PL178281B1 - Doustnaforma farmaceutyczna o działaniu przeciwbakteryjnym i sposób wytwarzania doustnej formy farmaceutycznej o działaniu przeciwbakteryjnym - Google Patents

Abstract

1. Doustna forma farmaceutyczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca substancję aktywnąi znane substancje pomocnicze, znamienna tym, żejako substancję aktywną zawiera ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego w postaci wolnej w ilości 30 do 70% wagowych, zamknięty w kapsułki lub sprasowany w tabletki, powleczony środkiem powierzchniowo czynnym w ilości poniżej 5% oraz zawiera od 30 do 70% wagowych substancji pomocniczych. 2. Sposób wytwwzania doustnej foneiy famiafautyc2iiej o nzjałaniu przeciwbakteiyjnym, znamienny tym, że ester piwolotlfksymetylowy kwasu Z,7[2(2-omtnotiobolilf-4)2-metoksyimtnf]3'-dzocetoksycefalospfrynowego w postaci wolnej powIz-o się środkiem pfwiarzchztfwo czynnym w ilości poniżej 5% w stosunku do substancji czynnej, przez kontakt z tym środkiem, korzystnie z dodatkiem rozpuszczalnika nie rozpuszczającego estru, zwłaszcza wody i ujednorodztenie mtasboztny, o powleczoną środkiem powierzchniowo czynnymsubstancję czynnąewentualnie suszy się do usunięcia nadmiaru wody, następnie zamyka się w kapsułki lub miesza się z substancjami pomocniczymi w ilości 30-70% wagowych i prasuje w tabletki.

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustna forma farmaceutyczna o działaniu przeciwbakteryjnym zawierająca ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego w postaci wolnej oraz sposób jej wytwarzania z estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4) 2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego.

Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4) 2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego jest cefalosporyną zaliczaną do trzeciej generacji antybiotyków z tej grupy, przeznaczoną do podawania doustnego.· Uwalniany w organizmie człowieka z estru kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4) 2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowy ma szerokie spektrum przeciwbakteryjne, niską toksyczność i wysoką skuteczność terapeutyczną w leczeniu infekcji bakteryjnych.

Dotychczas znane formy farmaceutyczne wykorzystujące ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4) 2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego zawierają chlorowodorek tego estru. Sposoby wytwarzania takich form farmaceutycznych z estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4) 2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego polegają na przeprowadzeniu tego estru w jego sól - chlorowodorek i następnie na otrzymaniu z chlorowodorku formy doustnej np. tabletki.

Przeprowadzenie estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4) 2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego wjego chlorowodorek miało na celu niewątpliwie poprawienie wchłanialności substancji, ponieważ chlorowodorek estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4) 2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego jest nieco lepiej rozpuszczany w wodzie niż sam ester. Niestety jest to niekorzystne z powodu trwałości substancji, która w postaci chlorowodorkujest silnie kwaśna, przez co w obecności wilgoci może samoistnie rozkładać się. Ogólnie znana jest niska trwałość cefalosporyn w środowisku silnie kwaśnym. Znane sposoby otrzymywania form farmaceutycznych z estru piwaloiloksymetylo178 281 wego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego wymuszają konieczność konfekcjonowania gotowych tabletek razem ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest otrzymanie doustnej formy farmaceutycznej o bardzo dobrej biodostępności dzięki zastosowaniu estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego o dobrej biodostępności.

Doustna forma farmaceutyczna o działaniu przeciwbakteryjnym, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4-)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego w postaci wolnej w ilości 30 do 70% wagowych, zamknięty w kaspułki lub sprasowany w tabletki, powleczony środkiem powierzchniowo czynnym w ilości poniżej 5%, zawierający od 30 do 70% wagowych substancji pomocniczych.

Sposób wytwarzania doustnej formy farmaceutycznej estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego, według wynalazku polega na tym, że 30 do 70% estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalospory'nowego w postaci wolnej powleka się środkiem powierzchniowo czynnym w ilości poniżej 5% w stosunku do substancj i czynnej, przez kontakt z tym środkiem, korzystnie z dodatkiem rozpuszczalnika nierozpuszczającego estru, zwłaszcza wody i ujednorodnienie mieszaniny. Powleczoną środkiem powierzchniowo czynnym substancję ewentualnie suszy się do usunięcia nadmiaru wody i zamyka się w kapsułki lub miesza się z substancjami pomocniczymi i prasuje w tabletki.

