag/wag łącznej ilości składników wprowadzanych do przerobu w całym procesie wytwarzania.In accordance with the process of the invention, it is preferred that all of the drug is introduced in step (a), together with the major part of the hydrophobic or hydrophobic fusible carrier or diluent used. Preferably, the amount of the fusible carrier or diluent introduced in step (a) is in the range, for example, from 10% to <99% w / w of the total amount of ingredients fed into the processing throughout the entire production process.

Łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik można dodawać stopniowo w trakcie obróbki mechanicznej, w etapie (a) lub w etapie (c).The fusible carrier or diluent may be added gradually during the machining process in step (a) or in step (c).

W etapie (c), ilość dodatkowej ilości wprowadzanego łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika, korzystnie wynosi od 5 do 75% wag/wag łącznej ilości składników wprowadzonych do przerobu.In step (c), the amount of the additional amount of the flammable carrier or diluent charged is preferably from 5 to 75% w / w of the total amount fed into the processing.

Etap (a) sposobu według wynalazku przeprowadzić można w typowych mieszalnikach szybkoobrotowych o typowym wnętrzu ze stali nierdzewnej, na przykład w mieszalniku ColletteStep (a) of the process according to the invention may be carried out in conventional high shear mixers with a typical stainless steel interior, for example a Collette mixer.

178 883178 883

Vactron 75 lub mieszalniku równoważnym. Mieszaninę poddaje się obróbce trwającej tak długo, aż osiągnie się temperaturę złoża wynoszącąponad 40°C, kiedy to mieszanina przyjmuje spoistą strukturę ziarnistą o cząstkach mieszczących się w zakresie wielkości od 1 - 3 mm do rozmiarów subtelnego proszku w przypadku niezagregowanego materiału pierwotnego. Materiał taki, w przypadku wariantów poniżej opisanych, ma wygląd aglomeratów, które po ochłodzeniu do temperatury poniżej 40°C wykazują integralność strukturalną oraz oporność na kruszenie między palcami. W tym stadium aglomeraty mają nieregularną wielkość, kształt i wygląd.Vactron 75 or an equivalent mixer. The mixture is treated until a bed temperature of over 40 ° C is reached, whereupon the mixture adopts a coherent granular structure with particles ranging in size from 1 - 3 mm to a fine powder in the case of non-aggregated primary material. Such a material, for the variants described below, has the appearance of agglomerates which, when cooled to a temperature below 40 ° C, exhibit structural integrity and resistance to crushing between the fingers. At this stage, the agglomerates are irregular in size, shape and appearance.

Aglomeraty korzystnie ochładza się. Temperatura, do której się je ochładza, nie jest decyduj ąca i można, dogodnie, zastosować temperaturę w zakresie od temperatury pokoj owej do temperatury 41°C.The agglomerates are preferably cooled. The temperature to which they are cooled is not critical and a temperature in the range from room temperature to 41 ° C may conveniently be used.

Do rozpadu aglomeratów doprowadza się jakimkolwiek stosownym sposobem, zapewniającym rozdrobnienie aglomeratów nadwymiarowych i wytworzenie proszku i małych cząstek, korzystnie o średnicy poniżej 2 mm. Na ogół, korzystne jest dokonanie rozfrakcjonowania cząstek przy użyciu granulatora Jackson Crockatt o oczkach mających odpowiednią wielkość, lub aparatu Comil z odpowiednio zwymiarowanym sitem. Stwierdzono, że w przypadku, gdy we wspomnianym powyżej aparacie zastosuje się sita o za małych oczkach, aglomeraty topiące się w wyniku działania tłuczka lub wirnika będą zatykać oczka sita i przeszkadzać dalszemu przechodzeniu mieszaniny, powodując w ten sposób obniżenie wydajności.The disintegration of the agglomerates is accomplished by any suitable method that crushes the oversized agglomerates to produce a powder and small particles, preferably less than 2 mm in diameter. In general, it is preferable to effect the fractionation of the particles using a Jackson Crockatt granulator with the appropriate mesh size, or a Comil apparatus with an appropriately sized sieve. It has been found that when the above-mentioned apparatus employs too small mesh screens, agglomerates melting by the action of the pestle or impeller will clog the mesh of the screen and prevent further passage of the mixture, thus reducing the throughput.

Rozfrakcjonowany tak materiał korzystnie zawraca się do mieszalnika szybkoobrotowego i obróbkę kontynuuje się. Sądzi się, że prowadzi to do sklejenia się drobniejszych cząstek w cząstki o wielkości mieszczącej się w wyrównanym zakresie.The material fractionated in this way is preferably returned to the high-speed mixer and the treatment continued. This is believed to lead to the finer particles sticking together into particles having a size within the aligned range.

W jednym z korzystnych wariantów sposobu według wynalazku, obróbkę materiału rozfrakcjonowanego kontynuuje się aż do momentu, gdy substancje użyte jako hydrofobowe i/lub hydrofitowe, łatwotopliwe nośniki lub rozcieńczalniki, zaczynają topić się/mięknąć. Wtedy dodaje się dodatkową ilość składników, stanowiących hydrofobowy i/łub hydrofiłowy, łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik. Najkorzystniej, dodatkową ilość substancji, będącej hydrofobowym i/lub hydrofilowym, łatwotopliwym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, wprowadza się po tym, gdy już cały materiał drobnoziarnisty, utworzony w etapie (b) zostanie pobrany przez cząstki o rozmiarach większych. Mieszanie kontynuuje się do momentu, gdy mieszanina zostanie przekształcona w cząstki o pożądanym, z góry przewidzianym zakresie wielkości.In one preferred variant of the process according to the invention, the treatment of the fractionated material is continued until the substances used as hydrophobic and / or hydrophobic, fusible carriers or diluents begin to melt / soften. Additional components are then added, which are a hydrophobic and / or hydrophilic, fusible carrier or diluent. Most preferably, an additional amount of a hydrophobic and / or hydrophilic fusible carrier or diluent substance is added after all the fine material formed in step (b) has been taken up by the larger particle size. The mixing is continued until the mixture is transformed into particles of the desired, predetermined size range.

Dla zapewnienia równomiernego doprowadzania energii do składników znajdujących się w mieszalniku szybkoobrotowym, dostarcza się co najmniej część energii w postaci energii mikrofalowej.To ensure an even energy supply to the ingredients in the high shear mixer, at least a portion of the energy is provided in the form of microwave energy.

Pozostałą część energii dostarczyć można także w inny sposób, taki j ak na przykład użycie płaszcza grzejnego albo poprzez wirnik mieszadła i ostrza urządzenia tnącego.The remainder of the energy may also be supplied by other means, such as for example by using a heating mantle or via the impeller of the agitator and the blade of the cutting device.

