PL177795B1 - Jodonośne dendrymeryczne polimery, sposób wytwarzania jodonośnych dendrymerycznych polimerów i środek do diagnostyki rentgenowskiej - Google Patents
Jodonośne dendrymeryczne polimery, sposób wytwarzania jodonośnych dendrymerycznych polimerów i środek do diagnostyki rentgenowskiejInfo
- Publication number
- PL177795B1 PL177795B1 PL94315145A PL31514594A PL177795B1 PL 177795 B1 PL177795 B1 PL 177795B1 PL 94315145 A PL94315145 A PL 94315145A PL 31514594 A PL31514594 A PL 31514594A PL 177795 B1 PL177795 B1 PL 177795B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- radical
- groups
- carboxyl
- cooh
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 76
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- -1 -COOH radicals Chemical class 0.000 claims description 87
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 19
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 claims description 7
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 claims description 5
- 125000006360 carbonyl amino methylene group Chemical group [H]N(C([*:1])=O)C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 63
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 63
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 31
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 20
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 19
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000000306 component Substances 0.000 description 18
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZRJRCXZWDOLTJF-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-aminopropyl) acetate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC(C[NH3+])OC(C)=O ZRJRCXZWDOLTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBKCXPRYTLOQKS-UHFFFAOYSA-N (2-oxooxolan-3-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCOC1=O XBKCXPRYTLOQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCBVVQAMMXRFB-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentazacyclopentadecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCNCCN1 KDCBVVQAMMXRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVBUKCGMSFPNU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triiodobenzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=C(I)C(I)=C1I SEVBUKCGMSFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSGLNZQVIFJBS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COC(=O)CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C(COC)=O AFSGLNZQVIFJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CCl ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BYNKULISCUABSP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I BYNKULISCUABSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VXQXDVRONUZZMC-UHFFFAOYSA-N 5-[carboxymethyl-(2-methoxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C(COC)=O VXQXDVRONUZZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 101150036586 FES gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-para-amino-phenol Natural products CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GKXVJHDEWHKBFH-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CN GKXVJHDEWHKBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;toluene Chemical compound ClC(Cl)=O.CC1=CC=CC=C1 MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfite Chemical compound COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IIWYYIACSUPJCN-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]acetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CNCC(=O)OC IIWYYIACSUPJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFDMFWOASMLTE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[bis[2-[bis(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]ethyl]amino]ethyl-(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCN(CCC(=O)OC)CCN(CCN(CCC(=O)OC)CCC(=O)OC)CCN(CCC(=O)OC)CCC(=O)OC BUFDMFWOASMLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis(3-aminopropyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCN QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003228 poly(4-vinyl pyridine) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0442—Polymeric X-ray contrast-enhancing agent comprising a halogenated group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/04—Preparatory processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
w którym A oznacza azotonosny rdzen dla bazowego podstawienia o krotnosci b, przy czym b oznacza liczbe 1- 8 a X oznacza rod- nik zlozony z jednostek powtarzalnych S i maksymalnie 2° zobrazowujacych rodników Z, w którym n okresla ilosc generacji i oznacza liczbe 1-10, S oznacza rodnik o wzorze II w którym R i R 1 0 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, w oznacza liczbe 1 lub 2, q oznacza 1 iczbe 0 lub 1 a pozycje a dla 0 = k = n -1 sa obsadzone dalszymi jednostkam i powtarzalnymi S i dla n-tej generacj i sa one obsadzone rodnikami Z, przy czym ewentualnie nie obsadzone rodnikami Z pozycje a sa obsadzone rodnikami -(CO)q -U-COOH, w których q m a wyzej podane znaczenie a U oznacza bezposrednie wiazanie lub lancuch alkilenowy o co najwyzej 6 atomach C, który ewentualnie jest przedzielony 1-2 atomami tle- nu i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi i/lub 1-2 grupami karboksylowymi, pod warunkiem, ze maksymalnie 20% pozycji a jest obsadzonych rodnikiem -(CO)q-U-COOH,Z oznacza zawierajacy co najmniej je d n a alifatyczna grupe karboksylowa, sul- fonow a lub fosfonow a oraz skladajacy sie z czlonu laczacego Y i czesci jodoaromatycznej B zobrazowujacy rodnik Y-B, przy czym Y ozna- cza grupe -CO-, -CONH-, -CSNH-, z R o wyzej podanym znaczeniu i R° oznaczajacym atom wodoru, grupe m etylowa lub karboksymetylowa aB oznacza pierscien benzenowy w którym kazdy z podstawników R 1 i R2 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, grupe -CONR3R4 lub -NR6COR5, przy czym R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub ewentualnie podstawiona 1 -5 grupami hydroksylowymi i/lub 1 -3 grupami karbo- ksylowymi , sulfonowymi lub fosfonowymi, prostolancuchowa lub rozgaleziona lub pierscieniowa grupe alkilow a o co najwyzej 12 atomach C, R3 i R4 razem z atomem azotu oznaczaja pierscien 5- lub 6-czlonowy zawierajacy ewentualnie jeden atom tlenu, je d n a grupe SO2 lub jeden rodnik N-CO-R7- z R7 oznaczajacym grupe karboksylow a lub grupe alkilowa o co najwyzej 12 atomach wegla, ewentualnie zaw ierajaca 1 -5 grup hydroksylowych, 1-3 grup C 1 -C3-alkoksylowych lub 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych, R5 oznacza grupe kar- boksylowa, grupe alkilowa o co najwyzej 12 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem tlenu i/lub ewentualnie podstawiona 1-3 gru- pami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami C 1 -C3-alkoksylowych, R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilow a o co najwyzej 12 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1 -3 grupami karboksylowymi, sulfonowy- mi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami C 1-C 3 -alkoksylowych, przy czym jednostki powtarzalne S musza byc identyczne tylko dla jednej generacji, oraz ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi i/lub nieorganicznymi zasadam i, ami- nokwasami lub amidami aminokwasów. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Z oznacza zawierający co najmniej jedną alifatyczną grupę karboksylową, sulfonową lub fosfonowąoraz składający się z członu łączącego Y i części jodoaromatycznej B zobrazowujący rodnik Y-B, przy czym
Y oznacza grupę -CO-, -CONH-, -CSNH-, ch2cooh
-CO-CH2-N-COCH2CH2OH
I
CO-CH-N-CO-
CH2COOH 1 o
-CHR-CHR-CONH- lub -CO-CH2-N-CH2-CO-NR°z R o wyżej podanym znaczeniu i R° oznaczającym atom wodoru, grupę metylową lub karboksymetylową a
B oznacza pierścień benzenowy
w którym każdy z podstawników R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę -CONR3R4 lub -NR6COR5, przy czym
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub ewentualnie podstawioną 1 -5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi, prostolańcuchową lub rozgałęzioną lub pierścieniową grupę alkilowąo co najwyżej 12 atomach C, R3 i R4 razem z atomem azotu oznaczająpierścień 5- lub 6-członowy zawierający ewentualnie jeden atom tlenu, jedną grupę SO2 lub jeden rodnik N-CO-R7- z R7 oznaczającym grupę karboksylową lub grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie zawierającą 1-5 grup hydroksylowych, 1-3 grup CrC3-alkoksylowych lub 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych, R5 oznacza grupę karboksylową, grupę alkilowąo co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu i/lub ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami CrC3-alkoksylowych,
R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami C1-C3-alkoksylowych, przy czym jednostki powtarzalne S muszą być identyczne tylko dla jednej generacji, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi i/lub nieorganicznymi zasadami, aminokwasami lub amidami aminokwasów, znamienny tym, że dendrymeryczne polimery o wzorze ogólnym I'
A-(X)b (Γ).
w którym
A i b mają wyżej podane znaczenie a
177 795
X'ma znaczenie wyżej podane dla X, przy czymjednak w odróżnieniu od X dla n-tej generacji pozycje α nie są obsadzone rodnikami Z i ewentualnie rodnikami -(O)q-U-COOH lecz atomami wodoru, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze II
Y'-B' (II), w którym Y' oznacza przekształcający się w Y rodnik zawierający grupę karbonylową, tiokarbonylową, zaktywowaną karbonylową lub grupę CHR=CR z R oznaczającym atom wodoru lub grupę metylową, a
B' ma podane dla B znaczenie związku trójjodoaromatycznego, przy czym jednak zawarte w B grupy karboksylowe i hydroksylowe występują w postaci zabezpieczonej, i następnie ewentualnie nie obsadzone rodnikami Z pozycje α acyluje lub alkiluje reagentem wprowadzającym rodnik -(CO)q-U-COOH.
11. Środek do diagnostyki rentgenowskiej, zwłaszcza do diagnostyki naczyń, zawierający w ośrodku fizjologicznie dopuszczalnym substancję czynną i ewentualnie dodatki rozpowszechnione w farmacji galenowej, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden jodonośny polimer o wzorze I,
A-(X)b (I), w którym A oznacza azotonośny rdzeń dla bazowego podstawienia o krotności b, przy czym b oznacza liczbę 1-8 a
X oznacza rodnik złożony z ^,2* jednostek powtarzalnych S i maksymalnie 2n zobrazok-Q wujących rodników Z, w którym n określa ilość generacji i oznacza liczbę 1-10,
S oznacza rodnik o wzorze II R10
CH
CH- (CONHCH2)q-(CH2)w-N (ii), w którym
R i R10 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, w oznacza liczbę 1 lub 2, q oznacza liczbę 0 lub 1 a pozycje α dla 0 < k < n-1są obsadzone dalszymi jednostkami powtarzalnymi S i dla n-tej generacj i są one obsadzone rodnikami Z, przy czym ewentualnie nie obsadzone rodnikami Z pozycje α są obsadzone rodnikami -(CO)q-U-COOH, w których q ma wyżej podane znaczenie a U oznacza bezpośrednie wiązanie lub łańcuch alkilenowy o co najwyżej 6 atomach C, który ewentualnie jest przedzielony 1-2 atomami tlenu i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi i/lub 1-2 grupami karboksylowymi, pod warunkiem, że maksymalnie 20% pozycji αjest obsadzonych rodnikiem -(CO)q-U-COOH,
177 795
Z oznacza zawierający co najmniej jedną alifatyczną grupę karboksylową, sulfonową lub fosfonowąoraz składający się z członu łączącego Y i części jodoaromatycznej B zobrazowujący rodnik Y-B, przy czym
Y oznacza grupę -CO-, -CONH-, -CSNH-, ch2cooh ch2ch2oh
-CO-CH2-Ń-CO- · -CO-CH-N-COch2cooh I o
-CHR-CHR-CONH- lub -CO-CHrN-CHrCO-NR z R o wyżej podanym znaczeniu i R° oznaczającym atom wodoru, grupę metylową lub karboksymetylową a
B oznacza pierścień benzenowy
w którym każdy z podstawników R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę -CONR3R4 lub -NR6COR5, przy czym
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub ewentualnie podstawioną 1 -5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi, prostołańcucho wąlub rozgałęzioną lub pierścieniową grupę alkilowąo co najwyżej 12 atomach C, R3 i R4 razem z atomem azotu oznaczająpierścień 5- lub 6-członowy zawierający ewentualnie jeden atom tlenu, jednągrupę SO2 lub jeden rodnik N-CO-R7- z R7 oznaczającym grupę karboksylową lub grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie zawierającą 1-5 grup hydroksylowych, 1-3 grup CrC3-alkoksylowych lub 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych, R5 oznacza grupę karboksylową, grupę alkilowąo co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu i/lub ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami C1-C3-alkoksylowych,
R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami CrC3-alkoksylowych, przy czym jednostki powtarzalne S muszą być identyczne tylko dla jednej generacji, i/lub jego sól z fizjologicznie dopuszczalną organiczną i/lub nieorganiczną zasadą, aminokwasem lub amidem aminokwasu, w roztworze o zawartości jodu 50-450 mg/litr.
12. Środek do diagnostyki według zastrz. 11, znamienny tym, że omówioną substancję czynną zawiera w roztworze o zawartości jodu 70-200 mg/litr.
177 795
Przedmietńw wynalazku sąjedodeśdń dedyrcmercczne polimery i sposób ich wytwarzania oraz środek do diagnostyki rentgenowskiej, zwłaszcza do diagnostyki naczyń, zawierający te związki.
Rentgenowskie środki kontrastowe sąśreykawi eowocdiczcwi niezbędnymi do diagnozowania wielu chorób, np. takich jak procesy naczyniowe w miażdżycy tętnic, guzy, zawały, schorzenia nerek i odchodzących od nich dróg moczowych i zaburzenia przepływu, np. w sercu (niedokrwienie miejscowe, zapalenia).
Wymagania, które należy stawiać takim środkom kontrastowym, są przede wszystkim następujące:
a) odpowiednio duże stężenie jodu w stosowanym roztworze. Od niego zależy - tak długo dopóki środek nie zostanie rezcińńczenc - gęstość rentgenowska środka kontrastowego jako jedynego parametru. Taki przypadek występuje właśnie w angiografii, gdy środek kontrastowy zostanie wstrzyknięty przez cewnik w naczynia krwionośne i wskutek tego wypiera krew.
W całym szeregu innych badań są również pożądane środki kontrastowe o dużych stężeniach, np. wówczas gdy rozcieńczenie w ciele staje się za duże (zastrzyki w komory sercowe i w aortę lub w dożylnej naparstnicowej angiografii subtrakcyjnej) albo w niekorzystnych warunkach zdjęciowych (np. droga promieni przez ciało ciężkiego pacjenta może być bardzo długa);
b) toksyczność chemiczna, nieodłączna właściwość roztworów środków kontrastowych, która między innymi wiąże się z rozpuszczalnością cząsteczek w tłuszczach, ich powinowactwem do protein i gęstością elektronową. W zastosowaniach klinicznych wyraża się ona występowaniem działań ubocznych, takich jak mdłości, wcmtoty, pewne reakcje ze strony układu krążenia, pokrzywka, skurcz oskrzeli i inne symptomy aż do wstrząsu i śmierci. Skutki toksyczności chemicznej są mierzalne, np. jako LD50 po wstrzyknięciu dożylnym;
c) lepkość, jest wielkością, która w procesie stosowania środków kontrastowych jest ważna, np. wówczas gdy należy szybko wstrzykiwać duże objętości (30 - 100 ml) roztworów o dużych stężeniach a wskutek tego także o dużych lepkościach. Środki kontrastowe o większych lepkościach oprócz złej wstrzckiwaldeści majątakże wadę polegającą na ich złej mieszaldości z krwią(tworzenie smug zamiastjńdnoroydńgo wypeSdiadiajamy serca lub naczyń krwionośnych) i trudności przepływania przez kapilary, np. w płucach;
d) osmolalność roztworów środków kontrastowych. W przypadku stosowania roztworów silnie hiperteniczdych w stosunku do krwi i tkanek (wartość fizjologiczna wynosi 310 mosm/kg) woda jest wypędzana z komórek, wskutek czego w^. ulegają niszczeniu membrany komórek i zostaje zaburzona cała gospodarka elektrolitowa. Powoduje to dużą ilość częściowo poważnych działań ubocznych, np. takich jak spadek ciśnienia krwi, zwolnienie czynności serca aż do zatrzymania jego działania, zaburzenia bariery krew-mózg, bóle naczyniowe itp.;
e) rozpuszczalność, która do praktycznego stosowania środków kontrastowych przy fizjologicznych wartościach pH w wodzie musi być odpowiednio duża, jednocześnie nie wpływając jednak przy tym zbyt niekorzystnie na tolerancję i zawartość jodu w cząsteczce;
f) trwałość chemiczna roztworów środków kontrastowych, która umożliwia wyjaławianie cieplne, jak również składewalneść co najmniej przez 24 miesiące.