W sposobie według wynalazku, jako środek powierzchniowo czynny, korzystnie stosuje się pochodne polioksyetylenu.

W sposobie według wynalazku, jako wolną postać estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego stosuje się ester wytworzony przez działanie tioamidem rozpuszczonym w organicznym rozpuszczalniku mieszającym się z wodąna mieszaninę uzyskaną z alkilowania soli metalu alkalicznego lub soli amoniowej kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego halogenkiem piwaloiloksymetylowym, a następnie dodanie otrzymanego roztworu do wody lub wodnego roztworu soli nieorganicznych. Uzyskany produkt wyodrębnia się i suszy znanymi metodami. Jako sole nieorganiczne stosuje się sole słabo alkalizujące środowisko jak węglany metali alkalicznych lub sole chemicznie obojętne, zmieniające jedynie napięcie powierzchniowe roztworu np. chlorek sodowy. Wytrącony osad oddziela się od roztworu na przykład przez filtrację i suszy. Uzyskany produktjest bezpostaciowym (amorficznym) proszkiem o bardzo drobnym ziarnie, w którym zawartość fazy krystalicznej jest poniżej 3%. Posiada on czystość pozwalającą na bezpośrednie jego użycie do sporządzania form farmaceutycznych.

Tabletki i kapsułki sporządzone z substancji powleczonej środkiem powierzchniowo czynnym w badaniach na grupie 12 ochotników, w stosunku do tabletek sporządzonych z substancji nie powleczonej środkiem powierzchniowo czynnym stwierdzono 1.5-2 razy wyższe poziomy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego w osoczu krwi. Z kolei po podaniu tabletek sporządzonych z substancji według wynalazku poziomy były kilkakrotnie wyższe niż po podaniu dwóch rodzajów tabletek spreparowanych z substancji o wyższym stopniu granulacji.

Sposób według wynalazku pozwala po pierwsze otrzymać substancję o wysokiej czystości w postaci wolnej, co zapewnia jej dużą trwałość, po drugie postać estru amorficzna i drobnoziarnista zapewniajego bardzo dobrą wchłanialność (biodostępność), i po trzecie forma farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku z substancji otrzymanej sposobem według wynalazku podwyższa jeszcze biodostępność antybiotyku.

Przykład I. Sól sodową kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego (90 g) rozpuszczono w dwumetyloformamidzie (400 ml) i sączono. Następnie roztwór oziębiono do -5°C i dodano trójetyloaminę (7.5 ml). Z kolei w ciągu 5 minut dozowano jodek piwaloiloksymetylowy (40 ml). Całość mieszano 10 minut w temperaturze nie

178 281 wyższej niż +5°C. Po tym czasie do mieszaniny wlano roztwór tiomocznika w metanolu (9.5 g w 225 ml). Uzyskany roztwór wkrapla się w ciągu 1 godz. do roztworu NaHCO₃ (20 g) i Na₂S₂O₃ (20 g) w wodzie (2900 ml). Zawiesinę miesza się 30 min., a następnie odsącza osad, przemywa wodą (3 razy po 400 ml) i suszy. Uzyskuje się 85 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimmo]3'-deacetoksycefalosporynowego o czystości powyżej 95%, z którego sporządza się tabletki.

Wykonanie tabletki powlekanej 250 mg i 500 mg.

Skład	mg/tabl.	mg/tabl
Ester piwaloiloksymetylowy kwasu
Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]
3'-deacetoksycefalosporynowego	250.00	500.00
Glikolan sodowy skrobi	40.80	81.60
Mikrokrystaliczna celuloza	103.00	206.00
Koloidalna krzemionka	4.10	8.20
Polisorbat 80 (Tween 80)	8.10	16.20
Stearynian magnezowy	4.00	8.00
	410.00	820.00

Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego zagniata się z roztworem wodnym monooleinianupolioksoetylenosorbitanu (Tweenu 80) (ester:woda w stosunku 1:1). Po wysuszeniu, cząsteczki selekcjonuje się przy użyciu sita 81 oczek/cm2, a następnie miesza się z 2/3 ilością glikolami sodowego skrobi, 1/3 ilościąkoloidalnej krzemionki i mikrokrystalicznącelulozą. Otrzymanąmieszankę granuluje się na sucho przez kompaktorowanie lub brykietowanie, a następnie ujednolica przez sito 36 oczek/cm2. Granulat miesza się z pozostałą ilością glikolami sodowego skrobi i koloidalnej krzemionki oraz stearynianem magnezowym. Mieszaninę tabletkuje się na tabletkarce tak, aby otrzymać tabletki o dawce 250 mg i 500 mg substancji czynnej. Tabletki odpyla się i powleka powłoką filmową wodną opisaną w⁷ przykładzie II.