Po uformowaniu się cząstek przesiewa się je, w celu usunięcia materiału o wymiarze nadsitowym lub podsitowym, a następnie ochładza lub pozostawia do ostygnięcia.After the particles are formed, they are screened to remove oversized or undersized material and then cooled or allowed to cool.

Utworzonych tak cząstek można użyć do sformułowania jednostek dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki, w sposób znany.The particles so formed can be used in the formulation of dosage units such as tablets or capsules in a manner known per se.

W sposobie według wynalazku temperaturę w bębnie mieszalnika w trakcie obróbki mechanicznej dobiera się tak, aby uniknąć nadmiernej adhezji, stosownie tak, aby zminimalizować przyklejanie się zawartości bębna do ścian. Jeśli chodzi o zminimalizowanie adhezji, ogólnie stwierdzono, że temperatura nie powinna być ani zbyt wysoka, ani za niska z punktu widzenia temperatury topnienia materiału w bębnie. Można łatwo ustalić jej optymalną wysokość, aby uniknąć problemów powyżej wspomnianych. I tak, na przykład, w przypadku procesów opisanych poniżej w przykładach, stwierdzono, że zadowalająca jest temperatura bębna wynosząca w przybliżeniu 50 60°. Nie jest możliwe uogólnienie wymagań odnośnie do właściwej temperatury dla każdej konkretnej mieszaniny poddawanej przerobowi. Jednakże, możliwe jest w praktyce, za pomocą prostych eksperymentów i obserwacji, ustalenie tak temperatury jak i czasu obróbki odpowiednio dla danej, rozważanej mieszaniny.In the method according to the invention, the temperature in the mixer drum during the mechanical treatment is selected to avoid excessive adhesion, suitably so as to minimize sticking of the drum contents to the walls. With regard to minimizing adhesion, it has generally been found that the temperature should be neither too high nor too low in view of the melting point of the material in the drum. Its optimal height can be easily determined to avoid the problems mentioned above. For example, for the processes described in the Examples below, a barrel temperature of approximately 50-60 ° was found to be satisfactory. It is not possible to generalize the temperature requirements for each specific processed mixture. However, it is possible in practice, by means of simple experiments and observations, to determine both the temperature and the treatment time appropriately for the given mixture under consideration.

Opisanym powyżej sposobem według wynalazku, w wariancie korzystnym, można wytworzyć cząstki funkcjonujące jako postacie dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. W szczeIn a preferred embodiment, the above-described process of the invention may be prepared to function as sustained release dosage forms of the particles. In hon

178 883 gólności, jak to opisano w równocześnie rozpatrywanym zgłoszeniu patentu europejskiego nr 94303128.6, złożonym 29 kwietnia 1994, opracowano nadającąsię do podawania drogą doustną postać jednostki dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą jako składnik czynny morfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, który to preparat odznacza się tym, że zapewnia on uzyskiwanie szczytowej wartości poziomu morfiny w osoczu krwi w ciągu 1-6 godzin od podania leku.In general, as described in co-pending European Patent Application No. 94303128.6, filed April 29, 1994, an orally administrable sustained release dosage unit form has been developed containing as an active ingredient morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which formulation is characterized by in that it produces a peak blood plasma level of morphine within 1-6 hours of drug administration.

Stwierdzono, że przez odpowiedni dobór substancji użytych do otrzymania cząstek i formułowania tabletek oraz przyjętych przy tym stosunków ilościowych, możliwe jest w poważnym stopniu regulowanie ostatecznej szybkości rozpuszczania i uwalniania z prasowanych tabletek składników czynnych.It has been found that by appropriate selection of the substances used for the preparation of the particles and the formulation of the tablets and the ratios used in this connection, it is possible to significantly control the final dissolution rate and release of the active ingredients from the compressed tablets.

Do odpowiednich substancji nadających się do użycia jako hydrofobowe nośniki lub rozcieńczalniki należą naturalne lub syntetyczne woski lub oleje, na przykład utwardzony olej roślinny, utwardzony olej rącznikowy, wosk pszczeli, wosk kamauba, wosk mikrokrystaliczny i monostearynian glicerolu, których temperatura topnienia wynosi, stosownie, od 35 do 150°C, korzystnie od 45 do 90°C.Suitable substances for use as hydrophobic carriers or diluents include natural or synthetic waxes or oils, for example hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, beeswax, kamauba wax, microcrystalline wax and glycerol monostearate, which have a melting point of from 35 to 150 ° C, preferably 45 to 90 ° C.

Do odpowiednich substancji nadających się do użycia jako hydrofilowe nośniki lub rozcieńczalniki należą naturalne lub syntetyczne woski lub oleje, takie jak, na przykład, PEG o masie cząsteczkowej od 1000 do 20000, na przykład od 1000 do 10000, stosownie o temperaturze topnienia od 35 do 150°C, korzystnie od 45 do 90°C.Suitable substances for use as hydrophilic carriers or diluents are natural or synthetic waxes or oils such as, for example, PEG with a molecular weight of 1,000 to 20,000, for example 1,000 to 10,000, according to a melting point of 35 to 150 ° C, preferably from 45 to 90 ° C.

Ewentualnie dodawanym składnikiem umożliwiającym kontrolowane uwalnianie, gdy chodzi o substancję rozpuszczalną w wodzie i łatwotopliwą może być glikol polietylenowy (PEG) o odpowiedniej masie cząsteczkowej. Odpowiednimi drobnoziarnistymi substancjami nieorganicznymi i organicznymi są na przykład, fosforan diwapniowy, siarczan wapniowy, talk, koloidalna krzemionka bezwodna i laktoza, Poloksamery (glikole polietylenopolipropylenowe), celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza.The optionally added controlled-release component when it comes to a water-soluble and fusible substance may be polyethylene glycol (PEG) of the appropriate molecular weight. Suitable fine-grained inorganic and organic substances are, for example, dicalcium phosphate, calcium sulfate, talc, colloidal anhydrous silica and lactose, poloxamers (polyethylene polypropylene glycols), microcrystalline cellulose, starch, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.

Stwierdzono także, że cząstki wytworzone w procesach mikrotabletkowania w stopie, opisanych w zgłoszeniu patentowym PCT-SE93/00225, oraz w procesie tu opisywanym, są szczególnie przydatne z punktu widzenia przetwarzania w postać tabletek.The particles produced by the melt microtabletting processes described in patent application PCT-SE93 / 00225 and the process described herein have also been found to be particularly suitable for processing into tablets.