Do przedstawiania obrazów naczyń sąpotrzebne rentgenowskie środki kontrastowe, które rozpraszają się wyłącznie w przestrzeni naczyniowej, to znaczy że objętość przestrzeni rozproszenia środka kontrastowego powinna być analogiczdajjk wielkość przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Środki kontrastowe stosowane dotychczas do angiografii są obarczone wadą polegającą na tym, że opuszczają one bardzo szybko przestrzeń naczyniową, gdyż są za małe i zbyt hydrofitowe i mogą rozpraszać się w przestrzeni pozakomórkowej. Ponadto wydzielanie ich następuje tak szybko, że z reguły musi być stosowane wprowadzanie miejscowe za pomocą cewnika (np. do przestrzeni czaszki) - obarczone wielu nieprzyjemnościami dla pacjenta. Pożądane byłyby więc „bleoy pool agents” (środki wlewowe), które po podaniu układowym umożliwiałyby odgraniczenie tkanek dobrze ukrwionych od źle u^wionych, za pomocą techniki promieniowania
177 795 rentgenowskiego, aby można było przeprowadzić diagnozę niedokrwienia miejscowego. Tkanki można także odgraniczyć na podstawie ich anemii od otaczających zdrowych lub niedokrwionych tkanek, gdy zastosuje się naczyniowy środek kontrastowy. Ma to znaczenie szczególnie wówczas, gdy np. chodzi o odróżnienie zawału serca od niedokrwienia miejscowego.
Dalsza możliwość stosowania polega na diagnozowaniu obszarów naczyniowych o zmniejszonej lub zwiększonej przepuszczalności, która może być wywołana np. przez zapalenia lub guzy, jak również w limfografii i mammografu.
Istnieje więc zapotrzebowanie na rentgenowskie środki kontrastowe, którymi można znakować przestrzeń naczyniową (blood-pool-agent). Te związki powinny cechować się dobrątolerowalnością jak również dużą skutecznością (dużym zwiększeniem natężenia sygnału oraz zmniejszenien dawki) dzięki pozostawaniu cząsteczek w przestrzeni naczyniowej (brak wynaczyniania) oraz dłuższym okresem półtrwania w porównaniu ze środkami kontrastowymi stosowanymi dotychczas w angiografii.
Próby co najmniej częściowego rozwiązania tych problemów przez stosowanie wielkocząsteczkowych środków naczyniowych, były dotychczas skuteczne tylko w bardzo ograniczonym stopniu.
Tak więc opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 88/06162 pochodne dekstranu posiadają szeroki zakres ciężarów cząsteczkowych i związaną z tym zdolność niecałkowitego wydzielania jak również niewystarczającą tolerowalność.
Ujawnione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/10824 poliaminy zawierające jod nie sąbardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie a do tego sąstosunkowo źle tolerowane.
Powstało więc zadanie postawienia do dyspozycji nowych rentgenowskich środków kontrastowych przeznaczonych przede wszystkim do rozpoznawania i lokalizowania chorób naczyniowych , a więc środków, które nie posiadają tych wad. To zadanie zostało rozwiązane przez niniejszy wynalazek.
Stwierdzono, że jodonośne dendrymeryczne polimery, które posiadają azotonośny rdzeń i rodniki zawierające części trójjodoaromatyczne oraz niosące alifatyczne grupy karboksylowe, sulfonowe lub fosfonowe, niespodziewanie nadają się doskonale do wytwarzania rentgenowskich środków diagnostycznych nie posiadających wyżej wymienionych wad. Będące przedmiotem wynalazku jodonośne dendrymeryczne polimery można przedstawić za pomocą ogólnego wzoru I
A-(X)b (I), w którym
A oznacza azotonośny rdzeń podstawowej wielokrotności b, przy czym b oznacza liczby 1do 8 a n-1
X oznacza rodnik złożony z 2k j ednostek powtarzalnych S i maksymalnie 2n zobrazoi=0 wujących rodników Z, w którym n określa ilość generacji i oznacza liczby 1 do 10,
S oznacza rodnik o wzorze II
R10 R
I l
-CH-CH—(CONHCH2) q -(CH2)„-N^ (II) ,
177 795 w którym
R i R!0 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, w oznacza liczby 1 lub 2, q oznacza liczby 0 lub 1 a pozycje α dla 0 <k<n-1 obsadza się dalszymi jednostkami powtarzalnymi S i dla n-tej generacji są one obsadzone przez rodniki Z, przy czym ewentualnie nie obsadzone przez Z pozycje a są obsadzone przez rodniki -(CO)q-U-COOH, w których q ma wyżej podane znaczenie a U oznacza bezpośrednie wiązanie lub łańcuch alkilenowy zawierający do 6 atomów C, który ewentualniejest przerwany przez 1-2 atomy tlenu i/lub ewentualniejest podstawiony przez 1-4 grup hydroksylowych i/lub przez 1-2 grup karboksylowych, z zastrzeżeniem, że maksymalnie 20% pozycji ajest obsadzone przez ten rodnik -(CO)q-U-COOH,
Z oznacza zawierający co najmniej jedną alifatyczną grupę karboksylową, sulfonową lub fosfonowąoraz składający się z członu łączącego Y i części jodoaromatycznej B zobrazowujący rodnik Y-B, przy czym
Y oznacza grupę -CO-, -CONH-, -CSNH-, ch2cooh ch2ch2oh
1
-CO-CH2-N-CO-, -CO-CH-NH-CO-, ch2cooh l o
-CHR-CHR-CONH- lub -CO-CH2-N-CH2~NR z R o wyżej podanym znaczeniu i R° oznaczającym atom wodoru, grupę metylową lub karboksymetylową a
w którym każdy z podstawników R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę -CONR3R4 lub -NR6COR5, przy czym
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub ewentualnie podstawioną przez 1-5 grup hydroksylowych i/lub przez 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych posiadającąprosty lub rozgałęziony łańcuch lub pierścieniową grupę alkilową zawierającądo 12 atomów C,
R3 i R4 razem z atomem azotu oznaczająpierścień 5- lub 6-członowy zawierający ewentualnie jeden atom tlenu, jedną grupę SO2 lub jeden rodnik N-CO-R7- z R7w znaczeniu grupy karboksylowej lub ewentualnie zawierającej 1-5 grup hydroksylowych, 1-3 grup CrC3-alkoksylowych lub 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych grupy alkilowej zawierającej do 12 atomów C,
R5 oznacza grupę karboksylową, ewentualnie przerwaną przez atom tlenu i/lub ewentualnie podstawioną przez 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych i/lub 1-5 grup hydroksylowych i/lub 1-3 grup CpC^-alkoksylowych, grupę alkilowązawierającądo 12atomówC,
177 795
R6 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawionąprzez 1 -3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych i/lub ewentualnie przez 1-3 grup hydroksylowych i/lub 1-3 grup alkoksylowych grupę alkilową zawierającą do 12 atomów C, przy czym jednostki powtarzalne S muszą być identyczne tylko dla jednej generacji, jak również ich sole z nie budzącymi wątpliwości fizjologicznych organicznymi i/lub nieorganicznymi zasadami, aminokwasami lub amidami aminokwasów.
Pod pojęciem dendrymerów rozumie się rozgałęzione cząsteczki polimerowe; np. takie jak opisane w Angew. Chem. Vol. 104, 1609 (1992).
Uprzywilejowanymi znaczeniami dla n są liczby 2 do 6.
W charakterze rdzenia A kaskady nadają się: atom azotu, rodniki 3-NR8-p, P-NR8R9, rodniki o ogólnych wzorach III, IV, V, lub VI \ ©
N-V-N β-^ β (XII), )H2(CH2)r—N /
I \, (IV) , ,z n-ch2ch2-n-ch2ch2 \ /p
N—CH2-CH2—N
CH2 ch2 (CH2)w (CH2)w
I I
N—CH2-CH2—N
Z \ β m β (VI) ,
177 795 w których
R8 i R9 oznaczają niezależnie od siebie posiadający prosty lub rozgałęziony łańcuch, rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy zawierający do 20 atomów C, który ewentualniejest podstawiony przez 1-4 grup hydroksylowych, β zaznacza miejsce wiązania z rodnikiem X, przy czym ilość β jest równa podstawowej wielokrotności b,
V oznacza posiadający prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnik alkilenowy, arylenowy lub aralkilenowy zawierający do 20 atomów C, który ewentualnie jest przerwany przez 1-4 atomów tlenu i/lub podstawiony przez 1-4 grup hydroksylowych, r oznacza liczby 1, 2 lub 3, w oznacza liczby 1 lub 2 a m oznacza liczby 0, 1, 2 lub 3.
Polimery według wynalazku posiadają ciężar cząsteczkowy od 5.000 do 5.000.000, zwłaszcza 10.000 do 500.000 a szczególnie uprzywilejowane od 20.000 do 100.000.
Podstawowa wielokrotność b jest sumą wolnych wartościowości azotonośnego rdzenia i oznacza liczby 1 do 8, zwłaszcza 1 do 6.
Najprostszy przypadek rdzenia kaskady stanowi atom azotu, którego trzy wiązania (podstawowa wielokrotność b=3) w pierwszej „wewnętrznej warstwie” (generacji 1) są obsadzone przezjednostki powtarzalne S, z których każda niesie końcowągrupę NH2 (lub trzy atomy wodoru amoniaku jako podstawowego startera kaskady sąpodstawione przez trzy jednostki S). Wprowadzana w następnym szeregu następujących po sobie reakcji 2. Warstwa (generacja 2) j ednostek powtarzalnych S (która w wyżej wymienionym przykładzie z A = atomowi azotu obsadza 3 razy 21 = sześć wiązań) nie musi być identyczna z jednostką powtarzalną S 1. generacji. Identyczne sąjednostki powtarzalne S zwłaszcza we wszystkich generacjach jednego polimeru. Po maksymalnie 10, zwłaszcza po 2 do 6, szczególnie korzystnie po 2 do 4 generacjach najzewnętrzniejsza warstwa posiada b razy 2n (w przypadku atomu azotu jako rdzenia kaskady: 3 razy 2n pozycji α na końcowych atomach azotu ostatniej generacji, które w 80-100% są obsadzone przez zobrazowujące rodniki Z z maksymalnie w 20% przez rodniki -(CO)q-U-COOH.
| Jako dalsze uprzywilejowane startery A(H)b kaskady należy przykładowo wymienić takiejak: | |
| tris-(2-aminoetylo)amina | (b=6); |
| tris-(3-aminopropylo)amina | (b=6); |
| dwuetylenotrój amina | (b=5); |
| trójetylenoczteroamina | (b=6); |
| czteroetylenopięcioamina | (b=7); |
| czterometylenodwuamina | (b=4); |
| 1,4,7-triazacyk.lononan | (b=3); |
| 1,4,7,10-tetraazacyklododekan | (b-4); |
| 1,,4,7,10,13 -pentaazacyklopentadekan | (b=5); |
| 1,,4,8,11 -tetraazacyklotetradekan | (b=4); |
| 2-hydroksy-1,3-propanodwuamina | (b=4); |
| ksylilenodwuamina | (b=4); |
| hydroksyetyloamina | (b=2); |
| 2,3-dwuhydroksypropyloamina | (b=2); |
| metyloamina | (b=2); |
| benzyloamina | (b=2); |
| anilina | (b=2); |
| bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamina) | (b=1); |
| 2,3 -dwuhydroksypropylometyloamina | (b=1); |
| dwubenzyloamina | (b=1); |
177 795
1,8-dwuamino-3,6-dioktaoktan (b=ł);
1,5-dwuamino-3-oksapentan (b=4);
X oznacza gałąź dendrymerycznego polimeru, która stanowi sumę jednostek powtarzalnych S i przynależnych do nich zobrazowujących rodników Z.
Taknp. polimer zbudowany z n=3 generacji łącznie zawierab razy ^2* (= 2° + 2’ + 22)= k=0 b razy 7 jednostek powtarzalnych S i posiada b razy 23 = 8 końcowych pozycji a, które sąobsadzane przez maksymalnie b razy 8 zobrazowujących rodników Z.
Uprzywilejowanymi jednostkami powtarzalnymi S są:
-CH(CH3)CH(CH3)CONH-CH2-CH2-N;
-CH(CH3)CH(CH3)CH2-N;
-CH2CH2CH2-N;
-CH2CH(CH3)CH2-N;
-CH2CH2-CONH-CH2CH2-N;
-CH(CH3)CH2CH2N;
-CH(CH3)CH2CONH-CH2CH2-N;
-CH2CH(CH3)CONH-CH2 -CH2-N'
Jako zawarte w podstawniku R1 lub R2 części trójjodoaromatycznej B grupy alkilowe R3, R) i R7 wchodząw grę posiadające proste lub rozgałęzione łańcuchy albo pierścień węglowodory zawierające do 12, zwłaszcza do 10 a szczególnie korzystnie do 6 atomów C, które sąpodstawione przez 1-5, zwłaszcza 1-3 grup hydroksylowych i/lub 1-3 grup C1-C3-alkoksylowych i/lub 1-3, zwłaszcza jedną grupę karboksylową, sulfonową lub fosfonową.
Mianowicie należy wymienić przykładowo takie grupy jak:
metyl, hydroksymetyl, etyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-1-(hydroksymetyio)-etyi, 1-(hydroksymetylo)-etyl, propyl, izopropyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2, 3-dwuhydroksypropyl, 1, 2, 3-trójhydroksypropyl, butyl, izobutyl, 2-hydroktybutyi, 3-hydroksybutyl,
4-hydroksybutyl, 2-, 3-, i 4-hydroksy-2-metylobutyl, 2- i 3-hydroksyizobutyl, 2,3,4,-trójhydroksybutyl, 1, 2, 4-trójhydroksybutyl, pentyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2, 3, 4, 5, 6-pięciohydroktyhektyi, 2-metoksyetyl, karboksymetyl, 2-suifoetyi, fosfonometyl, 2-karboktyetyi, 10-hydroksydecyl, karboksyl, 3-sulfopropyl, 2-fosfonoetyl.
Wytworzony przez R3i R4 z włączeniem azotu amidowego heterocykliczny pierścień 5- lub 6członowy może ewentualnie zawieraćjeden atom tlenujednągrupę SO2 lubjeden rodnikN-CO-R7.
Jako odpowiednie heterocykle należy przykładowo wymienić takie pierścieniejak: piperydyl, pirazolidyl, morfolinyl, N-podstawiony piperazynyl, S,S-dioksotiomorfolinyl.
Jako zawarte w podstawniku R1 lub R2 części trójjodoaromatycznej B rodniki R5 i R6 należy dodatkowo do odpowiednich rodników podanych dla R3, R4 i R7 wymienić przykładowo: karboksymetoksymetyl, 5-karboksy-1,5-dwuhydroksy-3-oksapentyl, 2-karboksyl-1-hydroksyetyl, 3-karboksy-2-oksapropyl.
Oznaczający R8 i R9 oraz V rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy oraz rodnik alkilonowy, arylenowy lub aralkilenowy może posiadać prosty lub rozgałęziony łańcuch i zawierać do 20 a zwłaszcza do 12 atomów C. Podstawnik R8 i R9 może być podstawiony przez 1-4 a zwłaszcza 1-2 grup hydroksylowych, oznaczający V łańcuch może być przerwany (ewentualnie dodatkowo) przez 1-4 a zwłaszcza 1-2 atomów tlenu. Przykładowo należy wymienić następujące grupy: etylen, butylen, 1 ^mett^Jo^propylen, propylen, 3,6-dioksaoktylen, ksylilen, 2-hydroksypropylen, 3-oksapentylen.
Oznaczający U łańcuch alkilenowy może zawierać do 6, zwłaszcza do 2 atomów C i ewentualnie być przerwany przez 1 -2 atomów tlenu i/lub ewentualnie podstawiony przez 1 -4, zwłaszcza 1-2 grup hydroksylowych i lub 1-2 grup karboksylowych. Przykładowo dla rodników -(CO)q-U-COOH należy wymienić: -CO^I^COOH; -COCOOH; -CO(CHOH)2COOH;
177 795
-COCH2OCH2COOH; -COCH2COOH; -COCH(OCH3)COOH; CH2CH2COOH, CH(CH3)CH2COOH; CH2CH(CH3)COOH; CH(CH3)CH(CH3)COOH, przy czym rodniki CO(CH2)2COOH, COCH2OCH2COOH, CH2CH2COOH, są uprzywilejowane.
Kwaśne atomy wodoru zawartych w polimerach grup kwasowych mogą być w całości lub częściowo zastąpione przez kationy zasad nieorganicznych i/lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów.