, P r z y k ła d II. W reaktorze o pojemności 6 litrów umieszcza się dwumetyloformamid (4. 5 l) i podczas mieszania wsypuje się sól sodowąkwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego (1 kg). Roztwór miesza się do rozpuszczenia soli, a następnie sączy. Przesącz dzieli się na cztery części po około 1280 ml. Z każdą porcją postępuje się następująco. Roztwór soli (1280 ml) umieszcza się w reaktorze o pojemności 2.5 l i oziębia do -5°C. Do mieszanego roztworu wkrapla się szybko jodek piwaloiloksymetylowy (132.5 g). Po wkropleniu całość miesza się 10 minut, po czym do reaktora dodaje się roztwór tiomocznika w metanolu (625 ml o stężeniu 40 g/l). Otrzymany roztwór wkrapla się powoli do intensywnie mieszanego roztworu o składzie: woda (651), chlorek sodowy (4.1 kg), kwaśny węglan sodu (4.3 kg), tiosiarczan sodu (0.3 kg) i wodny roztwór amoniaku (0.85 l). Pozostałe trzy porcje roztworu soli H-432 przerabia się w identyczny sposób wkraplając je do tego samego roztworu wodnego. Po dodaniu 4 porcji otrzymany osad odsącza się i przemywa 2 razy wodą(3.21 wody). Po odciśnięciu otrzymuje się około 1800 g mokrego osadu, który suszy się w suszami fluidalnej przy temperaturze tłoczonego powietrza 38°C. Uzyskuje się ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego o zawartości substancji czynnej powyżej 95% i zawartości wody poniżej 2%. Substancję tę przetwarza się w tabletki.

Skład tabletki	mg/tabl.	mg/tabl.
Ester piwaloiloksymetylowego kwasu
Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]
3'-deacetoksycefalosporynowego	250.00	500.00
Skrobia kukurydziana 1500	26.40	52.80
Mikrokrystaliczna celuloza	131.50	263.00
Glikolan sodowy skrobi	17.60	35.20
Koloidalna krzemionka	2.20	4.40
Laurylosiarczan sodowy	7.90	15.80

Stearynian magnezowy 4.40 8.80

440.00 880.00

Laurylosiarczan sodowy, glikolan sodowy skrobi, koloidalną krzemionkę i stearynian magnezowy miesza się z małą ilością estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego. Pozostałą część estru miesza się z mikrokrystaliczną celulozą. Obie mieszanki miesza się ze skrobią kukurydzianą. Mieszaninę granuluje się na sucho przez kompaktowanie lub brykietowanie, a następnie ujednolica przez sito 36 oczek/cm². Granulat tabletkuje się na konwencjonalnej tabletkarce tak, aby otrzymać tabletki 250 mg i 500 mg substancji czynnej. Odpylone tabletki powleka się powłoką filmową wodną.

Powłoka filmowa - skład

Hydroksypropylometyloceluloza 6.00%

Hydroksypropyloceluloza 0.03%

Glikol polietylenowy 1.70%

Dwutlenek tytanu 1..40%

Lak (czerwień koszenilowa E 124 lub żółcień chinolinowa E 104) 0.70%

Woda destylowana do 100.00%

Powłokę filmową otrzymuje się przez rozpuszczenie w wo dzie tylocelulozy, hydzokeycrocylocelzlozy i glikolu polietylenowego, a następnie rozproszenie dwutlenku tytanu i laku. Odpylone rdzenie tabletek powleka się w bębnie drażetkarskim lub na urządzeniu UNI-GLATT. Tabletki w dawce 250 mg powleka się powłoką barwioną lakieru żółcieni chinolinowej, a następnie czerwieni koszenilowej. Proces prowadzi się do przyrostu wagi tabletek 1.5 - 3.5%.

Przykład III. Ester piwaloilokeymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksγimino]3'-deacetoksycefaloscorynowego otrzymuje się według przykładu I lub II.

Skład tabletki mg/tabl.

Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiaeolilo-4)2-metoksyimmo] 3'-deacetoksycefalosporynowego 500.00

Skrobia kukurydziana 1500 (powleczona Tweenem 80) 84.00

Glikolan sodowy skrobi 24.20

Wodorofosforan wapniowy dwuwodny 39.60

Laurylosiarczan sodowy 14.00

Mikrokrystaliczna celuloza 209.40

Stearynian magnezowy 8.80

880.00

Ester piwaloilokeymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiaeolilo-4)2-metokeyimino]3'-deacetoksyczfaloeporynowego, skrobię kukurydzianą powleczoną monooleinianempolioksoetylenosorbitanem (Tweenem 80), glikolan sodowy skrobi, wodorofosforan wapniowy dwuwodny, laurylosiarcean sodowy i mikrokrystaliczną celulozę miesza się i granuluje na sucho przez kompaktowanie, a następnie ujednolica przez sito 36 oczek/cmU. Granulat miesza się ze stearynianem magnezowym i tabletkuje na konwencjonalnej tabletkarce. Tabletki zawaerają 500 mg estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiaeolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefaloscorynowego.

Przykład IV. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino|3'-deacet.oksycefalosporynowego otrzymuje się według przykładu I lub II.

Tabletki rdzeń mg/tabl.

Ester piwaloiloksymetylowy kwasu

Z,7[2(2-aminotiaz%lilo-4)2-metokeyimino]

3'-deacetoksycefaloepozynowego 500.00

Kroskarmeloza sodowa (sól sodowa karboksymetylocelulozy) 33.95 .

Laurylosiarczan sodowy	9.84
Stearynian magnezowy	9.84
Mikrokrystaliczna celuloza	264.32
Koloidalna krzemionka	2.05 820.00

Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiaz.olilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego, kroskarmelozę sodową, stearynian magnezowy i koloidalną krzemionkę mieszano i granulowano na sucho przez kompaktorowanie lub brykietowanie, a następnie ujednolicono przy użyciu sita 36 oczek/cm². Granulat tabletkowano na konwencjonalnej tabletkarce. Tabletki powinny zawierać 500 mg substancji czynnej.

PrzykładV. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego otrzymano według przykładu I lub II.

500 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego zagnieciono z 10% wodnym lepiszczem (klejem) glikolanu sodowego skrobi i 3% polisorbatu 80 (w przeliczeniu na ester). Mokry granulat przesiewano przez sito 3 oczka/cm2. Otrzymany granulat mieszano z 3.8-4.2% mikrokrystalicznej celulozy i 1.0 -1.5% stearynianu magnezowego. Mieszaninę tabletkowano na konwencjonalnej tabletkarce. Tabletki zawierały 500 mg substancji czynnej.

Przykład VI. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego otrzymano według przykładu I lub II.

Ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego (90%) i mikrokrystalicznącelulozę (10%) zagnieciono z 10% wodnym lepiszczem (klejem) glikolanu sodowego skrobi i 3% polisorbatu 80 (w przeliczeniu na ester). Mokry granulat przesiewano przez sito 4 oczka/cm2. Otrzymany granulat mieszano z 3.5-4.5% mikrokrystalicznej celulozy i 1.0-1.5% stearynianu magnezowego. Mieszaninę tabletkowano na konwencjonalnej tabletkarce. Tabletki zawierały 500 mg substancji czynnej.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Doustna forma farmaceutyczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca substancję aktywnąi znane substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z.7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego w postaci wolnej w ilości 30 do 70% wagowych, zamknięty w kapsułki lub sprasowany w tabletki, powleczony środkiem powierzchniowo czynnym w ilości poniżej 5% oraz zawiera od 30 do 70% wagowych substancji pomocniczych.
2. 2. Sposób wytwarzania doustnej formy farmaceutycznej o działaniu przeciwbakteryjnym, znamienny tym, że ester piwaloiloksymetylowy kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyimino]3'-deacetoksycefalosporynowego w postaci wolnej powleka się środkiem powierzchniowo czynnym w ilości poniżej 5% w stosunku do substancji czynnej, przez kontakt z tym środkiem, korzystnie z dodatkiem rozpuszczalnika nie rozpuszczającego estru, zwłaszcza wody i ujednorodnienie mieszaniny, a powleczoną środkiem powierzchniowo czynnym substancję czynną ewentualnie suszy się do usunięcia nadmiaru wody, następnie zamyka się w kapsułki lub miesza się z substancjami pomocniczymi w ilości 30-70% wagowych i prasuje w tabletki.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się pochodne polioksyetylenu.

   * * *