W celu wytworzenia tabletek sposobem według wynalazku, cząstki otrzymane w sposób opisany w powyższej części niniejszego opisu, można zmieszać z pożądaną zaróbką(zarobkami), jeżeli przewidywane jest jej (ich) użycie, z wykorzystaniem metod typowych, takich jak, na przykład, metoda polegająca na zastosowaniu mieszalnika Y -Cone lub zasobnikowego, a następnie otrzymaną tak mieszaninę poddać tabletkowaniu przy użyciu odpowiednio zwymiarowanego oprzyrządowania do tabletkowania. Tabletki wytworzyć można stosując typowe tabletkarki i w przypadku opisanych poniżej wariantów sposobu według wynalazku otrzymuje się je w typowej, jednostemplowej tabletkarce Manesty F3 lub w obrotowej tabletkarce Kilian RLE15.To prepare tablets by the process of the invention, the particles obtained as described above may be mixed with the desired excipient (s) if intended for use, using conventional methods such as, for example, a method involving using a Y-Cone blender or a stock blender and then tableting the resulting mixture using suitably sized tabletting equipment. The tablets may be produced using conventional tablet presses, and in the case of the process variants of the invention described below, they are obtained on a conventional Manesty F3 single punch tablet press or a Kilian RLE15 rotary tableting machine.

Mówiąc ogólnie, stwierdza się, że nawet w przypadku użycia składników czynnych łatwo rozpuszczalnych w wodzie, takich jak morfina lub tramadol, tabletki utworzone za pomocą prasowania w typowy sposób odznaczają się bardzo małą szybkością uwalniania składnika czynnego in vitro, na przykład szybkością odpowiadającą ponad 24-godzinnemu okresowi uwalniania, na przykład w ciągu 36 godzin i dłużej. Stwierdzono, że profil uwalniania in vitro można uregulować rozmaitymi sposobami. I tak, na przykład, w przypadku leków rozpuszczalnych w wodzie, zwiększenie wsadu leku będzie się wiązać ze zwiększeniem szybkości uwalniania. Przyjęcie reżymu uwzględniającego większy udział rozpuszczalnej w wodzie, łatwotopliwej substancji w cząstkach lub obecność środka powierzchniowo czynnego przy formowaniu tabletek, także będzie się wiązać z większą szybkością uwalniania składnika czynnego. Tak więc, odpowiednia regulacja względnych ilości tych składników umożliwia ustalenie profilu uwalniania składnika czynnego, niezależnie od tego czy jest on w wodzie rozpuszczalny czy nierozpuszczalny.Generally speaking, it is found that even when using active ingredients which are readily soluble in water, such as morphine or tramadol, tablets formed by compression conventionally have a very low release rate of the active ingredient in vitro, e.g. an hourly release period, for example 36 hours or more. It has been found that the in vitro release profile can be regulated in various ways. For example, in the case of water-soluble drugs, increasing the drug load will be associated with an increase in the release rate. Adopting a regimen to account for a higher proportion of the water-soluble, fusible substance in the particles or the presence of a surfactant in tablet formation will also result in a higher release rate of the active ingredient. Thus, appropriate control of the relative amounts of these ingredients allows the release profile of an active ingredient to be established, whether it is water-soluble or insoluble.

Sposób podobny do sposobu opisanego w PCT/SE93/00225 omówili szczegółowo L. J. Thomsen i in. w Drug Development and Industrial Pharamcy, 20(7), 1179 - 1197 (1994), która to praca opublikowana została po upływie daty pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia. We wspomnianej pracy, w części dotyczącej wyników i ich omówienia, na str. 1186 stwierdzono, że monostearynian gliceA method similar to that described in PCT / SE93 / 00225 is detailed in L. J. Thomsen et al. in Drug Development and Industrial Pharamcy, 20 (7), 1179-1197 (1994), the work of which was published after the priority date of this application. In that work, in the results and discussion section on p. 1186, it was stated that glycine monostearate

178 883 rolu był jedyną substancją wykazującą wyraźnie zaznaczoną zdatność do użycia jako podatnego na stopienie środka wiążącego i to jedynie przy użyciu mieszalników z wykładziną z politetrafluoroetylenu. W przeciwieństwie do tego stwierdzono, że sposób według wynalazku daje zadowalające wyniki przy prowadzeniu procesu z użyciem innych środków wiążących, a także typowych mieszalników wyłożonych stalą nierdzewną.178 883 rolle was the only substance showing a clearly pronounced suitability for use as a meltable binder, and then only when using polytetrafluoroethylene lined mixers. In contrast, the process of the invention has been found to produce satisfactory results when operated with other binders as well as conventional stainless steel lined mixers.

L.J.Thomsen w Pharmaceutical Technology Europę, październik 1994, str. 19-24, opisuje proces taki sam, jaki przedstawiono w powyższej publikacji. W ustępie łączącym strony 20 i 21 stwierdzono, że w przypadku zastosowania większych wsadów leków i użycia większych kryształów leku nie następuje zmikrotabletkowanie. Wyniki te mają sugerować wytwórcom prowadzącym proces mikrotabletkowania w stopie, że powinni oni Unikać używania surowców zawierających kryształy większe niż 60 μηι oraz, że ładunek elektrostatyczny całej masy i przyklejanie się jej do ścian bębna mieszalnika uniemożliwiają wytworzenie mikrotabletek o jakości nadającej się do zaakceptowania, przy zastosowaniu czystego wosku mikrokrystalicznego tak, że istotne znaczenie ma dodanie znaczniejszej ilości monostearynianu glicerolu.L.J. Thomsen in Pharmaceutical Technology Europe, October 1994, pp. 19-24, describes the same process as set out in the above publication. In a section linking pages 20 and 21, it is stated that when larger drug loads are used and larger drug crystals are used, there is no microtabletting. These results are intended to suggest to melt-microtablet manufacturers that they should avoid using raw materials containing crystals greater than 60 μηι and that the electrostatic charge of the entire mass and its sticking to the walls of the mixer drum prevent the production of acceptable microtablet quality when using pure microcrystalline wax so that it is essential to add a greater amount of glycerol monostearate.

Natomiast w sposobie według wynalazku tu opisywanym nie stwierdzono, aby wielkość kryształów stanowiła parametr decydujący. W opisanych poniżej przykładach rozkład wielkości ziaren siarczanu morfiny typowo był taki, że 50% cząstek to cząstki większe niż 24 - 50 pm, a 10% cząstek to cząstki większe niż 100 - 140 μτη.In contrast, in the process of the invention described herein, it has not been found that crystal size is a determining parameter. In the examples described below, the particle size distribution of morphine sulfate was typically such that 50% of the particles were larger than 24-50 µm and 10% of the particles were larger than 100-140 µτη.

Dla dobrego zrozumienia wynalazku i jedynie w celu jego objaśnienia, podano następujące przykłady.For a good understanding of the invention and for the purpose of illustration only, the following examples are given.