Odpowiednimi kationami zasad nieorganicznych są np. jony: litu, potasu, wapnia, magnezu a zwłaszcza sodu. Odpowiednimi kationami zasad organicznych są między innymi kationy pizrwsbo-, drugo- lub trzeciorzędowych amin, jak np. ztaneleamidy, rwuetaneleaminy, melfoliny, glukaminy, N,N-dwumztyloglukamidy a zwłaszcza N-metyloglukaminy. Odpowiednimi kationami aminokwasów są np. kationy: lizyny, a^ininy, ornityny jak również amidy poza tym kwaśnych lub obojętnych aminokwasów.
Związki według wynalazku posiadają opisane na wstępie pożądane właściwości. Zawierająone odpowiednią ilość części trójjedoarematpcbdych potrzebną do stosowania ich jako rentgenowskich środków kontrastowych. Rozpraszają się one tylko w przestrzeni naczyniowej umożliwiają więc zaznaczanie jzj za pomocą diagnostyki rentgenowskiej.
Zawartość jodu w związkach według wynalazku wynosząca przeciętnie 40%jzst w stosunku do innych makrocząsteczek zawierających części jedearomatycbde, jak np. do opisanych w WO 88/06162 pochodnych dekstranu (około 2 do 35%), częściowo wielokrotnie większa. Związki według wynalazku można diesperbiewadiz , w przeciwieństwie do opisanych w WO 88/06162 pochodnych dekstranu, mieszać z wodiąw każdym stosunku, co prowadzi do osiągnięcia dużego stężenia środka kontrastowego w naczyniach krwionośnych krótko po zastrzyku i wywiera korzystny wpływ na odgraniczenie naczyń krwionośnych. Wartość esmolaldeści odpowiedzialna za takie działania uboczne jak bóle, uszkodzenia naczyń krwionośnych i zabulbznia krążenia sercowego jzst wyraźnie mniejsza i już nie jest hiperesmelardajak to jeszcze często obserwuje się w rentgenowskich środkach kontrastowych (przykład lj:220 [mosmol/kg] w temperaturze 37°C, 130 mg jodu/ml). Osmolaldeść związków według wynalazku jest także wyraźnie mniejsza od tej jaką posiadają opisane w WO 88/06162 związki dekstranowe (440 mosmol/kg przy 90 mg jodu/ml).
Odpowiedzialna za ostrą tolerowaldeść toksyczność chemiczna związków według wynalazku (przykład 6c: i. v.-LD50 dla mysby> 5 g jodu/kg) jzst wyraźnie lepsza zarówno w porównaniu z makrocząsteczkowymi środkami kontrastowymi na bazie węglowodanów (WO 88/06162) jak i z opisanymi z WO 93/10824 przykładami na bazie poliamid.
W porównaniu do makrocząsteczek na bazie dekstranu także lepkość związków według wynalazku jest wyraźnie mniejsza co umożliwia zastrzyk bolusowy i dzięki temu wyraźnie lepsze odgraniczenie naczyń krwionośnych od otaczającej tkanki (przykład 6c: 4,02 mPas w temperaturze 37°C i 100 mg jodu/ml; przykład 10 z WO 88/06162; 26 mPas w temperaturze 37°C i 90 mg jodu/ml).
Za pomocą związków według wynalazku udało się wytwarzanie makrocząsteczek o zdefiniowanym ciężarze cząsteczkowym. Takie makrocząsteczkowe środki kontrastowe z częściami jedealematycbdymi o dokładnie zdefiniowanych wielkościach cząsteczek nie były dotychczas dostępne.
W przypadku makrocząsteczek na bazie dekstranu, np. w dekstranie 40 000 (Rheemacredex®, mamy do czynienia z mieszań inąmakrocbąstecbek o różnej wielkości, których średni ciężar cząsteczkowy wynosi np. 40 000 daltonów. W tzj mieszaninie występują jednak także cząsteczki dekstranu, które są większe niż 50 000 lub 60 000 daltonów. Ta zawartość wyso^cząsteczkowych związków dekstranu może wynosić 5 do 10% całkowitej ich ilości. Jak wiadomo z literatury (G. Arturson and G. Wallenius, The renal clearance of dextrad of different molecular sizes in normal humans, Scan^na^ 0. Clin. & Lab. ldvestigation 1:81-86, 1964) cząsteczki dekstranu o tej wielkości nie są już filtrowane przez kłębuszki i renale clearance
177 795 (oczyszczanie nerkowe) od tych cząsteczekjest prawie równe zeru. Także związki opisane w opisach patentowych EP 0206551, EP 0436316 i w przykładach 1, 2 i 3 w opisie WO 93/10824 ze względu na zawartość w nich składników wysokocząsteczkowych po podaniu dożylnym nie mogąbyć całkowicie wydalone. Od środka diagnostycznego oczekuje się jednak, aby po wstrzyknięciu dożylnym był on całkowicie usuwany z ciała w przeciągu krótkiego czasu. Natomiast pozostałe związki opisane w WO 93/10824 opuszczaj ąprzestrzeń wewnątrznaczyniową za prędko, więc nie są przydatne jako środki wlewowe. W postaci związków według wynalazku udało się niespodziewanie po raz pierwszy postawienie do dyspozycji zawierających jod polimerów, które tylko powoli opuszczaj ąprzestrzeń naczyniową, ale równocześnie przechodząprzez kapilary nerek i dzięki temu zostają całkowicie wydalone. W wyniku struktury cząsteczkowej związki według wynalazku po podaniu dożylnym osiągają w ciągu pierwszych 15 minut stężenie we krwi, którejest około czterokrotnie większe niż w przypadku stosowania pozakomórkowych rentgenowskich środków kontrastowych, takich jak np. Ultravist® (rysunek, strona 73). Polimery kaskadowe znajdują się przy tym w ciele tylko w przestrzeni naczyniowej, to znaczy objętość rozproszenia ich wynosi około 0,05 l/kg. Po wstrzyknięciu dożylnym 300 mg jodu/kg szczurowi związki według wynalazku ulegały całkowitemu wydaleniu (retencjac 1% dawki po upływie 14 dni od podania dożylnego). Dzięki temu po raz pierwszy stało się możliwe wytwarzanie odpowiednich dla ciała makrocząsteczkowych środków kontrastowych z częściami trójjodoaromatycznymi.
Polimery kaskadowe według wynalazku służąjako środki kontrastowe do przedstawiania naczyń za pomocą diagnostyki rentgenowskiej. Dzięki temu jest możliwe odróżnianie niedokrwionej tkanki od normalnej tkanki. Za pomocątych związków możnajednak rozpoznawać także inne uszkodzenia bariery krew-tkanka. W zapaleniach i guzach mózgu bariera krew-mózg jest tak uszkodzona, że środek kontrastowy może przenikać do chorej tkanki, więc chora tkanka staje się rozpoznawalna za pomocą diagnostyki rentgenowskiej. W przypadku nieprzepuszczalności nieuszkodzonej bariery krew-mózg możliwe było także dla małych, ale hydrofilowych cząstek rozpoznawanie zapaleń i guzów za pomocąniskocząsteczkowego Ultravistu®. Gdy w tych przypadkach zastosuje się jednak polimery kaskadowe według wynalazku, wówczas można dawkę zmniejszyć czterokrotnie, gdyż makrocząsteczki rozpraszają się w czterokrotnie mniejszej przestrzeni, mianowicie tylko w przestrzeni naczyniowej, to znaczy że w celu osiągnięcia takiego samego stężenia we krwi, wystarczy użycie ćwierci dawki.
Za pomocą związków według wynalazku można także wykonywać pomiary perfuzji np. w mięśniu sercowym, co przy użyciu związków niskocząsteczkowych takich jak Ultravist® było możliwe tylko w ograniczonym stopniu, gdyż te cząsteczki szybko „wybiegają” do przestrzeni śródmiąższowej. „Wybieganie” do śródmiąższu powodowało także w przypadku stosowania związków niskocząsteczkowych nieostrość obrazu, której można uniknąć przy użyciu związków według wynalazku. Równocześnie może być mocno przedłużony czas trwania pomiaru w porównaniu ze związkami niskocząsteczkowymi.
Dalsza zaleta niniejszego wynalazku polega na tym, że obecnie stały się dostępne makrocząsteczki z różnymi lipofilowymi lub hydrofilowymi rodnikami trójjodoaryl owymi.
Dzięki temu powstała możliwość regulowania tolerowalności i farmakokinetyki tych polimerów kaskadowych przez różnie podstawione rodniki trójjodoarylowe.
Wytwarzanie będących przedmiotem wynalazkujodonośnych dendrymerycznych polimerów polega na tym, że dendrymeryczne polimery o wzorze ogólnym I'
A-(X% (Γ), w którym
A i b mają znaczenie podane w zastrzeżeniach 1-3 a X' ma znaczenie podane dla X w zastrzeżeniu 1, przy czymjednak w odróżnieniu od X dla n-tej generacji pozycje anie są obsadzone
177 795 przez rodniki Z i ewentualnie -(CO)q-U-COOH lecz przez atomy wodoru, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze II
Y - B' (II), w którym
Y' oznacza zawierający grupę karbonylową, tiokarbonylową, aktywowaną karbonylową lub grupę CHR=CR - z R oznaczającym atom wodoru lub grupę metylową - rodnik przekształcalny w Y a
B' oznacza tak jak B część trójjodoaromatyczną, z tym, że zawarte w B grupy karboksylowe i hydroksylowe występują w B'jednak w zabezpieczonej postaci, i następnie ewentualnie nie obsadzone przez rodniki Z pozycje α acyluje lub alkiluje reagentem wprowadzającym rodnik -(CO)q-U-COOH.
Jako przykłady dla aktywowanej grupy karbonylowej w rodnikach Y eduktów o ogólnym wzorze II należy wymienić bezwodnik, ester p-nitrofenylowy, lakton i chlorek kwasowy. Przykładowo dla o
/—
Y' wymienia się rodniki COCl; NCO; NCS; co-n o
O;
NR COCH2
CONH·
O oraz NHCO-CR=CHR.
o,
Jako grupy zabezpieczające dla kwasów wchodzą w grę niższe grupy alkilowe, arylowe i aralkilowe, np. metyl, etyl, propyl, n-butyl, III-rzęd. -butyl, fenyl, benzyl, dwufenylometyl, trójfenylometyl, bis-(p-nitrofenylo)-metyl, jak również grupy trójalkilosililowe.
Odszczepianie grup zabezpieczających odbywa się według znanej specjaliście metody [patrz np. E. Wunsch, Methoden der Org. Chemie (Houben Weyl), Bd. XV/1,4. Auflage 1974, S. 315ff] np. przez hydrolizę, hydrogenolizę, zmydlanie alkaliczne estrów alkaliami w roztworze wodno-alkoholowym w temperaturze 0 do 50°C, zmydlanie kwaśne kwasami nieorganicznymi lub w przypadku np. estrów III-rzęd.-butylowych za pomocą kwasu trójfluorooctowego.
Jako grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych wchodzą w grę np.: benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl, trityl, dwufenylometyl, trójmetylosilil, dwumetylo-III-rzęd.-butylosilil, dwufenylo-III-rzed.-butylosilil.
Grupy hydroksylowe mogątakże występować np. jako: etery THP, α-alkoksyetyloetery, etery MEM lub jako estry aromatycznych lub alifatycznych kwasów karboksylowych, jak np. kwasu octowego lub benzoesowego. W przypadku polioli grupy hydroksylowe mogą być także zabezpieczone w postaci ketali, np. za pomocą acetonu, acetaldehydu, cykloheksanonulub benzaldehydu.
W razie równoczesnego występowania grup karboksylowych grupy hydroksylowe mogą być zabezpieczone także przez wewnątrzcząsteczkowąestryfikację do odpowiednich laktonów.
Grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe mogą być uwalniane znanymi specjaliście metodami literaturowymi, np. przez hydrogenolizę, odszczepianie redukcyjne za pomocą litu/amoniaku, przez działanie kwasami na etery i ketale lub przez działanie alkaliami na estry (patrz np. „Protective Groups in Organie Synthesis”, T.W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Różne sposoby wytwarzania polimerów według wynalazkujak również potrzebne do tego związki wyjściowe zasadniczo są znane specjaliście. Polegają one na reakcji końcowych grup aminowych żądanej w danym przypadku generacji dendrymerycznych polimerów o ogólnym
177 795 wzorze I' z nadającymi się do generowania związanych z częściami trójjedearewatcczdymi B członów połączeniowych Y związkami o ogólnym wzorze II.
Tak więc przekształcanie występujących w postaci bezwodnikowej podstawionych N,N-bis(karboksyetcle)-aminą lub -amidem związków trójjedoaromatyczdych następuje w ciekłych mediach reakcyjnych, jak np. w wodzie, w dipolowych, aerotonowych rozpuszczalnikach, takich jak eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, N-metylopirolidon, dwumetyloferwamid, dwumetyleacńtamid itp. lub ich mieszaniny z dodatkiem amin, jak np. trójetyleamidy, N-etylodwuizopropyloamidy, N,N-dwumetclo-4-awidepirydync. Temperatura reakcji leży między -80°C a 160°C, przy czym temperatura w zakresie od 20°C do 80°C jest uprzcwilejewada. Czas reakcji mieści się w przedziale od 0,5 godziny do 7 dni a zwłaszcza od 1 godziny do 48 godzin.
Wytwarzanie bezwodników kwasów może odbywać się znanymi sposobami, np. sposobami opisanymi w US 3,660,338 oraz w DE 1695050 za pewocąbńzweddika octowego w pirydynie. W pewnych przypadkach korzystne jest jednak delikatne edszczepianie wody za pomocą karbodwuimiyów w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. w dwumetyloformamidzie lub w ywumetyleacetamiaziń.
Przekształcanie podstawionych izocyjanianem lub izotiocyjaniadńm związków trójjoyearowatyczncch odbywa się znanymi metodami (DOS 2610 500, EPP 0 431 838), np. w aprotodowcch rozpuszczalnikach, takich jak np. DMSO, DMF, DMA lub także w wodzie albo w wodonośnych mieszaninach rozpuszczalników w temperaturze 0-120°C, zwłaszcza 20-75°C. Czas reakcji wynosi z reguły 1-48 godzin, zwłaszcza 3-24 godzin.
Przekształcanie zawierających struktury laktonowe związków trójjodearomatyczdych za pomocą odpowiednich yńddrywńrycznychpeliamin udaje sięnp. analogicznie jak w opisanym w pracy T. Sheradsky, Y. Knobler und M. Frankel in 0. Org. Chem., 26, 2710 (1961) sposobie amidolizy 2-accloamine-4-butyrolakteśdów.
Reakcje adyccji zawierających elefidowe podstawniki CHR=CRCONH związków trójjodoaromatycznych przeprowadza się np. według przepisu podanego w Org. Synth. Coll. Vol. VI, S. 75 (1988), poddając trójjedewady akryloawid w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak DMF, DMA, pirydyna, etanol, reakcji z żądanąpoliaminą.
Acylowanie końcowych grup aminowych polimerów o ogólnym wzorze I' za pomocą związków trójjodoaromatyczdych, które zawieraj ą podstawnik chlorku kwasu, przeprowadza się sposobem znanym fachowcowi, np. analogicznie do przepisu w EP 0015867. Reakcję przeprowadza się na ogół w polarnych apretedowych rozpuszczalnikach, jak DMF, DMA lub w mieszaninach polarnych aprotenowych rozpuszczalników z wodą, w obecności środka wiążącego kwas, np. takiego jak trzeciorzędowa amina (np. trójetyleamina, trójmetyloamma, N,N-dwumetcleawinepirydyna, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]noded-5 (DNB), 1,5-diazabicyklo[5.4.0]uddecńn-5 (DBU), węglan, wodorowęglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych (np. węglan potasu lub sodu, wodorotlenek litu lub potasu) w temperaturze między 0-120°C, zwłaszcza 20-80°C i przy czasie trwania reakcji 1-36 godzin.
Następujące po tym acclowadiń lub alkilowanie ewentualnie nie związanych ze zebrazewującymi rodnikami Y-B końcowych grup aminowych odbywa się analogicznie jak w znanych z literatury przepisach, patrz np. Org. Syn. Coll. Vol. 4,5 (1963).