PrzykładyI-IV. Cząstki o składzie podanym w poniższej tabeli 1 wytworzono w procesie obejmującym następujące etapy.Examples I-IV. The particles with the compositions shown in Table 1 below were produced by a process including the following steps.

i) Wprowadzenie składników (a) do (c) (ciężar całej szarży 20 kg) do bębna mieszalnika Collette Vactron o pojemności 75 litrów (lub równoważnego) z regulacją szybkości mieszania i ostrzami regulacyjnymi.i) Introducing components (a) to (c) (total batch weight 20 kg) into a 75 liter Collette Vactron Mixer (or equivalent) drum with speed control and regulating blades.

ii) Mieszanie składników z szybkością około 150-350 obr/min przy ogrzewaniu aż do zaglomerowania zawartości bębna.ii) Mixing the ingredients at about 150-350 rpm while heating until the contents of the drum are agglomerated.

iii) Frakcjonowanie zaglomerowanego produktu za pomocą przepuszczenia go przez aparat Comil i/lub Jackson Crockatt, w wyniku czego otrzymuje się cząstki o kontrolowanym uwalnianiu.iii) Fractionating the agglomerated product by passing it through a Comil and / or Jackson Crockatt apparatus to give controlled release particles.

iv) Wprowadzenie rozfrakcjonowanego materiału do ogrzewanego bębna mieszalnika Collette Vactron o pojemności 75 litrów, z umożliwieniem ogrzania się cząstek przy mieszaniu, a następnie dodanie składnika (d), po czym kontynuowanie obróbki mechanicznej, aż do utworzenia się (z wydajnościąpowyżej 80%) jednolitych cząstek o pożądanym, z góry przewidzianym, zakresie wielkości.iv) Introducing the fractionated material into the heated 75 liter Collette Vactron drum, allowing the particles to warm up while mixing, followed by the addition of component (d), followed by further mechanical processing until (> 80% yield) homogeneous particles are formed with the desired, predetermined size range.

v) Wydobycie cząstek z mieszalnika i przesianie ich w celu wyodrębnienia cząstek zebranych między sitami o otworach 0,5 i 2 mm, a następnie pozostawienie ich do ochłodzenia.v) Extracting the particles from the mixer and sieving them to separate the particles collected between sieves with 0.5 and 2 mm openings, and then allowing them to cool.

Tabela 1Table 1

Przykład Example I AND II II III III a) Siarczan morfiny B.P. (% wag) a) Morphine sulphate B.P. (wt%) 55,0 55.0 52,19 52.19 53,48 53.48 b) Utwardzony olej roślinny USNF (% wag) b) Hardened vegetable oil USNF (wt%) 34,95 34.95 33,17 33.17 33,98 33.98 c) Glikol polietylenowy 6000 USNF (% wag) c) Polyethylene glycol 6000 USNF (wt%) 0,05 0.05 0,047 0.047 0,049 0.049 d) Utwardzony olej roślinny USNF (% wag) d) Hardened vegetable oil USNF (wt%) 10,0 10.0 14,60 14.60 12,49 12.49 Wydajność (%) Performance (%) 90,5 90.5 83,4 83.4 90,1 90.1

Szybkość uwalniania in vitro, dla przykładów I, II i III, oceniono z zastosowaniem zmodyfikowanej metody koszyczkowej.wg Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur. Basket), przy 100 obr/min, w 900 ml buforu wodnego (pH 6,5) zawierającego 0,05% wag/obj. Polysorbate 80 (monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanu), w temperaturze 37°C (odpowiada metodzie koThe in vitro release rate for Examples I, II and III was assessed using a modified basket method according to the European Pharmacopoeia (Ph. Eur. Basket), at 100 rpm, in 900 ml of aqueous buffer (pH 6.5) containing 0 0.05% w / v Polysorbate 80 (polyoxyethylene 20-sorbitan monooleate), at 37 ° C (corresponds to the co

178 883 szyczkowej wg Farmakopei Europejskiej, ale stosuje się tu kosz o drobniejszych oczkach, z taką samą otwartą powierzchnią oraz z lekko wklęsłym wierzchołkiem). Badaniu poddano po sześć próbek cząstek z każdego produktu, przy czym każda próbka zawierała ogółem 60 mg siarczanu morfiny. Wyniki zamieszczone w poniższej tabeli 2 są to średnie wartości dla każdej z sześciu przebadanych próbek.178 883 plank according to the European Pharmacopoeia, but a finer-meshed basket with the same open surface and a slightly concave top is used here). Six particle samples of each product were tested, with each sample containing a total of 60 mg of morphine sulfate. The results in Table 2 below are the mean values for each of the six samples tested.

Tabela 2Table 2

Godziny od rozpoczęcia badania Hours from the start of the study Produkt z przykładu The product from the example I AND II II ΙΠ ΙΠ % uwolnionej morfiny % of morphine released 2 2 21 21 15 15 20 twenty 4 4 33 33 25 25 36 36 6 6 43 43 35 35 49 49 8 8 52 52 43 43 59 59 12 12 62 62 57 57 72 72 18 18 74 74 71 71 82 82 24 24 82 82 81 81 86 86 30 thirty 83 83 85 85 89 89

Powtórzono sposób postępowania z przykładu III, z tą różnicą że dokonano zmiany w procesie wytwarzania polegającej na dodaniu rozfrakcjonowanych cząstek do zimnego bębna mieszalnika Collette Vactron, a następnie dodaniu składnika (d) i mieszaniu, przy czym podczas mieszania doprowadzano ciepło poprzez płaszcz grzejny i w postaci ogrzewania mikrofalowego. Wartości szybkości uwalniania in vitro, uzyskiwane przy zastosowaniu takiego samego sposobu postępowaniajak w przykładach I i ΙΠ, podano w tabeli 2a. Pokazują one, że chociaż skład produktów w przykładach ΠΙ i IV był taki sam, to jednak odmienny sposób obróbki prowadzi w rezultacie do odmiennej szybkości uwalniania.The procedure of Example 3 was repeated except that a modification was made to the manufacturing process by adding the fractionated particles to the cold drum of the Collette Vactron, followed by adding component (d) and mixing, with heat being applied through the heating mantle and in the form of heating while stirring. microwave oven. The in vitro release rate values obtained using the same procedure as in Examples I and A1 are given in Table 2a. They show that although the composition of the products in Examples ΠΙ and IV was the same, a different treatment process resulted in a different release rate.

Tabela 2aTable 2a

Produkt z przykładu IV The product of Example 4 Godziny od rozpoczęcia badania Hours from the start of the study % uwolnionej morfiny % of morphine released 2 2 15 15 4 4 24 24 6 6 30 thirty 8 8 36 36 12 12 46 46 18 18 57 57 24 24 65 65 30 thirty 71 71

Cząstki wytworzone według przykładów I - IV zmieszano, każde osobno, z oczyszczonym talkiem i stearynianem magnezowym, po czym użyto ich do napełnienia kapsułek żelatynowych twardych w taki sposób, aby każda kapsułka zawierała 60 mg siarczanu morfiny. WytworzonychThe particles prepared in Examples 1-4 were mixed each separately with the purified talc and magnesium stearate and used to fill hard gelatin capsules into hard gelatin capsules so that each capsule contained 60 mg of morphine sulfate. Manufactured

178 883 tak kapsułek użyto do otwartych, randomizowanych, krzyżowych badań farmakokinetycznych. Część tych badań polegała na podaniu pacjentom, po całonocnym poszczeniu, albo jednej kapsułki według wynalazku, albo jednej 30 mg tabletki MST CONTINUS® (preparat do podawania dwa razy dziennie). Przyjmowanie płynów było nieograniczone począwszy od czwartej godziny od podania dawki leku. Po upływie 4 godzin od przyjęcia dawki, pacjenci otrzymali niskotłuszczowy lunch, po upływie 10 godzin od przyjęcia dawki otrzymali obiad i po upływie 13,5 godziny od przyjęcia dawki przekąskę. Aż do upływu 24 godzin od przyjęcia dawki pacjenci nie otrzymywali żadnego innego pożywienia, dopiero gdy pobrano od nich próbkę krwi. Próbki krwi pobierano od pacjentów po upływie 1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,9,12,18,24,36,48172 godzin od przyjęcia dawki leku.178,883 capsules were used in an open-label, randomized, cross-over pharmacokinetic study. Part of these studies consisted in administering to patients, after an overnight fast, either one capsule of the invention or one 30 mg tablet of MST CONTINUS® (twice daily formulation). Fluid intake was unlimited from the fourth hour after dosing. Four hours post-dose, patients received a low-fat lunch, 10 hours post-dose lunch, and 13.5 hours post-dose snack. Patients were not fed any other food until 24 hours post-dose until a blood sample was taken. Blood samples were collected from patients at 1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,9,12,18,24,36,48172 hours after dosing.

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z użyciem wspomnianych kapsułek wykazały wystąpienie szczytowego poziomu morfiny w osoczu krwi, wynoszącego od 3,2 do 29,2 ng/ml, przy medianie czasu od 2 do 6 godzin od podania leku i pobrania próbki krwi zgodnie z powyższym protokołem.Pharmacokinetic studies performed with the aforementioned capsules showed peak blood plasma levels of morphine ranging from 3.2 to 29.2 ng / ml, with a median time of 2 to 6 hours after drug administration and blood sampling according to the above protocol.

W przypadku kapsułek zawierających cząstki wytworzone według przykładów II i IV w szczególności, otrzymano średnią wartość C_max wynoszącą, odpowiednio, 11,9 ng/ml przy medianie t_max 4 godziny, oraz średnią wartość C_max 9,2 ng/ml przy medianie t_max 2,5 godziny (wartości te przedstawiają średnią z poszczególnych wartości C_max i t_max). W przeciwieństwie do tego, wartości C_max i t^ dla pacjentów, którzy otrzymali tabletki MST CONTINUS®, wynosiły, odpowiednio, 10,6-11,4 ng/ml i 2,0 - 2,5 godziny. Jednakże stwierdzono, że stężenie morfiny w osoczu krwi pacjentów, którym podano kapsułki według wynalazku, było w godzinie 24 wyższe od stężenia w godzinie 12 u tych pacjentów, którzy przyjęli tabletki MST CONTINUS.For the capsules containing the particles prepared according to Examples 2 and 4 in particular, an average C _max value of 11.9 ng / ml with a median t _{max of} 4 hours was obtained, and an average C _max value of 9.2 ng / ml with a median t _max 2.5 hours (these values represent the average of the individual C _{max and} t _max values). In contrast, C _max and t ^ values for patients who received MST CONTINUS® tablets were 10.6-11.4 ng / ml and 2.0-2.5 hours, respectively. However, it was found that the concentration of morphine in the blood plasma of the patients given the capsules according to the invention at 24 hours was higher than the concentration at 12 o'clock in those patients who took the MST CONTINUS tablets.

Przykład V. W sposób analogiczny do sposobu postępowania opisanego w przykładach I - IV wytworzono cząstki o następującym składzie:Example 5 In an analogous manner to the procedure described in Examples 1-4, particles having the following composition were produced:

% wagwt.%

Siarczan morfiny55,0Morphine sulfate 55.0

Utwardzony olej roślinny44,7Hardened vegetable oil 44.7

Glikol polietylenowy 60000,3Polyethylene glycol 60,000.3

Następnie próbki cząstek zmieszano ze stearynianem magnezowym i oczyszczonym talkiem w dwu seriach (1 i 2) z zastosowaniem mieszalnika Y-Cone lub zasobnikowego. Następnie otrzymane mieszaniny sprasowano przy użyciu jednostemplowej tabletkarki Manesty F3 z oprzyrządowaniem normalnym wklęsłym o średnicy 7,1 mm. Składników, w przeliczeniu na jednostkę dawkowania, użyto w ilościach następujących:The particle samples were then mixed with the magnesium stearate and the purified talc in two lots (1 and 2) using a Y-Cone blender or a tray blender. The obtained mixtures were then compressed using a Manesty F3 single punch tablet press with normal concave tooling of 7.1 mm diameter. Ingredients per dosage unit are used in the following amounts:

Tabela 3Table 3

Tabletka Pill Składnik Ingredient mg/tabletkę mg / tablet 1 1 2 2 Siarczan morfiny Morphine sulfate 60,00 60.00 60,00 60.00 Utwardzony olej roślinny Hardened vegetable oil 48,77 48.77 48,77 48.77 Glikol polietylenowy Polyethylene glycol 0,33 0.33 0,33 0.33 Sub Total Sub Total 109,1 109.1 109,1 109.1 Stearynian magnezowy Magnesium stearate 1,42 1.42 2,0 2.0 Talk oczyszczony Purified talc 2,18 2.18 3,0 3.0

Rozpuszczanie próbek cząstek niesprasowanych (każda próbka zawierała 60 mg siarczanu mofriny) oceniano z wykorzystaniem metody Ph. Eur. Basket, powyżej opisanej (z odpowiedniąmoThe dissolution of the non-compressed particle samples (each sample contained 60 mg of mofrine sulphate) was assessed using the Ph. Eur. Basket, described above (with the appropriate

178 883 dyfikacją). W przypadku badania rozpuszczania się tabletek, metodę Ph. Eur. Basket zastąpiono metodą Ph. Eur. Paddle Method. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 4.178 883 by differentiation). In the case of tablet dissolution testing, the Ph. Eur. Basket was replaced by the Ph. Eur. Paddle Method. The results are shown in Table 4 below.

Tabela 4Table 4

Godziny od rozpoczęcia badania Hours from the start of the study Cząstki Particles Tabletka 1 Tablet 1 Tabletka 2 Tablet 2 % uwolnionego siarczanu morfiny % of morphine sulfate released 1 1 27 27 13 13 11 11 2 2 43 43 20 twenty 17 17 4 4 63 63 29 29 26 26 ' 8 '8 82 82 42 42 37 37 12 12 88 88 50 50 44 44 16 16 91 91 57 57 NR NO 24 24 93 93 65 65 NR NO 30 thirty 94 94 70 70 NR NO 36 36 95 95 74 74 NR NO

W powyższej tabeli 4 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowanoThe following abbreviation has been used in table 4 above: NR - not registered

Powyższe wyniki uwidaczniają że proces tabletkowania doprowadza do znacznego zmniejszenia szybkości uwalniania składnika czynnego.The above results show that the tabletting process leads to a significant reduction in the release rate of the active ingredient.