Zobojętnianie grup kwasowych można wykonywać za pomocą zasad nieorganicznych (np. wodorotlenków, węglanów lub wodorowęglanów) np. sodu, potasu, litu, magnezu albo wapnia i/lub zasad organicznych, jak między innymi amin pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych, jak np. etanoleamidy, morfelidy, glukaminy, N-metylo- i N,N-dwuwetyleglukamidy, jak również aminokwasów zasadowych, jak np. lizyny, argininy i orditydy lub amidów aminokwasów pierwotnie obojętnych lub kwaśnych.
177 795
Dendrymeryczne polimery o wzorze I' stosowane jako edukty wytwarza się analogicznie jak znanymi z literatury metodami (np. takimi jak europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 430 863; patent USA 4 507 466; zgłoszenie międzynarodowe WO 93/14147).
Stosowane w różnych sposobach jodowane związki aromatyczne są znane lub łatwe do otrzymania ze znanych związków.
Tak np. w niemieckich opisach wyłożeniowych DE 29 28 417 oraz DE 29 09 439 sąopisane jodowane związki aromatyczne, które za pomocąnp. chlorku tionylu można przekształcać łatwo w odpowiednie związki aromatyczne zawierające grupy chlorków kwasów.
Podstawione izocyjanianem lub izotiocyjanianem związki trójjodoaromatyczne można wytwarzać przez reakcję odpowiednich pochodnych aniliny z fosgenem lub tiofosgenem w aprotonowych rozpuszczalnikach, takichjak np. 1,2-dwuchloroetan, dwuchlorometan, pirydyna, sulfotlenek dwumetylowy, tetrahydrofuran, dioksan, eter etylowy, ester etylowy kwasu octowego (literatura: DOS 25 41 491).
Do zawierających rodnik laktonowy związków trójjodoaroamtycznych dochodzi się np. przez reakcję pochodnej chlorku trójjodobenzoilu z chlorowodorkiem 2-amino-4-butyrolaktonu. Reakcje tego rodzaju sąopisane np. w pracy J. Brennan und P.J. Murphy in Tetrahedron Lett., 29(17), 2063 (1988).
Związki trójjodoaromatyczne z olefinowym podstawnikiem CHR=CR-CONH można otrzymać analogicznie jak w przepisie zawartym w WO 85/01727.
Dalsze rodniki aromatyczne można wytwarzać takjak opisana w M. Sovak; Radiocontrast Agents, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 73 (1984), Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo lub w europejskim opisie patentowym EP 0 015 867.
Środek do diagnostyki rentgenowskiej, zwłaszcza do diagnostyki naczyń, zawierający w ośrodku fizjologicznie dopuszczalnym substancję czynną i ewentualnie dodatki rozpowszechnione w farmacji galenowej, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden jodonośny polimer o wzorze I,
A-(X)b (I), w którym
A oznacza azotonośny rdzeń dla bazowego podstawienia o krotności b, przy czym b oznacza liczbę 1-8 a o-l
X oznacza rodnik złożony z ^2k jednostek powtarzalnych S i maksymalnie 2n zobrak=0 zowujacych rodników Z, w którym n określa ilość generacji i oznacza liczbę 1-10,
S oznacza rodnik o wzorze II
R10 R
CH-CH (CONHCH2)q-(CH2)w-N (II), w którym
R i RICl niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, w oznacza liczbę 1 lub 2, q oznacza liczbę 0 lub 1 a pozycje
177 795 a dla 0<k<n-1 są obsadzone dalszymi jednostkami powtarzalnymi S i dla n-tej generacji są one obsadzone rodnikami Z, przy czym ewentualnie nie obsadzone rodnikami Z pozycje α są obsadzone rodnikami -(CO)q-U-COOH, w których q ma wyżej podane znaczenie a U oznacza bezpośrednie wiązanie lub łańcuch alkilenowy o co najwyżej 6 atomach C, który ewentualnie jest przedzielony 1-2 atomami tlenu i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi i/lub 1 -2 grupami karboksylowymi, pod warunkiem, że maksymalnie 20% pozycj i αjest obsadzonych rodnikiem -(CO)q-U-COOH,
Z oznacza zawierający co najmniej jedną alifatyczną grupę karboksylową, sulfonową lub fosfonowąoraz składający się z członu łączącego Y i części jodoaromatycznej B zobrazowujący rodnik Y-B, przy czym
Y oznacza grupę -CO-, -CONH-, -CSNH-,
CH,COOH CH2CH2OH
I I
-CO-CH2-N-CO- ' -CO-CH-N-CO- CH2COOH 1 o
-CHR-CHR-CONH- lub -CO-CH2-N-CH2-CO-NR°z R o wyżej podanym znaczeniu i R° oznaczającym atom wodoru, grupę metylową lub karboksymetylową a
B oznacza pierścień benzenowy
w którym każdy z podstawników R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę -CONR3R4 lub -NR6COR5, przy czym
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub ewentualnie podstawioną 1 -5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną lub pierścieniową grupę alkilowąo co najwyżej 12 atomach C, R3 i R4 razem z atomem azotu oznaczająpierścień 5- lub 6-członowy zawierający ewentualnie jeden atom tlenu, jedną grupę SO2 lub jeden rodnik N-CO-R7- z R7 oznaczającym grupę karboksylową lub grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie zawierającą 1-5 grup hydroksylowych, 1-3 grup Cj^-alkoksylowych lub 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych, R5 oznacza grupę karboksylową, grupę alkilowąo co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu i/lub ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami CpC^-alkoksylowych,
177 795
R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami C1-C3-alkoksylowych, przy czym jednostki powtarzalne S muszą być identyczne tylko dla jednej generacji, i/lub jego sól z fizjologicznie dopuszczalną organiczną i/lub nieorganiczną zasadą, aminokwasem lub amidem aminokwasu, w roztworze o zawartości jodu 50-450 mg/litr, korzystnie o zawartości jodu 70-200 mg/litr.
Sposób wytwarzania tych środków polega na tym, że substancję cieniującą wraz z używanymi w galenice dodatkami i stabilizatorami przekształca się w postać nadającąsię do podawania jelitowego lub pozajelitowego. Preparat farmaceutyczny można na ogół dowolnie dopasować do specyficznych potrzeb użytkownika. Wielkość stężeń nowych rentgenowskich środków kontrastowych w środowisku wodnym stosuje się całkowicie według metody diagnostyki rentgenowskiej.
Otrzymane środki poddaje się następnie w razie żądania wyjaławianiu cieplnemu. W zależności od zawartości jodu i stosowanej metody diagnozy rentgenowskiej oraz od postawionego zadania stosuje się je z reguły w dawce od 30 mg jodu/kg do 2000 mg jodu/kg.
Roztwór wodny rentgenowskiego środka kontrastowego można stosować jelitowo lub pozajelitowo a więc doustnie, doodbytniczo, dożylnie, dotętniczo, donaczyniowo, śródskórnie, podskórnie (limfografia), podpajęczynówkowo (mielografia).
Odpowiednimi dodatkami są np. fizjologicznie dopuszczalne bufory (takie jak np. trometamina, wodorowęglan, fosforan, cytrynian), stabilizatory (jak np. DTPA, edeatan sodu, edeatan wapniowo-dwusodowy) lub - w razie potrzeby - elektrolity (jak np. chlorek sodu) lub - w razie potrzeby - przeciwutleniacze (jak np. kwas askorbinowy) albo także substancje służące do dopasowania osmolalności (jak np. mannit, glikoza).
Gdy do podawania jelitowego lub do innych celów są pożądane zawiesiny lub roztwory środków według wynalazku w wodzie lub w roztworze soli fizjologicznej, wówczas miesza sięje z jedną(ym) lub z kilkoma stosowanymi w galenice substancjami pomocniczymi (np. metylocelulozą, laktozą., mannitem) i/lub środkami powierzchniowo czynnymi (np. lecytyną, Tweens®, Myrj®) i/lub substancjami zapachowymi służącymi do korygowania smaku (np. olejkami eterycznymi).
Poniższe przykłady służą do bliższego objaśnienia przedmiotów wynalazku.
Przykład 1. Wytwarzanie pochodnej 3-(3-karboksypropionyloamino)-5-(2,3-dwuhydroksypropylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)].
a) Tris [N,N-bis-(metoksykarbonyloetylo)-2-aminoetylo]-amina
Do 103,3 g (1,20 mola) estru metylowego kwasu akrylowego wkrapla się, mieszając, w temperaturze 20°C 14,69 g (0,100 mola) tris-(2-aminoetylo)-aminy, rozpuszczonej w 20 ml metanolu. Wsad miesza się w atmosferze argonu 5 dni w temperaturze pokojowej i 2 dni w temperaturze 50°C. Po tym odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i usuwa nadmiar estru metylowego kwasu akrylowego przez destylację azeotropowąz toluenem. Pozostałość wprowadza się do 150 ml metanolu i 30 ml eteru etylowego, miesza ze 150 ml heksanu i po oddzieleniu fazy heksanowej zatęża pod próżnią. Otrzymuje się produkt w postaci cieczy o barwie żółtawej, którą bez oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.
Wydajność: 66,8 g (100% teorii).
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl: C 54,37 H8,21 N 8,45 O 28,97 otrzym.: C 54,51 H8,13 N 8,26
b) Wytwarzanie 6-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej
Do mieszanych pod argonem w temperaturze pokojowej 1363 ml (20,25 mola) etylenodwuaminy wkrapla się w ciągu 2 godzin 67,5 g (0,102 mola) otrzymanego w przykładzie 1a)
177 795 estru sześciometylowego w 135 ml metanolu. Po 5-dniowym mieszaniu w temperaturze pokojowej wsad zatęża się pod próżnią. Pozostałość wprowadza się do metanolu i przemywa 5 razy eterem etylowym. Roztwór metanolowy zatęża się pod próżnią a pozostałość suszy w wysokiej próżni.
Wydajność: 72,6 g (85,6 % teorii) oleju o barwie żółtawej.
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 52,03 H9,46 N 26,96 0 11,55 otrzym.: C 51,90 H 9,62 N 27,17
c) Wytwarzanie 12-krotnego dendrymerycznego estru metylowego
Do 559,5 g (6,28 mola) estru metylowego kwasu akrylowego wkrapla się, mieszając, w temperaturze 20°C roztwór 43,73 g (0,053 mola) otrzymanej w przykładzie 1b) sześcioaminy w 120 ml metanolu. Po 5-dniowym mieszaniu w temperaturze pokojowej wsad zatęża się usuwa w maksymalnym stopniu nadmiar estru metylowego kwasu akrylowego przez destylację azeotropową z toluenem pod próżnią. Pozostałość wprowadza się do małej ilości metanolu i przemywa kilkakrotnie mieszaniną eteru etylowego i heksanu. Zatężony surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (Kieselgel 60, Merck) (eluent: chlorek metylenu/metanol). Po zatężeniu frakcji produktu otrzymuje się bezbarwny olej.
Wydajność: 95,6 g (96,8% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 54,42 H8,11 N 12,02 0 25,75 otrzym.: CC3,93 H 8,33 N 11,84
d) Wytwarzanie 12-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej
Do mieszanych pod argonem w temperaturze pokojowej 2,01 (30 moli) etylenodwuaminy wkrapla się w ciągu 4 godzin roztwór 40,2 g (21,5 mmola) otrzymanego w przykładzie 1c) estru dodekametylowego w 250 ml metanolu. Wsad miesza się 5 dni w temperaturze pokojowej, po tym zatęża, wprowadza do małej ilości metanolu i przemywa kilkakrotnie eterem etylowym. Roztwór metanolowy produktu zatęża się pod próżnią a oleistą pozostałość suszy w wysokiej próżni.
Wydajność: 47,3 g (100% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obi.: CC 2,3!3 H 9,07 N 25,46 O 13,09 otrzym.: CC 2,28 H9,25 N 25,63
e) Wytwarzanie 24-krotnego dendrymerycznego estru metylowego
Do 570 ml (6,30 mola) estru metylowego kwasu akrylowego wkrapla się, mieszając, w temperaturze pokojowej roztwór 40,9 g (18,6 mmola) otrzymanej w przykładzie 1d) dodekaaminy w 180 ml metanolu. Wsad miesza się 6 dni w temperaturze pokojowej, po tym zatęża pod próżnią i usuwa w maksymalnym stopniu nadmiar estru metylowego kwasu akrylowego przez destylację azeotropowąz toluenem pod próżnią. Pozostałość wprowadza się do małej ilości metanolu i przemywa kilkakrotnie eterem etylowym. Roztwór metanolowy zatęża się a pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym (Kieselgel 60, Merck) (eluent: metanol/pirydyna). Po zatężeniu frakcji produktu otrzymuje się bezbarwny olej.
Wydajność: 73,4 g (92,5% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 54,05 H 8,08 N 13,13 O 24,75 otrzym.: C 54,27 H 7,32 N 13,02
f) Wytwarzanie 24-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej
Do mieszanych pod argonem w temperaturze pokojowej 3,01 (45 moli) etylenodwuaminy wkrapla się w ciągu 4 godzin roztwór 72,7 g (17,0 moli) otrzymanego w przykładzie 1 e) związku kaskadowego w 300 ml metanolu. Wsad miesza się 5 dni w temperaturze pokojowej, po tym zatęża, wprowadza do małej ilości metanolu i przemywa kilkakrotnie eterem etylowym.
177 795
Roztwór metanolowy produktu zatęża się pod próżnią a oleistą pozostałość o barwie żółtawej suszy w wysokiej próżni.
Wydajność: 82,6 g (98% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 52,51 H 8,94 N 24,95 0 13,60 otrzym.: C 52,44 H9,12 N 25,21
g) Wytwarzanie 48-krotnego dendrymerycznego estru metylowego
Do 590,9 ml (6,77 mola) estru metylowego kwasu akrylowego wkrapla się, mieszając, roztwór 58,5 g (11,8 mmola) otrzymanej w przykładzie 1f aminy kaskadowej w 200 ml metanolu. Wsad miesza się 7 dni w temperaturze pokojowej, po tym zatęża się pod próżnią i usuwa w maksymalnym stopniu nadmiar estru metylowego kwasu akrylowego przez destylację azeotropową z toluenem pod próżnią. Pozostałość wprowadza się do małej ilości metanolu i przemywa kilkakrotnie eterem etylowym. Roztwór metanolowy zatęża się a pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym (Kieselgel 60, Merck) (eluent: metanol/pirydyna). Po zatężeniu frakcji produktu otrzymuje się olej o barwie żółtawej. Wydajność: 87,04 g (81,3% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 54,01 H 8,07 N 13,59 0 22,34 otrzym.: C 54,30 H7,86 N 13,33
h) Wytwarzanie 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej
Do mieszanych pod argonem w temperaturze pokojowej 3,01 (45 moli) etylenodwuaminy wkrapla się w ciągu 4 godzin roztwór 78,4 g (8,64 mmoli) otrzymanego w przykładzie 1g) związku kaskadowego w 300 ml metanolu. Wsad miesza się 6 dni w temperaturze pokojowej, po tym zatęża, wprowadza do małej ilości metanolu i przemywa kilkakrotnie eterem etylowym. Roztwór metanolowy produktu zatęża się pod próżniąa oleistą pozostałość o barwie żółtawej suszy w wysokiej próżni.
Wydajność: 82,4 g (91,2 % teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl: C 52,57 H 8,88 N 24,74 O 13312 otrzym.: C 52,74 H 8,93 N 24,74
i) Chlorek-[N-(2,3-dwuacetoksypropylo)]-amid kwasu 5-(3-etoksykarbonylopropionyioamano-2,4,6-trójjodoizoftalowego
Do mieszanej z wykluczeniem dostępu wilgoci zawiesiny 73,4 g (100 moli) chlorku-[N-(2,3-dwuacetoksypropylo)]-amidu kwasu 5-ammo-2,4,6-trójjodoizoftalowegO (EP 0308364) w 500 ml bezwodnego dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 24,7 g (150 mmoli) estru jednoetylowego chlorku kwasu bursztynowego. Wsad ogrzewa się kilka godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnądo chwili, gdy zapomocąchromatografii cienkowarstwowej nie wykrywa się już obecności reagentu; po tym zatęża się, pozostałość wprowadza do dwuchlorometanu i wytrząsa z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną po wysuszeniu bezwodnym siarczanem magnezu zatęża się a pozostałość przekrystalizowuje z mieszaniny estru etylowego kwasu octowego i III-rzęd.-butylometyloeteru.