Przykład VI. Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie V z wprowadzeniem następujących modyfikacji.Example VI. The procedure described in Example 5 was repeated with the following modifications.

Cząstki wytworzono z następujących składników użytych w podanych ilościach:The particles were prepared from the following ingredients used in the amounts indicated:

% wagwt.%

Siarczan morfiny55,0Morphine sulfate 55.0

Utwardzony olej roślinny44,4Hardened vegetable oil 44,4

Glikol polietylenowy0,6Polyethylene glycol 0.6

Wytworzono dwie serie tabletek (3 i 4) z udziałem cząstek jak wyżej, przy użyciu oprzyrządowania wklęsłego o średnicy 7,1 mm. W jednostce dawkowania znajdowały się następujące składniki o podanych poniżej ilościach.Two series of tablets (3 and 4) were produced with the particles as above using 7.1 mm diameter concave tooling. The dosage unit contained the following with the amounts indicated below.

Tabela 5Table 5

Tabletka Pill Składnik Ingredient mg/tabletkę mg / tablet 3 3 4 4 Siarczan morfiny Morphine sulfate 60,0 60.0 60,0 60.0 Utwardzony olej roślinny Hardened vegetable oil 48,44 48.44 48,44 48.44 Glikol polietylenowy 6000 Polyethylene glycol 6000 0,655 0.655 0,655 0.655 Sub Total Sub Total 109,1 109.1 109,1 109.1 Poloxamer 188 Poloxamer 188 - - 5,0 5.0 Siarczan magnezowy Magnesium sulfate 2,0 2.0 2,0 2.0 Talk oczyszczony Purified talc 3,0 3.0 3,0 3.0

178 883178 883

Rozpuszczanie tabletek i próbek cząstek niesprasowanych (każda próbka zawierała 60 mg siarczanu morfiny) oceniono z zastosowaniem metod powyżej opisanych. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 6.The dissolution of the tablets and non-compressed particle samples (each sample containing 60 mg of morphine sulfate) was assessed using the methods described above. The results are shown in Table 6 below.

Tabela 6Table 6

Godziny Hours Cząstki Particles Tabletka 3 Tablet 3 Tabletka 4 Tablet 4 od rozpoczęcia badania from the start of the study % uwolnionego siarczanu morfiny % of morphine sulfate released 1 1 56 56 16 16 19 19 2 2 75 75 24 24 28 28 4 4 90 90 34 34 38 38 8 8 95 95 46 46 52 52 12 12 97 97 54 54 60 60 16 16 NR NO NR NO 67 67 24 24 NR NO NR NO 77 77

W powyższej tabeli 6 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowano.The following abbreviation has been used in table 6 above: NR - not registered.

Wyniki te, ponownie, uwidaczniają drastyczne zmniejszenie szybkości uwalniania siarczanu morfiny, będące rezultatem stabletkowania cząstek za pomocą sprasowania. Porównanie wartości odnoszących się do szybkości uwalniania, zamieszczonych w tabelach 3 i 4, także pokazuje, że szybkość uwalniania regulować można sposobem polegającym na stosowaniu środka powierzchniowo czynnego (w tym przypadku jest to preparat Poloxamer® (glikol polietylenopolipropylenowy)) jako zarobki przy tabletkowaniu, przy czym szybkość uwalniania dla tabletki 4, zawierającej środek powierzchniowo czynny, była większa od szybkości uwalniania dla tabletki 3, nie zawierającej środka powierzchniowo czynnego.These results, again, show the drastic reduction in the release rate of morphine sulfate as a result of the compression stabletting of the particles. A comparison of the values related to the release rate in Tables 3 and 4 also shows that the release rate can be controlled by a method of using a surfactant (in this case Poloxamer® (polyethylene polypropylene glycol) formulation) as a tabletting excipient with the release rate for the surfactant-containing tablet 4 was higher than the release rate for the surfactant-free tablet 3.

Przykład VII. Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie V, z tą różnicą że zamiast siarczanu morfiny użyto, jako składnika czynnego, chlorowodorku tramadolu. Cząstki wytworzono z następujących składników użytych w podanych ilościach:Example VII. The procedure described in Example 5 was repeated except that tramadol hydrochloride was used as active ingredient instead of morphine sulfate. The particles were prepared from the following ingredients used in the amounts indicated:

% wagwt.%

Chlorowodorek tramadolu 50Tramadol hydrochloride 50

Utwardzony olej roślinny 50Hardened vegetable oil 50

Wytworzono trzy serie tabletek (5, 6 i 7) z udziałem cząstek jak wyżej, przy użyciu oprzyrządowania o kształcie kapsułki, o wymiarach, odpowiednio, (a) 14 mm x 6 mm, (b) 16 mm x 7 mm oraz (c) 18,6 mm x 7,5 mm. W jednostce dawkowania znajdowały się następujące składniki w podanych poniżej ilościach.Three series of tablets (5, 6 and 7) were prepared with the particles as above using capsule-shaped tooling with dimensions of (a) 14 mm x 6 mm, (b) 16 mm x 7 mm and (c) respectively. 18.6 mm x 7.5 mm. The following ingredients were contained in the dosage unit in the amounts specified below.

Tabela 7Table 7

Składnik Ingredient Tabletka Pill mg/tabletkę mg / tablet 5 5 6 6 7 7 Chlorowodorek tramadolu Tramadol hydrochloride 200 200 300 300 400 400 Utwardzony olej roślinny Hardened vegetable oil 200 200 300 300 400 400 Sub Total Sub Total 400 400 600 600 800 800 Talk oczyszczony Purified talc 12,63 12.63 18,95 18.95 25,26 25.26 Stearynian magenzowy Magenzium stearate 8,42 8.42 12,63 12.63 16,84 16.84

178 883178 883

Oceny tabletek dokonano za pomocą rozpuszczenia ich w 0,1 N HC1 (Ph. Eur. Paddle, przy 100 obr/min). W przypadku badania cząstek niesprasowanych, metodę Ph. Eur. Paddle zastąpiono zmodyfikowaną metodą Ph. Eur. Basket, przy czym każda próbka cząstek zawierała 400 mg chlorowodorku tramadolu. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 8.The evaluation of the tablets was done by dissolving them in 0.1 N HCl (Ph. Eur. Paddle, at 100 rpm). In the case of testing non-compressed particles, the Ph. Eur. Paddle was replaced with a modified Ph. Eur. Basket, with each particle sample containing 400 mg of tramadol hydrochloride. The results are shown in Table 8 below.

Tabela 8Table 8

Godziny od rozpoczęcia badania Hours from the start of the study Cząstki Particles Tabletka 5 Tablet 5 Tabletka 6 Tablet 6 Tabletka 7 Tablet 7 % uwolnionego chlorowodorku tramadolu % of released tramadol hydrochloride 1 1 54 54 16 16 15 15 15 15 2 2 68 68 23 23 20 twenty 21 21 3 3 76 76 28 28 25 25 25 25 4 4 82 82 32 32 28 28 28 28 6 6 89 89 40 40 35 35 35 35 8 8 93 93 46 46 41 41 40 40 10 10 96 96 50 50 45 45 45 45 12 12 98 98 55 55 49 49 49 49 16 16 100 100 63 63 57 57 56 56 20 twenty NR NO 70 70 63 63 NR NO

W powyższej tabeli 8 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowano.The following abbreviation has been used in table 8 above: NR - not registered.

Wyniki te potwierdzają skuteczność tabletkowania pod względem zmniejszania szybkości uwalniania tramadolu, leku łatwo rozpuszczającego się w wodzie.These results support the efficacy of tabletting in reducing the release rate of tramadol, a drug that is readily soluble in water.

Przykład VIII. Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie VII, z tą różnicą że zastosowano większy wsad chlorowodorku tramadolu do cząstek. Tak więc, cząstki te wytworzono z udziałem następujących składników, użytych w poniżej podanych ilościach:Example VIII. The procedure described in Example 7 was repeated, except that a higher feed of tramadol hydrochloride to the particles was used. Thus, these particles were prepared with the following ingredients used in the amounts given below:

% wagwt.%

Chlorowodorek tramadolu 75Tramadol Hydrochloride 75

Utwardzony olej roślinny 25Hydrogenated vegetable oil 25

Wytworzono trzy serie tabletek (8, 9 i 10) z udziałem cząstek jak wyżej, przy użyciu oprzyrządowania, odpowiednio, (a), (b) i (c), opisanego w przykładzie VII. W jednostce dawkowania znajdowały się następujące składniki w podanych poniżej ilościach.Three series of tablets (8, 9 and 10) were prepared with the particles as above using the equipment (a), (b) and (c), respectively, described in Example 7. The following ingredients were contained in the dosage unit in the amounts specified below.

Tabela 9Table 9

Składnik Ingredient Tabletka Pill mg/tabletkę mg / tablet 8 8 9 9 10 10 Chlorowodorek tramadolu Tramadol hydrochloride 200 200 300 300 400 400 Utwardzony olej roślinny Hardened vegetable oil 66,7 66.7 100 100 133 133 Sub Total Sub Total 266,7 266.7 400 400 533 533 Talk oczyszczony Purified talc 7,63 7.63 11,44 11.44 15,25 15.25 Stearynian magnezowy Magnesium stearate 5,16 5.16 7,63 7.63 10,17 10.17

178 883178 883

Oceny tabletek i próbek cząstek niesprasowanych (każda próbka zawierała 400 mg chlorowodorku tramadolu) dokonano z wykorzystaniem metod opisanych w przykładzie VII. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 10.Evaluation of tablets and non-compressed particle samples (each sample containing 400 mg of tramadol hydrochloride) was performed using the methods described in Example 7. The results are shown in Table 10 below.

Tabela 10Table 10

Godziny Hours Cząstki Particles Tabletka 8 Tablet 8 Tabletka 9 Tablet 9 Tabletka 10 Tablet 10 od rozpoczęcia badania from the start of the study % uwolnionego chlorowodorku tramadolu % of released tramadol hydrochloride 1 1 77 77 43 43 40 40 42 42 2 2 92 92 64 64 55 55 56 56 3 3 98 98 75 75 65 65 66 66 4 4 100 100 83 83 72 72 73 73 6 6 102 102 94 94 83 83 84 84 8 8 102 102 100 100 91 91 91 91 10 10 102 102 NR NO 96 96 97 97

W powyższej tabeli 10 użyto następującego oznaczenia skrótowego: NR - nie zarejestrowanoThe following abbreviation has been used in the table 10 above: NR - Not Registered

Wyniki te pokazują, że przez zwiększenie wsadu łatwo rozpuszczalnego w wodzie chlorowodorku tramadolu (75% wag/wag w tym przykładzie w porównaniu z 50% wag/wag w przykładzie VII), uzyskać można znacznie większą szybkość uwalniania składnika czynnego.These results show that by increasing the feed to water-soluble tramadol hydrochloride (75% w / w in this example compared to 50% w / w in Example 7), a much faster release rate of the active ingredient can be obtained.

Przykład IX. W bębnie mieszalnika Collette Grał 10, lub mieszalnika równoważnego, ogrzanego wstępnie do temperatury 60°C, umieszczono 0,35 kg chlorowodorku diamorfiny w postaci drobnoziarnistej oraz taką samą ilość utwardzonego oleju roślinnego (Lubritab) w postaci drobnoziarnistej. Mieszanie prowadzono przy szybkości, w przypadku mieszalnika Collette Grał 10, 350 obr/min i urządzenia ścinającego 1500 obr/min, aż do uzyskania lekkiego zaglomerowania zawartości bębna. Następnie aglomeraty pozostawia się do ochłodzenia do temperatury około 40°C, po czym wydobywa się je z bębna i miele w aparacie Comill, w wyniku czego otrzymuje się ziarna o kontrolowanym uwalnianiu. Następnie ziarna te umieszcza się w bębnie mieszalnika i obróbkę kontynuuje się tak długo, aż otrzyma się produkt wielocząstkowy o pożądanej wielkości cząstek. Zawartość bębna wydobywa się i przesiewa, zbierając odsianą frakcję o wielkości cząstek w zakresie 0,5 - 2,0 mm.Example IX. 0.35 kg of diamorphine hydrochloride in fine form and the same amount of hydrogenated vegetable oil (Lubritab) in fine form were placed in the drum of the Collette Grał 10 mixer, or an equivalent mixer, preheated to a temperature of 60 ° C. Mixing was carried out at 350 rpm for a Collette Grał mixer and a cutting device of 1500 rpm for a slight agglomeration of the drum contents. The agglomerates are then allowed to cool to a temperature of about 40 ° C and then withdrawn from the drum and Comill milled to provide controlled release grains. The grains are then placed in the mixer drum and the treatment is continued until a multiparticulate product with the desired particle size is obtained. The contents of the drum are extracted and sieved, collecting the sieved fraction with a particle size in the range 0.5-2.0 mm.