Wydajność: 74,8 g (86,7% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 29,84 H2,57 α441 144,14 N 3,25 011,66 otrzym.: C 30,19 H2,63 04,21 144,(07 N348
j) Wytwarzanie pochodnej 3-(3-karboksypropionyloamino)-5-(2,3-dwuhydroksypropylokarbamoilo)-5,4,6-trójjodobenzoiiowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej (patrz przykład 1h)]
Do mieszanego mechanicznie roztworu 39,6 g (45,9 mmola) otrzymanego w przykładzie 1 i) chlorku kwasu w 200 ml N,N-dwumetyloformanidu wkrapla się powoli emulsję składającą się z
177 795
6,6 g (0,63 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 9,54 ml (68,8 mmoli) trójetyleamidy i 50 ml wody. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 100 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C a następnie po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zobojętnia za pomocą 2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym diskecząsteczkewe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumedizewanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 gm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 24,7 g (87,3%) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 31,61 H 3,48 140,89 N 8,78 O 15,25 otrzym.: C 31,89 H 3,62 144,,6 N 8,95
Przykład 2. Wytwarzanie pochodnej 3-karbeksymetylokarbameilo-5-karboksylanosedometclekarbameilo-2,4,6-trójjodefedylekarbameilewej 48-krotdej pierwszerzęyewńj aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) N,N'-bis-(metoksykarbonylometylo)-dwuamid kwasu 5-amide-2,4,6-trójjodoizoftalowego (EP 0129932)
Do roztworu 59,6 g (100 mmoli) chlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trójjedeizoftalowege w 300 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje się 27,6 g (220 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny i 61,0 ml (440 mmoli) trójetyloaminy. Powstaje zawiesina, którą miesza się przez noc w temperaturze pokojowej pod argonem. Po zatężeniu zawiesiny pod próżnią pozostałość przekrystalizewuje się z metanolu.
Wydajność: 66,3 g (94,6% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 23,99 H2,01 I 54,31 O 13,69 otrzym.: C 23,95 H2,14 I 54,28
b) N,N/-bis-(metoksykarbonylowńtyle)-dwuamid kwasu 5-izocyjaniado-2,4,6-trójjedeizoftalowego
Do mieszanej w temperaturze 60°C na łaźni olejowej w atmosferze argonu zawiesiny 20,7 g (29,5 mmola) otrzymanej w przykładzie 2a) pochodnej aniliny w 200 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje się 147 ml (73,8 mmola) dwunermaldege toluenowego roztworu fesgenu i 2 ml N,N-dwumetylofermamidu. Po całkowitym przereagowaniu pochodnej aniliny zatęża się wsad pod próżnią, pozostałość miesza z bezwodnym estrem etylowym kwasu octowego, odsącza pod próżnią w atmosferze azotu i suszy pod próżnią wytwarzaną przez pompę olejową.
Wydajność: 21,5 g (100% teorii) stałej substancji o barwie jasnobeżowej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 24,78 H f66 152,37 N5,78 O 15,40 otrzym.: C 24,82 H 1/73 132,35 N5,70
c) Wytwarzanie pochodnej 3-karboksymetylokarbamoilo-5-karboksylanosedowńtylokarbameile-2,4,6-trójjedefenylokarbamoilowńj 48-krotnej pierwszorzędewńj aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego o temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztworu 18,7 g (22,7 wwola) otrzcmanńge w przykładzie 2b) izocyjanianu w 200 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego wkrapla się powoli roztwór 3,72 g (0,36 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej w 37 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 30 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pemecą2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym niskocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumedizowadego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu
177 795 filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 13,23 g (81,6% teorii) liofilizatu o barwie żółtawej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 28,81 H2,81 I 40,59 N 10,20 Na 2,45 O 15,14 otrzym.: C 29,10 H 2,98 I 40,28 N 10,41 Na 2,77
Przykład 3. Wytwarzanie pochodnej 3,5-bis-[(N-karboksymetylo)-karboksylanosodometylokarbamoilo]-2,4,6-trójjodofenylokarbamoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) N,N,N',N'-tetrakis-(metoksykarbonylometylo)-dwuamid kwasu 5-amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego
Do roztworu 47,2 g (79,2 mmola) chlorku kwasu 5-amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego w 250 ml N,N—dwumetyloformamidu dodaje się 34,4 g (174 mmole) chlorowodorku estru dwumetylowego kwasu iminodwuoctowego (synteza według Dubsky, Graenacher, Chem. Ber. 50, 1693 (1917) i 48,2 ml (348 mmoli) trójetyloaminy. Powstaje zawiesina, którą miesza się przez noc w temperaturze pokojowej pod argonem. Po zatężeniu zawiesiny pod próżnią wprowadza się pozostałość do dwuchlorometanu i wytrząsa z roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem magnezu i po zagęszczeniu chromatografuje na żelu krzemionkowym (Kieselgel 60, Merck Darmstadt) (eluent: dwuchlorometan/metanol). Frakcje produktu odparowuje się do suchości pod próżnią.
Wydajność: 57,1 g (85,3% teorii) bezbarwnej substancji stałej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 28,42 H2,62 I 45,05 N4,97 0 18,93 otrzym.: C 28,61 H2,77 I 44,83 N4,72
b) N,N,lN,N'-tetrakis-(metoksykarbonylometylo)-dwuamid kwasu 5-izocyjaniano-2,4,6-trójj odoizoftalowego
Do mieszanego w temperaturze 60°C na łaźni olejowej w atmosferze argonu roztworu 30,6 g (36,2 mmola) otrzymanej w przykładzie 3a) pochodnej aniliny w 300 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje się 45,3 ml (90,5 mmola) dwunormalnego toluenowego roztworu fosgenu i 3 ml N,N-dwumetyloformamidu. Po całkowitym przereagowaniu pochodnej aniliny osad zatęża się pod próżnią, pozostałość miesza z III-rzęd.-butylometyloeterem, odsącza pod próżnią w atmosferze azotu i suszy pod próżnią wytwarzaną przez pompę olejową.
Wydajność: 30,3 g (96,2% teorii) substancji stałej o barwie czerwonawej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 28,95 H 2,31 I 43,70 N4,82 O 22,20 otrzym.: C 29,14 H 2,46 I 43,56 N 4J3
c) Wytwarzanie pochodnej 3,5-bis-[(N-karboksymetylo)-karboksylanosodometylokarbamoilo]-2,4,6-trójjodofenylo.karbamoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztworu 28,8 g (33,1 mmola) otrzymanego w przykładzie 3 b) izocyjanianu w 250 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego wkrapla się powoli roztwór 4,79 g (0,46 mmola) otrzymanej w przykładzie 1 h) aminy kaskadowej w 48 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 66 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym niskocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizowanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
177 795
Wydajność: 20,6 (86,7% teorii) liofilibatu o barwie żółtawej Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika):
obl.: C 29,58 H2,73 135,38 N 8,99 Na 4,22 otrzym.: C 29,84 H 2,90 I35,1Ż N9,21 Na 3,92
O 22,02
Przykład 4. Wytwarzanie pochodnej 6-[(N-karboksymetplo)-metplokarbamoilo]-5-[(N-karboksylanosodometplo)-metylekarbameile]-2,4,6-trójjedefenylekarbamoilowzj 48-kretnej pierwszorbędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) N,N'-bis-(eteksykarbonylometylo)-N,N'-(rwumetyledwuamid kwasu 5-amino-2,4,6-trójj odeizoftalewege
Do roztworu 59,6 g (100 mmoli) chlorku kwasu 5-amide-2,4,6-trójjedoiboftalewege w 300 ml N,N-dwumetylefermamidu dodaje się 33,8 g (220 mmoli) chlorowodorku estru etylowego sarkozyny i 61,0 ml (440 mmoli) trójetyloamidy. Powstaje bawiesma,i£tórąmiesza się przez noc w temperaturze pokojowej pod argonem. Po zatężeniu zawiesiny pod próżniąwprewadba się pozostałość do dwuchlorometanu i wytrząsa z roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość prbekrystalibewuje się z ^propanolu.
Wydajność: 59,8 g (79% teorii) bezbarwnej substancji stałej
Analiza (w erdizsiediu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 28,56 H2,93 150,29 N5,55 O 12,68 otrzym.·. C 28,73 H 3,09 I 50,02 N 5,57
b) N,N'-bis-(eteksykarbonylometylo)-N,N'-dwumetylodwuamid kwasu 5-izocyjadiano-2,4,6-trójjodeibeftalowego
Do mizsbadege w temperaturze 60°C na łaźni olejowej w atmosferze argonu roztworu 19,2 g (25,4 mmoli) otrzymanej w przykładzie 4a) pochodnej aniliny w 200 ml dwu^Uro-tanu dodaje się 31,7 ml (63,4 mmola) dwudermaldego toluenowego roztworu fesgedu. Po całkowitym przereagewadiu pochodnej aniliny wsad zatęża się pod próżnią, pozostałość miesza z lllrzęd.-butplomztylezterem, odsącza pod próżnią w atmosferze azotu i suszy pod próżnią wytwarzaną przez pompę olejową.
Wydajność: 19,2 g (97% teorii) substancji stałej o barwie czerwonawej
Analiza (w ednizsieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika):
obl.: C 29,14 otrzym.: C 29,08 c) Wytwarzanie
H 2,52 H2,6Ż pochodnej
O 14,30
I 48,62 N 0,32 148,50 N 5,23
6-[(N-karboksymetyle)-metylokarbamoilo]-5-[(N-karbokspladesodemetple)-metplokarbameile]-2,4,6-trójjorofenylokarbamoilewej 48-krotdej pierwszerzędewej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztworu 17,7 g (22,6 mmola) otrzymanego w prbpkłarbie 4b) izocyjanianu w 150 ml bezwodnego sulfotlznku dwum-tylow-go wkrapla się powoli roztwór 3,27 g (0,31 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej w 33 ml bezwodnego sulfotlenku dwum-tylowego. Wsad miesza się 2 dni w temperaturbe pokojowej, po tym dodaje się 100 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodz-niu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym diskocząstecbkewe składniki zostają eddzieledprzez membranę z włókna lum-nizowm-go (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez c-lulezewy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność:. 13,1 g (91,3% teorii) bezbarwnego
Analiza (w orniesiediu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 30,46 H3,14 I 39,41 N9,91 Na 2,38 O 14,70 otrzym.: C 30,61 H3,27 I 39,18 N 10,16 Na 2,15
177 795
Przykład 5. Wytwarzanie pochodnej 3-karboksyformyloamino-5-(2,3-dwuhydooksypropylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) Chlorek-[N-(2,3-dwuacetoksypropylo)-amid kwasu 5-(etoksykarbonyloformyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego
Do mieszanej z wykluczeniem dostępu wilgoci zawiesiny 73,4 g (100 mmoli) chlorku-[N-(2,3-dwuacetoksypropylo)]-amidu kwasu 5-amino-2,4,6-trójjodoizoff:alowego (EP 0308364) w 300 ml bezwodnego dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 20,5 g (150 mmoli) estru jednoetylowego chlorku kwasu szczawiowego. Wsad utrzymuje się kilka godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do chwili, gdy za pomocą chromatografii cienkowarstwowej nie wykrywa się już obecności reagentów, po czym zatęża się, pozostałość wprowadza do dwuchlorometanu i wytrząsa z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną, po wysuszeniu bezwodnym siarczanem magnezu, zatęża się a pozostałość przekrystalizowuje z mieszaniny estru etylowego kwasu octowego i III-rzęd.-butylometyloeteru.
Wydajność: 73,9 g (88,6% teorii) bezbarwnych kryształów
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 27,35 H2,17 Cl 4,25 145,62 N3,36 O 1^,^^ otrzym.: C 27,33 H 2,28 Cl 4,17 145,49 N 3,42
b) Wytwarzanie pochodnej 3-karboksyformyloamino-5-(2,3-dwuhydroksypropylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej roztworu 62,6 g (75,0 mmoli) otrzymanego w przykładzie 5a) chlorku kwasu w 350 ml N,N-dwumetyloformamidu wkrapla się powoli emulsję składającą się z 10,9 g (1,04 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 15,6 ml (0,112 mola) trójetyloaminy i 80 ml wody. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 150 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizowanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 41,9 g (93,0 % teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 29,93 H3,14 I 42,16 N9,06 O 15,73 otrzym.: C 30,12 H 3,42 I 41,83 N 9,27
Przykład 6. Wytwarzanie pochodnej 3-(4-karboksy-3-oksabutyryloamino)-5- -(2,3-dwuhydroksypropylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1H)]
a) Esterj ednoizoprooplowy chlodru liwa. au dwuglikolowego
Do 24,0 g (400 mmoli) bezwodnego izopropanolu dodaje się przy wykluczeniu dostępu wilgoci 46,4 g (400 mmoli) bezwodnika kwasu dwuglikrlowrgr. Temperaturę reakcji egzotermicznej moderuje się za pomocą łaźni wodnej do 90 - 100°C. Po 1 godzinie pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ostygnięcia i dodaje do niej 32,0 ml (440 mmoli) chlorku tionylu oraz 0,1 ml
N, N-dwumetylrfojmamidu, po czym miesza się ją 15 godzin w temperaturze pokojowej i 1 godzinę w temperaturze 50°C. Tytułowy związek otrzymuje się przez destylację pod ciśnieniem
O, 01 To w temperaturze wrzenia 100 - 101°C.
Wydajność: 67,6 g (86,8%) bezbarwnej cieczy
Chromatografia gazowa (metoda 100%): zawartość 96,4 %
177 795
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 43,20 H5,70 Cl 18,22 0 32,88 otrzym.: C 43,34 H 5,83 Cl 18,01
b) Chlorek-[N-(2,3-dwuacetoksypropylo)]-amid kwasu 5-[4-(2-metyloetoksykarbonylo)-3-oksabutyryloamino]-2,4,6-trójjodoizoftalowego
Do mieszanej z wykluczeniem dostępu wilgoci zawiesiny 73,4 g (100 mmoli) chlorku-[N-(2,3-dwuacetoksypropylo)]-amidu kwasu 5-amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego (EP 0308364) w 500 ml bezwodnego dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 29,2 g (150 mmoli) otrzymanego w przykładzie 6a) chlorku kwasu. Wsad utrzymuje się kilka godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do chwili, gdy za pomocą chromatografii cienkowarstwowej nie wykrywa się już reagentów, po czym zatęża się, pozostałość wprowadza do dwuchlorometanu i wytrząsa z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną po wysuszeniu bezwodnym siarczanem magnezu, zatęża się a pozostałość przekrystalizowuje z mieszaniny estru etylowego kwasu octowego i III-rzęd.-butylometyloeteru.
Wydajność: 68,2 g (76,4% teorii) bezbarwnych kryształów
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 29,60 H2,71 Cl 3,79 142,65 N 3,14 O 32,88 otrzym.: C 29,77 H2,83 Cl 3,92 142,41 N3,38
c) Wytwarzanie pochodnej 3-(4-karboksy-3-oksabutyryloamino)-5-(2,3-dwuhydroksypropylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego mechanicznie roztworu 44,6 g (50,0 mmoli) otrzymanego w przykładzie 6b) chlorku kwasu w 200 ml N,N-dwumetyloformamidu wkrapla się powoli emulsję składającą się z 7,2 g (0,69 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 10,4 ml (75,0 mmoli) trójetyloaminy i 50 ml wody. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 100 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizowanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 31,49 g (83,7% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 31,07 H3,42 140,20 N8,68 0 16,68 otrzym.: C 31,37 H3,65 139,94 N8,82
Przykład 7. Wytwarzanie pochodnej 3-[(N-karboksymetylo)-karboksylanosodometylokarbamoilo)-5-metoksyacetyloamino-2,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) Chlorek oN,N-bis-(metoksykarbonyl(bmntylo)]-amid kwdsu 5jmetoksyacetylaamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego
Do roztworu 66,8 g (100 mmoli) dwuchlorku kwasu 5-metoksyacetyloamina-2,4,6-trójjodoizaftalawega (EP 0015867) w 300 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamiau dodaje się 21,75 g (110 mmoli) chlorowodorku estru dwumetylowego kwasu iminadwuactawego (synteza według Dubsky, Graenacher, Chem., Ber. 50,1693 (1917)) i 30,5 ml (220 mmoli) trójetyloaminy. Powstaje zawiesina, którą miesza się 14 godzin w temperaturze pokojowej pod argonem. Wsad wprowadza się do dwuchlorometanu, po czym wytrząsa się: jeden raz z wodą, dwa razy z dwunormalnym roztworem wodnym kwasu cytrynowego i jeden raz z roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Przez wkroplenie eteru IΠ-rzęd.-butylawega do stężonego roztworu wytrąca się związek tytułowy w postaci krystalicznej substancji stałej, którą odsącza się i suszy pod próżnią.
177 795
Wydajność: 57,4 g (72,4% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C H 2,04 C8-,447 148,04 N 3,54 0 1645 otrzym.: 0 22,82 H2,11 Cl 4,48 148,08 N 3,38
b) Wytwarzanie anchodnej 3-[(j8i-karbokaymetylo)-karbokaylanosoaometylokarbamnlo)-5-metoksyacetyloamino-2,4,6-trojjodobenzoilowej 48okrotoej pierwszorzędewej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej roztworu 36,3 g (45,8 mmoli) otrzymanego w przykładzie 7a) chlorku kwasu w 200 ml N,Nodwumetylofermami3u wkrapla się powoli emulsję składającą się z 6,6 g (0,64 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 9,30 g (68,7 mmoli) trójetyloaminy i 50 ml wody. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się do niego 100 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym małecząsteczkowe składniki zostąjąoddzieleoe przez membranę z włókna lumenizowanego (H1 P3o30, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 26,9 g (90,5% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 30,43 H3,04 139,37 N 8,48 Na 21,38 O 16,34 otrzym.: C 30,75 H 3,27 139,04 N 8,58 Na 2,06
Prz^l^l^^tdS. Wytwarzanie pochodnej N-[3,5-dwu-(acetyloamino)-2,4,6otrójjodobenzoile]-N-(karbeksymetyle)oglicylewej 48okrotoej pierwszorzędnej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) 3,5 Dwuoitrebeozoilo-N-N-bis-(karbeksymetyle)oamid
133,1 g (1,00 mol) baasu imm3nwaoctoweeo ozzuuzzcaa^ię w ,,50 1 nw-myrmaineeo ługu sodowego i, mieszając mechanicznie, dodaje 290(6 g (1,00 mol) chlorku 3,5odwuoitrobenzoilu. Powstaje roztwór o barwie ciemooczerweoej, z którego wytrąca się związek tytułowy przez zakwaszenie półstężonym kwasem solnym. Osad odsącza się pod próżnią, przemywa wodą i suszy pod próżnią.
Wydajność: 360,5 g (79,6% teorii) bezbarwnych kryształów
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 40,38 H 2,77 N O 44,01 otrzym.: C 40,42 H2,85 N
b) 3,5-Dwuaminebeozoile-b,Nobiso(karbekazmetyle)oamid
32.7 g (100 mmoli) opisanego w przykładzie 8a) związku dwunitrowege wprowadza się do 500 ml metanolu, dodaje 1,6 g katalizatora palladowego (10% pallad na węglu aktywnym) i, potrząsając, uwodornia wodorem. Po pobraniu teoretycznej ilości wodoru odsącza się katalizator i przesącz odparowuje do suchości. Pozostałość poddaje się dalszej reakcji bez oczyszczania.
Wydajność: 26,7 g (100% teorii) bezbarwnej substancji stałej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 49,44 H4,90 N O 29,93 otrzym.: C 49,40 H4,98 N 15,68
c) 3,5oDwuaminOo3(4,6-trójjodobenzoile-N,Nobia-(karboksymetyle)-amid
34.7 g (92,4 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8b) wprowadza się do 200 ml wody i dodaje w ciągu 30 minut 150 ml dwunermaloege roztworu jednochlerku jodu. Mieszaninę miesza się 12 godzin w temperaturze pokojowej i odsącza pod próżnią powstały osad. Substancję stałą rozbełtuje się w wodzie, działa na nią 10 g wedorosiarczzou sodu i ponownie wyodrębnia. Materiał rozpuszcza się w 300 ml wody przy pH 8 przez dodanie 30% ługu sodowe30
177 795 go, dodaje 2 g węgla aktywnego, miesza 5 godzin i filtruje' Przez zakwaszenie filtratu stężonym kwasem solnym tworzy się osad, który odsącza się i suszy pod próżnią.
Wydajność: 40,1 g (67,3% teorii) bezwodnej substancji
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 20,49 H 1,59 159,03 N 6,52 012,40 otrzym.: C 20,61 H 1,63 1 58,86 N 6,68
d) 3,5-Bis-(acetyloamino)-5,4,6-trójjodobenzoilo)-N,N-bis-(karboksymetylo)amid
38,6 g (59,9 mmola) mylązku atzαunanegn an proiklatzye 8c) wp8owapra się da mieszminy składającej się ze 180 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,5 ml stężonpga kwasu siarkokpgo. Po mi-szaniu przez noc w temperaturze pokojakpj dodaje się eter etylowy i odsącza wytworzoną substancję stałą. Substancję stałą rozpuszcza się przy pH 9 w 300 ml wody przez dadanip 30% ługu sodawρgo i następnie ponownie wytrąca przy pH 1 przez zakwaszenie stężonym kwasem solnym. Osad odsącza się i suszy pod próżnią.
Wydajność: 29,9 g (68,6% teorii) bezbarwnej substancji stałej
Analiza (w odnipsipniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 24,71 H 152,22 N5,76 O 15,36 otrzym.: d4,65 H ^0^3 152,31 N5,65
p) N-[3,5-bis-(acetyloamino)-2,7,6-trójjodabpnzoiio]-2,6-dwukptamorfolina
28,1 g (38,5 mola) związku przedstawionego w przykładzie 8d) rozpuszcza się w 56 ml bezwodnej pirydyny, dodaj- 7,3 ml (77 mmoli) bezwodnika kwasu octowego i z wykluczeniom dostępu wilgoci miesza 10 godzin w temperaturze pokojowej. Wytworzony bezwodnik wytrąca się przez keroplpnip bezwodnego -teru -tylow-go, odsącza i suszy pod próżnią.
Wydajność: 27,4 g (100% t-arii) substancji stałej o barwie jasnożółtej
Analiza (w odni-si-niu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: d 2,34 13 1170 1 53,55 N5,11 013,50 otrzym.: d5,21 H 153,58 N 5,86 0 1^^773
f) Wytwarzani- pochodnej N-[4,5-dku-(acetyloamina)-2,4,6-trojjadobenzoila]-N-(karboksymetylo)-glicylowej 48-krotnej pi-rwszorzędow-j aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mi-szanego m-chaniczni- w t-mp-raturz- pokojowej roztworu 25,6 g (36,0 moli) otrzymanego w przykładzie 8e) bezwodnika w 200 ml N,N-dwum-tyloformamidu wkrapla się powoli -mulsję składającą się z 5,2 g (54,0 mmoli) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 7,5 ml (54,0 mmoli) trój-tyloaminy i 30 ml wody'. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym zobojętnia się go za pomocą2n kwasu soln-go i poddaje ultrafiltracji, przy czym małocząst-czeowe składniki zostają od^i-lone prz-z membranę z włókna lum-nizowan-go (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruj- się prz-z celulozowy filtr membranowy (ki-ikaść porów 0,45 (m, Sartorius) i suszy sublimacyjni-.
Wydajność: 19,5 g (87,5% t-orii)
Analiza (w odni-si-niu do bezwodnej substancji):
obl.: C 31,71 H 3,38 141,02 N 110,31 013,58 otrzym.: C 31,98 H3,52 140,76 N 10,54
Przykład 9. Wytwarzanie pochodnej 3-[(N-karboksymetylaZ-m-taksyac-tyloamino-5-(5,4-dwuhydroksyaropyioearbamoilo)-2,7,6-trójjodob-nzoilow-j 78-krotnej pierwszorzędow-j aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) Chlor2kltNk2,3-d574asatokcppropylot]-amid mwisk 5-amino-ni4,6-2r776odojzoftalow-ga
Do mi-szan-j z wyklucz-ni-m dostępu wilgoci zawi-siny 73,4 g (100 mmoli) chlorku-EN-^-dwuacetoksypropylojhamidu kwasu 5-amino-2,4,6-trójjodoizafalaw-go (EP 0308467) w 500 ml b-zwodn-go dioksanu dodaje się w t-mp-raturz- pokojowej 24,7 g (150 mmoli) chlorku m-taksyac-tylu. Wsad utrzymuj- się kilka godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do
177 795 chwili, gdy za pomocą chromatografii cienkowarstwowej nie wykrywa się już reagentów, po czym zatęża się, pozostałość wprowadza do dwuchlorometanu i wytrząsa z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną, po wysuszeniu bezwodnym siarczanem magnezu, zatęża się a pozostałość przekrystalizowuje z mieszaniny estru etylowego kwasu octowego i III-rzęd.-butylometyloeteru.
Wydajność: 73,2 g (90,7% teorii) bezbarwnych kryształów
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 26,81 H 2,25 Cl 4,40 147,,1 N 3,47 O 15,87 otrzym.: C 26,79 H 2,32 014,48 144,11 N 3,44
b) N-(0,3-dwuhydroksypropylo)-jednoamid kwasu 5-metoksyacetyloamino-2l4,6-trójj odoizoftalowego
60,6 g (75,1 mmola) otrzymanego w przykładzie 9a) chlorku kwasu wprowadza się do 376 ml jednonormalnego ługu sodowego i miesza intensywnie około 45 minut w atmosferze azotu. Zakończenie reakcji ustala się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej i roztwór produktu stosuje bez dalszej obróbki w następnej operacji.
c) N'-(2l3-dwuhydroksypropylo)-jednoamid kwasu N-karboksymetylo-5-metoksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego
Do otrzymanego według przykładu 9b) roztworu związku (75,1 mmola) dodaje się w atmosferze azotu 17,5 g (150,2 mmola) soli sodowej kwasu chlorooctowego i miesza około 18 godzin w temperaturze 90°C. Odczyn roztworu nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na pH 1 i całkowicie odparowuje go, pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (Kieselgel 60, Merck) (eluent: dwuchlorometan/metanol/kwas octowy (2:2:1)). Frakcje produktu odparowuje się podpróżniądo suchości apozostałość przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i izopropanolu.
Wydajność: 47,7 g (83,3% teorii) bezbarwnych kryształów
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 25l22 H2,25 I 49,96 N3,68 O 18,90 otrzym.: C 25,31 H2,51 I 49,82 N3,72
d) N'-(2,3-dwuhydroksypropylo)-jednoamid kwasu N-metoksykarbonylometylo-5-metoksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego
45,8g(60,1 mmola) przedstawionego w przykładzie 9c) związku wprowadza się do 150ml bezwodnego metanolu i miesza w atmosferze azotu. Mieszając wkrapla się 5,6 ml (6,6 mmola) siarczynu dwumetylowego. Wsad miesza się 4 godziny w temperaturze pokojowej i 1 godzinę utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, pozostałość miesza z izopropanolem, filtruje i suszy pod próżnią.
Wydajność: 41,2 g (88,4% teorii) bezbarwnych kryształów
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 26,31 H 2,47 149,06 N3,,6 O 18,55 otrzym.: C 26,21 H2,35 149,13 N 3,,5
e) N'-(2,3-dwuacetoksypropylo)-jednoamid kwasu N-metoksykarbonylometylo-5-metoksyacetyloamino-0,4l6-trójjodoizoftalowego
38,2 g (49,2 mmola) przedstawionego w przykładzie 9d) związku miesza się z wykluczeniem dostępu wilgoci z mieszaniną składającą się z 16,3 ml (172 mmoli) bezwodnika kwasu octowego i 150 ml dioksanu. Dodaje się 0,60 g (4,9 mmola) 4-NlN-dwumetyloaminopirydyny i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Następnie wsad zatęża się, pozostałość miesza z mieszaninąestru etylowego kwasu octowego i III-rzęd.-butylometyloeterUl filtruje i suszy pod próżnią.
Wydajność: 37,0 g (87,4% teorii) bezbarwnej substancji stałej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C22:32 H2,70 I 44,26 N 3,26 O 20,46 otrzym.: C 29,38 H2,77 I -4-4,17 N3,30
177 795
f) Chlorek-[N'-(2,3-dwuacńtoksyproeylo)]-amid kwasu N-meteksykarbedylometyle-5-mńtekscacetyleamido-2,4,6-trójjodoizeftalowege
35,6 g (41,4 mmola) opisanego w przykładzie 9e) związku wprowadza się do 150 ml dwuchloroetanu. Do mieszaniny mieszanej w temperaturze pokojowej z wykluczeniem dostępu wilgoci dodaje się 0,1 ml N,N-dwumńtyloformawidu i 4,50 ml (62,1 mmola) chlorku tionylu. Wsad ogrzewa się do wrzenia i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do chwili, gdy zaobserwuje się zakończenie wydzielania się gazu. Otrzymany roztwór zatęża się pod próżnią, pozostałość wprowadza do dwuchlorometadu i wytrząsa z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem magnezu i filtruje. Przez wkroplenie ΠI-rzęd.-butylemńtyleeteru do zagęszczonego filtratu otrzymuje się bezbarwny osad, który odsącza się i suszy pod próżnią.
Wydajność: 30,6 g (84,1% teorii) bezbarwnej substancji stałej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 28,71 H2,52 Ci 4,04 143,33 N3,19 O 18,21 otrzym.: C 28,81 H2,80 Ci 4,28 143,17 N3,21
g) Wytwarzanie pochodnej 3-[(N-karbeksymetyle)-mńteksyacetyloamino-5-(2,3-dwuhydroksyprepylokarbamoile)-2,4,6-trójjodobenzeilewej 48-krotdęj pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej roztworu 21,2 g (21,4 mmola) otrzymanego w przykładzie 9f) chlorku kwasu w 100 ml N,N-dwumetyloformamidu wkrapla się powoli emulsję składiai^^i^się z 3,49 g (0,34 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 5,0 ml (36,2 mmola) trójetyloaminy i 30 ml wody. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 60 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym wałecząsteczkewń składniki zostają eddzielede przez membranę z włókna lumenizowadego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 gm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 13,6 g (86,8% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w eydiesińdiu do bezwodnej substancji):
obl.: C 31,87 H3,58 139,63 N8,50 O 16,44 otrzym.: C 31,98 H3,68 139,43 N 8,62
Przykład 10. Wytwarzanie pochodnej 3-(3-karboksyproplonyloamido)-5-(2,3-dwuhyyroksyerepylekarbamoile)-2,8,2-trejjedobedzoilowej 6-kretdej eieΓwszorzędewej aminy kaskadowej [patrz przykład 10a)]
a) Tris-{[7,7-bi7-(4,7-di84a-a-kejoheptyśoe]-4,7-di8Z7-alkejoheptyloeeamśna (nrina maskadowa z 6 pierwszorzęyowcmi grupami aminowymi)
127,0 g (121,6 mmola) tej aminy kaskadowej wytwarza się według opisu patentowego US 4507462 przez reakcję estru trójmetylowego kwasu nitryletrójprepiodewege (Pfaltz und Bauer) z
1. Etclenś)ywua.miną
2. estrem metylowym kwasu akrylowego
3. etyledoywuamidą.