Powtarza się sposób postępowania opisany w poprzednim ustępie, z tą różnicą że zebraną odsianąfrakcję miesza się w typowym mieszalniku z 0,006 kg talku, w ciągu 5 minut. Następnie dodaje się 0,004 kg stearynianu magnezowego i mieszanie kontynuuje się w ciągu 3 minut. Następnie rozładowuje się mieszalnik i jego zawartość poddaje prasowaniu w tabletkarce F3 z oprzyrządowaniem w kształcie kapsułki o wymiarach 4 mm x 8 mm. Utworzona tabletka wykazy wała twardość 1,7 kp(l 6,68 N). Jej grubość wynosiła 2,8 - 3,0mm,kruchość<l,0%. Skład tabletki wytworzonej w ten sposób podaje poniższa tabela 11.The procedure described in the previous paragraph was repeated, except that the collected screened fraction was mixed in a conventional mixer with 0.006 kg of talc for 5 minutes. Then 0.004 kg of magnesium stearate are added and mixing is continued for 3 minutes. The blender is then unloaded and its contents compressed in an F3 tablet press with 4mm x 8mm capsule tooling. The formed tablet showed a hardness of 1.7 kp (6.68 N). Its thickness was 2.8 - 3.0 mm, brittleness <1.0%. The composition of the tablet produced in this way is given in Table 11 below.

Tabela 11Table 11

Składnik Ingredient mg/tabletkę mg / tablet % wag/wag % wt / wt Chlorowodorek diamorfiny Diamorphine hydrochloride 40,0 40.0 47,6 47.6 Utwardzony olej roślinny Hardened vegetable oil 40,0 40.0 47,6 47.6 Talk Talc 2,40 2.40 2,86 2.86 Stearynian magnezowy Magnesium stearate 1,6 1.6 1,91 1.91 Łącznie Together 84 84

178 883178 883

Szybkość rozpuszczania wytworzonego produktu wielocząstkowego oraz tabletek, zmierzona metodą, odpowiednio, Ph. Eur. Basket lub Ph. Eur. Paddle, przy 100 obr/min, w środowisku albo buforu fosforanowego, albo buforu octanowego, podano w poniższej tabeli 12.The dissolution rate of the resultant multiparticulate product and tablets as measured by the Ph. Eur. Basket or Ph. Eur. Paddle at 100 rpm in either phosphate or acetate buffer medium is given in Table 12 below.

Tabela 12Table 12

Czas Time % uwolnionego chlorowodorku diamorfiny % of diamorphine hydrochloride released (godziny) (hours) Produkt wielocząstkowy Ph. Eur. basket/bufor fosforanowy Ph. Multiparticulate product. Eur. basket / phosphate buffer Tabletki Ph. Eur. Paddle/bufor fosforanowy Pills Ph. Eur. Paddle / phosphate buffer Tabletki Ph. Eur. Paddle/bufor octanowy Pills Ph. Eur. Paddle / acetate buffer 1 1 30 thirty - - 24 24 2 2 44 44 35 35 35 35 3 3 54 54 41 41 43 43 4 4 62 62 47 47 49 49 6 6 70 70 57 57 59 59 8 8 78 78 64 64 67 67 12 12 87 87 75 75 78 78 16 16 92 92 84 84 86 86

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.Publishing Department of the Polish Patent Office. Circulation of 70 copies. Price PLN 4.00.

Claims

Patent claims

A method for producing sustained release particles, wherein in step (a), a mixture of a fine-grained drug substance and a hydrophobic and / or hydrophilic, highly melting carrier or diluent in fine-grained form is mechanically processed in a high shear mixer, a melting point of 35 to 150 ° C and, optionally, a controlled-release component, including a water-soluble flammable or fine-grained substance, a soluble or insoluble organic or inorganic substance, at such a rate and such external energy supply that allows the carrier to melt or soften; or a diluent to form agglomerates and then break the agglomerates in step (b) to form controlled release particles, characterized in that: in step (a) at least some of the external energy is provided in the form of microwave radiation; and possibly the mechanical processing is optionally continued in step (c), optionally with the addition of a carrier or diluent in an amount in the range of 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients, and optionally (d) repeating step (c) and, if necessary, step (b) once or more than once.

2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the hydrophobic fusible carrier (s) or diluent (s) is a wax, preferably selected from hardened vegetable oil, hardened castor oil, beeswax, kamauba wax, microcrystalline wax and glycerol monostearate.

3. The method according to p. The method of claim 1 or 2, characterized in that only part of the external energy is provided in the form of microwave radiation.

4. The method according to p. The method of claim 1 or 2, characterized in that the drug substance is morphine, tramadol, hydromorphone, oxycodone, diamorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. The method according to p. The process of claim 4, wherein the drug substance is used in an amount of up to 90% by weight of the particles produced.

6. The method according to p. The process of claim 5, wherein the drug substance is used in an amount of 45 to 75% by weight of the particles produced.

7. The method according to p. The process of claim 5, wherein the drug substance is used in an amount of less than 1 to 45% by weight of the particles produced.

8. The method according to p. The process of claim 1, wherein the water-insoluble drug substance is used in an amount of up to 99% by weight of the particles produced.

9. The method according to p. The process of claim 1, wherein the agglomerates are cooled or allowed to spontaneously cool to a temperature ranging from room temperature to 41 ° C prior to breaking down in step (b).

10. The method according to p. The process of claim 1, wherein the fusible carrier or diluent is gradually introduced during the machining process.

11. Process for the preparation of extended release tablets, wherein in step (a) a mixture of a fine-grained drug substance and a hydrophobic and / or hydrophilic, fusible carrier or diluent in fine-grained form is machined in a high shear mixer, o a melting point of 35 to 150 ° C and, optionally, a controlled release component, including a water-soluble flammable or fine-grained substance, a soluble or insoluble organic or inorganic substance, while maintaining this rate and such energy supply from

Externally that allow the carrier or diluent to melt or soften to form agglomerates and then break the agglomerates in step (b) to form controlled release particles, characterized in that: in step (a) at least part of the energy externally is supplied in the form of microwave radiation, and optionally in step (c) the machining is continued, optionally with the addition of a carrier or diluent in an amount in the range of 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients, and, optionally (d), step (d) is repeated. c) and, if necessary, step (b) one or more times, and (e) the particles thus obtained are tabletted in a known manner.

12. Process for the manufacture of extended release hard gelatin capsules, wherein in step (a) a mixture of a drug substance in fine form and a hydrophobic and / or hydrophilic, fusible carrier or diluent in fine form is machined in a high shear mixer, a melting point of 35 to 150 ° C and, optionally, a controlled-release component, including a water-soluble flammable substance or a fine-grained, soluble or insoluble organic or inorganic substance at such a rate and such external energy supply that allows the carrier or diluent to be melted or softened in whereby agglomerates are formed and the agglomerates are broken down in step (b) to form controlled release particles, characterized in that: in step (a) at least part of the external energy is provided in the form of microwaves radiation. and optionally in step (c) the machining is continued, optionally with the addition of a carrier or diluent in an amount in the range of 5 to 75% by weight of the total amount of ingredients, and optionally (d) repeating step (c) and, if necessary, step (b) one or more times, and (e) the particles thus obtained are filled in hard gelatin capsules in a known manner.

* * *