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obl.: C 35/75 H 8,98 N 25,48 0 13,79 otrzym.: C 51,48 H 9,04 N 25,70
177 795
b) WytwWzania pa^ci^odnej r-n3jk3I·b3ksj'proptopyidamino)-5-n2,3-dwuhydroksypiΌpylr0ajbamoilo)-2,4,6-tjójjodobenzoilrweJ 6-krotnej piejwsporpędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 10a)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej roztworu 24,9 g (28,9 mmola) otrzymanego w przykładzie li) chlorku kwasu w 120 ml N,N-dwumetyloformamidu wkoapla się powoli emulsję slda^iaiąciąsię z 3,35 g (3,21 mmola) otrzymanej w przykładzie 1b) aminy kaskadowej, 6,01 ml (43,3 mmola) trójetyloaminy i 30 ml wody. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 60 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu joptwrou do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i po tym poddaje ultoafiltoacji, pozy czym małoepąsteezkrwe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenipowacegr (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 15,0 g (76,2% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 30,43 H 3,24 I 42,87 N8,15 0 15,,11 otrzym.: C 30,50 H 3,24 I 42,69 N8,16
Przykład 11. Wytwarzanie pochodnej 3-karbrksymetylrkarbaInrilo-5-kaoboksylanotrdometylrkarbamrilr-2,4,6-trójj odrfecylotirkarbamrilrwej 48-Oootcej pirrwszrrzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) N.N/-bis-(mrtoOtykarbonylrmrtylr)-dwuamid kwasu 5-ipotircyjaniaco-2,4,6-trójjodoipoftalowrgr
Do mieszanej w temperaturze pokojowej zawiesiny 17,3 g (24,7 mmola) opisanej w przykładzie 2a) pochodnej aniliny w 170 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje się 20 ml prliwinylopirydyny (Reillex), 50 ml wody i 3,66 ml (49,4 mmola) tirfotgenu w 30 ml 1,2-dwuehlorrrtanu. Po 3-grdzinnym mieszaniu w temperaturze 50°C wprowadza się wsad do dwuchlrormrtanu, oddziela fazę organiczną, suszy ją bezwodnym siarczanem magnezu i filtruje. Przesącz zatęża się pod próżnią, pozostałość miesza z estrem etylowym kwasu octowego, odsącza i suszy pod próżnią.
Wydajność: 16,6 g (90,7% teorii) substancji stałej o barwie jasnobeżowej
Analiza (w odniesieniu do substancji nie zawierającej rozpuszczalnika): obl.: C 24,25 H 1,63 151,24 N5,66 O 12,92 S 4,32 otrzym.: C 24,33 H 1,74 151,12 N5,65 S 4,53
b) Wytwarzanie pochodnej 3-kajboktymetylokarbamoilo-5-karboksylanotodometylr0ajbamoilr-2,4,6-tjójjrdofrnylotiokarbamrilowrj 48-Oootcrj pierwszorpędrwej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej roztworu 15,8 g (21,3 mmola) otrzymanego w przykładzie 11 a) izotiocyjanianu w 80 ml sulfotlenku dwumetylowego wkoapla się roztwór 3,1 g (0,30 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej w 30 ml sulfotlenku dwumetylowego. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 30 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go 2n kwasem solnym i poddaje ultrafiltracji, przy czym małrcpąstrezkowr składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumrnizowanegr (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 12,1 g (88,0% teorii) bezbarwnego lirfΐlipatu
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji): .
obl.: C 28,33 H2,76 I 39,91 N 10,03 Na 2,41 O 13,21 S 3,36 otrzym.: C 28,45 H2,99 I 39,69 N 10,20 Na 2,19 S 3,21
177 795
Przykład 12. Wytwarzanie pochodnej 6-karboksymetylokarbamoilo-5-[(N-metoksyacetylo)-metyleamido]-2,4,6-trójjodebenboilowej 32-^^-) pierwszerbędowzj aminy kaskadowej [patrz przykład 12b)]
a) Chlerek-(N'-etoksykarbonylemetyle)amid kwasu N-mztoksyacetylo-5-metyloamino-2,4,6-trójjodoizeftalowego
Do roztworu 68,2 g (100 mmoli) dwuchlorku kwasu N-metoksyacetylo-5-metploamido-2,4,6-trójjodoizeftalewege (EP 0015867) w 500 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje się 14,0 g (1(^(0 mmoli) chlorowodoriki estni etylowego glii^c^l^^p (opis według D.A. I Hoogwater, M. Pe-rt^m, Tetrahedron, 46, 5325-5662 (1990)) i 10,1 g (100 mmoli) trójetyioamidy. Powstajz bawietida, którą miesza się przez noc pod argonem w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się a pozostałość chromatografuje mieszaniną dwuchlorometanu i zstru etylowego kwasu octowego na żelu krb-mienkewym (Kieselgel 60, Merck). Po zatężeniu frakcji produktu otrzymuje się bezbarwną substancję stałą, którą suszy się pod próżnią.
Wydajność: 53,4 g (71,49% teorii)
Analiza ( ednietiediu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 25,68 H2,15 C2 4,74 150,87 N3,74 O 12,83 otrzym.: C 25,84 H2,31 C2 4,62 150,59 N3,69
b) Wytwarzanie pochodnej 3-karbeksymetyiekarbameile-5-[(N-meteksyacetple)-mztpleamino]-2,4,6-trójjodebenboiiewej 32-krotdej pierwtzorbędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 12b)]
Do miztbadzgo mechanicznie w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztworu
31.6 g (42,2 mmola) otrzymanego w przykładzie 12a) chlorku kwasu w 200 ml N,N-dwumetyloformamidu wkrapla się równocześnie roztwór 3,12 g (0,88 mmola) aminy kaskadowej DAB(PA)4(PA)8(PA)16(PA)32 (WO93/14147, przykład VIII) w 30 ml wody i 6,41 g (63,3 mmola) trójetyieaminy. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje do niego 50 ml 2n ługu sodowego i miesza 1,5 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go 2n kwasem teidym i poddaje ultrafiltracji, przy czym maSecbątteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizewadege (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 18,7 g (83,7% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w edniesiediu do bezwodnej substancji):
obl.: <829,88 H3,12 947,96 95 6,95 O 21,00 otrzym.: C 30,04 H3,21 I 47,73 N6,99
Przykład 13. Wytwarzanie pochodnej 3-[(N-karboksymztyio)-karbektpianosodomztylokarbamoile]-5-[(N-m-teksyacztyio)-m-tploamide]-2,4,6-trejjedebedboilowej 64-krotnej pi-rwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 13b)]
a) Chlorek ś[ń],N-bis-6etoksykerbpnylomctyśo)--cmid Zwusu N-met6ksyaeetylo-e-metyieamide-2,4,6-trojjodoizeftalowzgo
Do roztworu 68,2 g (100 mmoli) dwuchierku kwasu N-metoksyacetylo-5-metylś)amino-2,4,6-trójjedoiboftalowego (EP 0015867) w 500 ml N,N-dwumztpioformamidu dodaje się
22.6 g (100 mmoli) chlorowodorku zstru dwu-tylowego kwasu imidodwuectew-go (opis według Jo^k-es, Rzcl. Trav. Chimys-Bas, 27,296 (1908) i 10,1 g (100 mmoli) trójetyieamidy. Powstaje bawi-sina, którą miesza się przez noc w temperaturze pokojowej pod argonem. Następnie zatęża się i pozostałość chromatografuje za pomecąmi-tzaniny dwuchleremetadu i estru etylowego kwasu octowego na żelu krzemionkowym (Ki-s-lg-l 60, Merck). Po stężeniu frakcji produktu otrzymuje się bezbarwną substancję stałą, którą suszy się pod próżnią.
Wydajność: 61,3 g (76,0% teorii)
177 795
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 26,81 H2,25 Cl 4,40 I 47,21 N 3,47 0 15,87 otrzym.: 0 226 79 H2,32 Cl 4,43 I 47,15 N 3,52
b) Wytwaryanie pochodnej a-[(N-karbokjymerytoS-kayaoksylanosodomaamokaobamoila]-5-[(N-metoksyacetylo)-metyloamina]-2,4,6-trójjadobenzoilowej 64-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 13b)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztworu
59,8 g (74,1 mmola) otrzymanego w przykładzie 13a) chlorku kwasu w 200 mlN,N-awumhaolaformamidu wkrapla się równocześnie roztwór 5,54 g (0,77 mmola) aminy kaskadowej DAB(PA)4(PA)8(PA)16(PA)32(PA)6ł (WO 93/14147, przykład X)w 50 ml wody i 15,4 ml (111 mmoli) trójetyloaminy. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się 100 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i poddaje ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumhnizawanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 40,4 g (93,2% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 29,99 H2,96 I 43,36 N6,35 O 14,61 Na 2,62 otrzym.: C 30,27 H3,19 I 43,18 14 6,4 8 Na 2,36
Przykład 14. Wytwarzanie pochodnej 2-{3-[(N-karboksomhtylo)-mhtolakarbamoiR]-5-[(N-karboksylanasodometylo)-mhtolokarbao^ailo]-2,4,6-trójjoaofeoylokarbaolaUo}-haylowej 24-kratoej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1f)]
a) N,N'-bis-(etoksykarbonola)-N,N'-awumetylaawuamid kwasu 5-akrylamiaa-6,4,6-trójj aaoizoftalowhgo
Do 8,7 g otrzymanej w przykładzie 4a) pochodnej aniliny w 45 ml N,N-awumhtylaachtamidu dodaje się w temperaturze 0°C 3,12 g (34,5 mmola) destylowanego chlorku kwasu akrylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się 18 godzin w temperaturze pokojowej i następnie wlewa ją do wody lodowej. Powstały osad odsącza się pod próżniąi przemywa wodą do odczynu obojętnego. Surowy produkt suszy się pod próżnią w temperaturze 50°C za pomocą HPLC (chromatografii cieczowej wysokosprawnej) (faza nieruchoma: RP 18, faza ruchoma: woda/acet^onitryl). Po zatężeniu frakcji produktu poddaje się pozostałość spienianiu w wysokiej próżni.
Wydajność: 7,4 g (79% teorii) bezbarwnej substancji stałej
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 31,09 H2,98 I 46,94 N5,18 O 13,81 otrzym.: C 30,96 H3,18 I 46,72 N5,04
b) Wytwarzanie pochodnej 2-{3-[(N-karboksymetylo)-metylokarbamoilo]-5-[(N-karboksylanosodometyla)-mhtylakarbamaila]-2,4,6-trójjoaofhnylokarbamaila}-etolowhj 24-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1f)]
Do roztworu 7,05 g (8,7 mmola) akrylamiau z przykładu 14a) w 25 ml N,N-awu.metoloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,895 g (0,18 mmola) poliaminy (przykład 1f) i miesza mieszaninę reakcyjnąw temperaturze 75°C przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji wsad odparowuje się pod próżnią do suchości i zadaje na 2 godziny w temperaturze 50°C awuoormalnym ługiem sodowym. Gdy zmydlanie zakończy się, wówczas zobojętnia się roztwór i w celu oddzielenia małocząsteczkowych składników poddaje go ultrafiltracji przez membranę z włókna lumenizowanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 6,85 g (92% teorii) bezbarwnego liafilizatu
177 795
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od wody):
obl.: C 30,03 H 1,83 I 44,28 N7,87 otrzym.: C 29,87 H 1,97 I 44,19 N7,61
Na 1,34 Na 1,16
O 14,65
Przykład 15. Wytwarzanie pochodnej N-metoksyacetylo-3-metyloamino-5-(2-sulfometylokarbamoilo)-0,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) Chlorek-[N'-(2-bromoetylo)]-amid kwasu N-metoksyacetylo-5-metyloamino-2,4,6-trójj odoizoftalowego
Do roztworu 68,2 g (100 mmoli) dwuchlorku kwasu N-metoksyacetylo-5-metyloamino-2,4l6-trójjodoizoftalowego (EP 0015867) w 500 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje się
20.5 g (100 mmoli) bromowodorku 2-bromoetyloaminy i 00l0 g (200 mmoli) trójetyloaminy. Powstaje zawiesina, którą miesza się przez noc pod argonem w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się i pozostałość chromatografuje za pomocą mieszaniny dwuchlorometanu i estru etylowego kwasu octowego na żelu krzemionkowym (Kieselgel 60, Merck). Po zatężeniu frakcji produktu otrzymuje się bezbarwną substancję stałą, którą suszy się pod próżnią.
Wydajność: 55,3 g (71,88% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika):
obl.: C 21,86 H 1,70 Br9 0,39 C1 4,61 4 99,49 N3,64 C 8,32
Otrzym.: C 21,84 H 1,81 Br 10,48 C14,62 149,59 N 3,69
b) Wytwarzanie pochodnej N-metoysyacetylo-3-metyloamino-5-(2-oromoetylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu roztworu
53,8 g (69,9 mmola) otrzymanego w przykładzie 15a) chlorku kwasu w 200 ml N,N-dwumetyloformamidu wkrapla się równocześnie roztwór 10,1 g (0,97 mmola) opisanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej w 50 ml wody i 12,6 ml (90,9 mmola) trójetyloaminy Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym zoboj ętnia się go za pomocą 2n kwasu solnego i poddaj e ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizowanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 39,5 g (89,2% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 29,71 H3,30 Br 8,41 I 40,08 N 8,60 0 9,^0 otrzym.: C 29,83 H3,37 Br 8,52 I 39,90 N8,55
c) Wytwarzanie pochodnej N-metoksyacetylo-3-metyloamino-3-(2-sulfoetylokarbamoilo)-0,4,6-trójjodobenzoilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do 37,7 g (0,82 mmola) opisanego w przykładzie 15b) związku w 500 ml wody dodaje się
49.6 g (393 mmole) siarczynu sodu i miesza 72 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie poddaje się roztwór wodny ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizowanego (H1P3 -20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 31,2 g (83,2% teorii) bezbarwnego liofilizatu
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 29,66 H3,40 I 40,00 ^,58 0 1-,,99 S 3,37 otrzym.: C 29,73 H 3,47 1 39,91 N 8,65 S 3,22
177 795
Przykład 16. Wytwarzanie pochodnej 3,2-ywu-(fosfodOsodometylekarbamoile)-2,4,6-trójjodoarylokarbamoilewej 12-krotnej eiergszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1d)]
a) N,N'-bis-(dwuńtylofosfodemetyle)-dwuawid kwasu 5-amlno-2,4,6-trójιjodoizoftalewege
Do roztworu 59,6 g (100 mmoli) dwuchlorku kwasu 5-amide-2,4,6-trójjodoizoftalewego (DOS 29 26 428) w 300 ml N,N-dwumetylofbrmamiyu dodaje się 36,8 g (220 mmoli) estru dwuetylewege kwasu aminometadofosfonewege i 61,0 ml (440 mmoli) trójńtcloaminy. Powstaje zawiesina, którą miesza się przez noc w temperaturze pokojowej pod argonem. Po zatężeniu zawiesiny pod próżnią pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu.
Wydajność: 59,8 g (69,8% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 25,22 H 3,29 I 44,42 N4,90 P 7,23 0 14,93 otrzym.: C 25,16 H3,41 I 44,26 N4,78 P7,17
b) N,N-bis-(dwuetylefosfedemetylo)-dwuamiy kwasu 5-izocyjaniane-2,4,6-trójjodeizeftalewego
Do mieszanej w temperaturze 65°C na łaźni olejowej w atmosferze azotu zawiesiny 25,7 g (30 mmoli) otrzymanej w przykładzie 16a) pochodnej aniliny w 200 ml 1,2-dwuchleroetanu dodaje się 147 ml (73,8 mmola) dwunormaldege roztworu toluenowego fosgńdu i 2 ml N,N-dwumetyloformamidu. Po całkowitym przereagowaniu pochodnej aniliny zatęża się wsad pod próżnią, pozostałość miesza z bezwodnym estrem etylowym kwasu octowego, odsącza pod próżnią w atmosferze azotu i suszy pod próżnią wytwarzaną za pomocą pompy olejowej.
Wydajność: 25,6 g (96,7% teorii) substancji stałej o barwie jasnobeżowej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl: C25,84 H2,97 I 43,11 N4,76 P 1,02 0 1^,31 otrzym.: C 25,72 H3,08 I 42,98 N4,59 P 6,91
c) Wytwarzanie pochodnej 3,5-dwu-(fesfenosodometylokarbamoile)-2,4,6-trójjodearylekarbameilowej ^-krotnej pierwszorzęyewej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu roztworu 22,5 g (25,5 mmola) otrzymanego w przykładzie 16b) izocyjanianu w 220 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego wkrapla się powoli roztwór 4,68 g (2,12 mmola) otrzymanej w przykładzie 1d) aminy kaskadowej w 47 ml bezwodnego su^lenku dwumetrowego. Wsad miesza się 3 dni w temperaturze pokojowej, po tym zatęża w wysokiej próżni, dodaje 14,11 ml (110,5 mmola) bremetrójmńtylosiladu i miesza 26 godzin w temperaturze 45°C. Do surowego produktu wkrapla się 150 ml wody i miesza 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po zobojętnieniu roztworu produktu ługiem sodowym poddaje się go ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizowanege (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 gm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 19,98 g (78,7% teorii) liofilizatu o barwie żółtawej
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 22,86 H2,47 I 38,14 N8,89 Na 4,61 P 6,21 O 16,83 otrzym.: C 22,69 H2,61 I 38,03 N8,65 Na 4,49 P6,08
Przykład 17. Wytwarzanie pochodnej triakontakis- {3-(4-karboksy-3-oksabutyrck)amide)-5-(2,3-dwuhydroksypropylokarbamoile)-2,4,6-trójjedobenzoile}-bls-(4-karboksy-3-eksabutyrylowej) 32-kretnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 12)]
Do mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztworu
44,6 g (50,0 mmoli) otrzymanego w przykładzie 6b) chlorku kwasu w 250 ml N,N-dwumetyloformamidu wkrapla się równocześnie roztwór 5,53 g (1,56 mmola) aminy kaskadowej DAB(PA)4(PA)8(PA)i6(PA)32 [WO 93/14147, przykład VIII) w 40 ml wody i 13,9 ml (100 mmo38
177 795 li) trójetyleamioy. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze pokojowej, po tym dodaje się do niego
1,16 g (10,0 mmoli) bezwodnika kwasu dw^liCowego i miesza dalsze 24 godziny. Następnie dodaje się 50 ml 2n ługu sodowego i miesza 1,5 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomocą2n kwasu aoloege i po tym poddaje ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkowe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumenizowanego (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45pm, Sartoriua) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 35,6 g (88,8% teorii) bezbarwnego liefilizatu
Analiza (w odniesieniu do bezwodnej substancji):
obl.: C 30,03 ^,26 I 44,49 N 6,76 0 11,45 otrzym.: C 30,14 H 3,21 I 44,53 N 6,69
Przykład 18. Wytwarzanie pochodnej 3-(4-karbeksy-3-okaabutyryleamioo)-5o -(3(3,5,1(6opięciohzdrokayheksylekarbamoilo)-2,4,6otrójjedebooz:oilowej 48-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) Kwas 3-amioeo5o(3,3,4,5(6-pięcioacetekayhekazlokarbamoilo)o2(5(6-trójjodobeozeeaowy
M,? g (20 mmoli) kwasu 3oamine-5o(2,3,5,5,6opięciehydrokayhekaylokarbamoileo3,4,6-trójja3ebeozoeaowego (DOS 1928838) rozpuszcza się w 30 mlN(Nodwumetyloacetamidu i dodaje w temperaturze pokojowej 25 mg 4-(3wumetyloamine)-pirydyny. Chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla w ciągu 30 minut ml (120 mmoli) bezwodnika octowego. Po dalszych 30 minutach w tej temperaturze pozostawia się na noc do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Nadmiar bezwodnika octowego poddaje się reakcji z metanolem i zatęża się mieszaninę reakcyjną. Pozostałość wprowadza się do 100 ml octanu butylu i przemywa kolejno roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu fazy organicznej siarczanem sodu odparowuje się roztwór do suchości. Surowy produkt można stosować bez dalszego oczyszczania w następnym stadium.
Wydajność: 16,2 g (85,6% teorii) piany o barwie żółtawej
b) Chlorek kwasu 3-amineo5o(3,3,5(5(6-pięcioacetoksyhekaylekarbamoilo)o2,4,6otrójjeclobeozeesewego
15,5 g (16,4 mmola) kwasu 3oamineo5-(2(3(4(5(6opięcieacetokayylekarbamoile)-3,4,6-trójjo3abenzoeaowege [przykład 18a)] przeprowadza się w stan zawiesiny w 80 ml estru etylowego kwasu octowego, dodaje 1,9 ml mmola) chlorku tionylu i utrzymuje 5 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 30 g wodorowęglanu sodu w 300 ml wody i miesza silnie 1,5 godziny. Następnie rozdziela się fazy i suszy fazę organiczną siarczanem sodu, filtruje roztwór i zatęża go. Oleisty produkt reakcji poddaje się spienianiu w wysokiej próżni.
Wydajność: 14,9 (94% teorii) piany o barwie jasnożółtej
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C 31,13 H 2,93 C 133658 139,47 ^,90 O 19,90 otrzym.: C 31(35 H 3,06 C 13,52 I 39,28 N2,74
c) Chlorek kwasu 5-[5-(2-metyloetokazkarbonylo)-3-okaabutzrzloamioo]o5-(2,3,4,5,6-pięcieacetokayhekaylokarbamoilo)-2(4,6otrójjedobeozoesewege
Do mieszanej z wykluczeniem dostępu wilgoci zawiesiny 12,9 g (13,3 mmola) chlorku kwasu 3oamino-5-(2,3,5,5(6-pięcioacetokayhekaylokarbamoilo)o2(4(6otrójjodebeozoeaowege [przykład 18b)] w 50 ml bezwodnego dioksanu dodaje się w temperaturze pokojowej 3,9 g (20 mmoli) otrzymanego w przykładzie 6a) chlorku kwasu. Wsad utrzymuje się 6 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do chwili, gdy za pomocą chromatografii cienkowarstwowej nie stwierdzi się obecności reagentów, po tym zatęża się, pozostałość wprowadza do dwuchlorometanu i wytrząsa z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu fazy or177 795 ganiczn-j bezwodnym siarczanem magn-zu zatęża się ją a pozostałość prz-krystalizokuj- z mieszaniny estru etylowego kwasu octowego i III-rzęd.-butylomptyloeteru.
Wydajność: 11,3 g (75,7% teorii) b-zbarwnych kryształów
Analiza (w odni-sieniu do substancji wolnej od rozpuszczalnika): obl.: C H3,41 Cl 3,16 133,99 N 2,50 0 2^,^(0 otrzym.: C 34,45 Η 3„53 C13,12 133,80 N2,34
d) Pochodoc a-(4-k4rboesr-a-oys3baesą4oamino)-ni(0;3,4,5,4-4i576oaydrohsyllaksylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodob-nzoilowa 48-eratn-j pi-rkszorzędow-j aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mi-szanego mechanicznie w t-mp-raturz- pokojowej roztworu 10,8 g (9,6 mmola) otrzymanego w przykładzie 18c) chlorku kwasu w 40 ml N,N-dkum-tylofarmamidu wkrapla się powoli -mulsję składąjącąsię z 1,4 g (0,13 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 2,0 ml (15,0 mmoli) trój-tyloaminy i 10 ml wody. Wsad mi-sza się 2 dni w temp-raturzpokojowej, po tym dodaj- się do ni-go 20 ml 2n ługu sadowega i mi-sza 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu roztworu do t-mp-ratury pokojowej zobojętnia się go za pomocą 2 n kwasu soln-go i po tym poddaj- ultrafiltracji, przy czym małocząsteczkok- składniki zostająaddzi-lan- przez membranę z włókna lum-nizawan-ga (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruj- się prz-z celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 gm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 5,4 g (82,3% teorii) bezbarwnego llafilizatu
Analiza (w odniesieniu do substancji wolnej od wody): obl.: C 32,57 H3,85 I 46,55 N7,77 O 19,60 otrzym.: C 32,34 H 3,79 I 36,13 N 7,52
Przykład 19. Wytwarzanie pochodnej 4-(2,4-dwuhydroksy-3-karboesypropianyioamlno)-5-(5,4-dwuhydroksyaropylokarbanoilo)-2 ,7,6-trójjodob-nzoliowej 78-erotnej pierwszorzędow-j aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
a) 2hlor-k-[N-(2,3-dwuac-toesyproaylo)]-anid kwasu 5-(2,3-dwuacetaksy-3-metaksykarbonyiaaroaianyloamino)-2,4,6-trójjadolzaftalak-go
Do mieszanej z wykluczeniem dostępu wilgoci zawiesiny 25,37 g (35,43 mmola) N-(5,4-dwuac-toksyaropylo)-amldu kwasu 5-anma-5,4,6-tIΌjjodolzoftaiak'-go w 150 ml -stru -tylow-go kwasu octowego dodaj- się w temperaturze pokojowej 17,58 g (70,87 mmola) -stru j-dnom-tylok-go kwasu O,O-dwuac-tylawlnak-go i 7,71 ml (106,3 mmola) chlorku tionylu. Wsad utrzymuj- się kilka godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną do chwili, gdy za pomocą chromatografii cienkowarstwowej stwierdzi się zakończeni- reakcji; po tym zatęża się, pozostałość wprowadza do dwuchlorometanu i wytrząsa z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu zatęża się ją a pozostałość chromatografuje za pomocą mieszaniny dwuchlorometanu i estru etylowego kwasu actaw-ga na żelu erz-mlonkowyn'
Wydajność: 25,57 g (74,81% teorii)
Analiza (w odniesieniu do substancji kainej od rozpuszczalnika): obl.: C 29,88 H2,51 Cl 3,68 11,/, N2,90 0 21,56 otrzym.: C 29,94 H 2,63 Cl 3,81 149950 N 2,82
b) Wytwarzanie pochodnej 9-(2,9-dwuhySroksy-3-karboksypropianyloammo)-5- -(2,3-dwuhydroesypropylokarbamollo)-2,4,6-trójjodab-nzaliowęj 78-erotnęj pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 1h)]
Do mieszanego m-chaniczni- w t-mp-raturz- pokojowej roztworu 25,6 g (26,5 mmola) otrzymanego w przykładzie 19a) chlorku kwasu w 100 ml dwum-tylofarmamldu wkrapla się pokali -mulsję, składajją^cąsię z ,,Ο g (0,37 mmola) otrzymanej w przykładzie 1h) aminy kaskadowej, 5,51 ml (39,8 mmola) trój-tyloaminy i 30 ml wody. Wsad miesza się 2 dni w temperaturze
177 795 pokojowej, następnie dodaje się do niego 50 ml 2n ługu sodowego i miesza 2 godziny w temperaturze 50°C; po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej zobojętnia się go za pomrcą2n kwasu solnego i poddaje ultoafiltraeji, przy czym małocząsteezkrwe składniki zostają oddzielone przez membranę z włókna lumrnlzrwacrgo (H1 P3-20, Amicon). Roztwór wodny produktu filtruje się przez celulozowy filtr membranowy (wielkość porów 0,45 pm, Sartorius) i suszy sublimacyjnie.
Wydajność: 14,7 g (86,3% teorii) bezbarwnego lirfilipatu Analiza (w odniesieniu do substancji bezwodnej): obl.: C 30,56 H 3,36 I 39,53 N 8,48 0 11,07 otrzym.: C 30,69 H 3,42 I 39,40 N 8,55
Poziom we krwi szczura % Dawki
Czas po wstrzyknięciu [min]
Poziom we krwi szczura po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 300 mg J/kg ciężaru ciała Ultrayistu® i związku według przykładu 1j. Dane reprezentują wartość średnią z czterech testowanych zwierząt.
Pomimo zastosowania takiej samej dawki stężenie Ultravistu® we krwi spada bardzo dużo prędzej niż stężenie polimeru według przykładu 1j. Daje się to wyjaśnić szybkim rozpraszaniem się Ultjavittu® z przestrzeni zajmowanej przez krew do przestrzeni śródmiąższowej, podczas gdy rozpraszanie polimeru według przykładu 1j jest ograniczone do przestrzeni zajmowanej przez krew.
177 795
AUD dla aorty - AUD dla wątroby [HU*min], 0-20 min po wstrzyknięciu
Ultravist przykład 6c
Zarówno monomeryczny rentgenowski środek kontrastowy Ultravist® (Iopromid) jak i związek według przykładu 6c (makrocząsteczki) podano dożylnie jako zastrzyk bolusowy w dawce 200 mg/kg królika (2 kg, biały nowozelandzki) (n = 1na substancję). Po upływie 0-20 minut od podania mierzono narastanie sygnału wjednostkach Hounsfielda (HU) w miąższu wątroby i w aorcie. Użyto do tego Spiral-CT (Somatom plus) firmy Siemens. Zdjęcia wykonywano przy 120 kV. Zmierzono dla obydwóch substancji krzywą sygnał-czas w aorcie i wątrobie. Obliczono powierzchnie pod krzywymi (AUD = area under the data). Jako miarę jakości kontrastu substancji zastosowano różnicę sygnału między aortąi miąższem wątroby w ciągu 0-20 min (AUD dla aorty - AUD dla wątroby).
Rysunek pokazuje wyraźnie, że różnica sygnału między naczyniem krwionośnym (aortą) i otaczającą ją tkanką wątrobową jest wyraźnie większa dla związku według przykładu 6c (makrocząsteczek) niż dla monomerycznego Ultravistu.
Podany niżej przykład 20 objaśnia bliżej sporządzanie środka diagnostycznego według wynalazku.
Przykład 20. Sporządzenie gotowego do użycia roztworu do aplikowania (np. dożylnego)
5,015 g substancji opisanej w przykładzie 17, a mianowicie triakontakis-{3-(4-karboksy-r-oksabutyryloamino)-5-(2,3-dwuhydroksypropylo-karbamoilo)-2,4,6-trójjodobenzoilo}-bis-(4-karboksy-3-oksa-butyrylowej) pochodnej 32-krotnej pierwszorzędowej aminy kaskadowej [patrz przykład 12)], rozpuszcza się w 10,0 ml dwukrotnie dwukrotnie destylowanej wody za pomocą łaźni ultradźwiękowej w temperaturze 60°C i zadaje 0,014 g wapniowo-dwusodowej soli kwasu ctylenodwuamino-N,N-N',N'-czterooctowego. Wartość pH tego roztworu nastawia się na 7,20 ewentualnie dodając 1,0 N ług sodowy lub 1,0 N kwas solny i objętość tego roztworu podwyższa się dwukrotnie destylowaną wodą do 14,0 ml. Następnie roztwór ten sączy się przez jednorazowy sączek (o wielkości porów 0,2 (im) i ewentualnie ogrzewa się w autoklawie w temperaturze 120°C pod ciśnieniem 0,1 MPa w ciągu 20 minut.
Claims (10)
1. Jodonośne dendrymeryczne polimery o ogólnym wzorze I
A-(X)b (I), w którym
A oznacza azotonośny rdzeń dla bazowego podstawienia o krotności b, przy czym b oznacza liczbę 1-8 a n-l
X oznacza rodnik złożony z 2* jednostek powtarzalnych S i maksymalnie 2n zobrazoi=0 wujących rodników Z, w którym n określa ilość generacji i oznacza liczbę 1-10,
S oznacza rodnik o wzorze II
R10
CH
R
CH (CONHCH2)q-(CH2)w -N (II), w którym
R i R10 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, w oznacza liczbę 1 lub 2, q oznacza liczbę 0 lub 1 a pozycje α dla0<k<n-1 są obsadzone dalszymijednostkami powtarzalnymi S i dlan-tej generacji są one obsadzone rodnikami Z, przy czym ewentualnie nie obsadzone rodnikami Z pozycje α są obsadzone rodnikami -(CO)q-U-COOH, w których q ma wyżej podane znaczenie a U oznacza bezpośrednie wiązanie lub łańcuch alkilenowy o co najwyżej 6 atomach C, który ewentualnie jest przedzielony 1-2 atomami tlenu i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi i/lub 1-2 grupami karboksylowymi, pod warunkiem, że maksymalnie 20% pozycjiajest obsadzonych rodnikiem -(CO)q-U-COOH,
Z oznacza zawierający co najmniej jedną alifatyczną grupę karboksylową, sulfonową lub fosfonowąoraz składający się z członu łączącego Y i części jodoaromatycznej B zobrazowujący rodnik Y-B, przy czym
Y oznacza grupę -CO-, -CONH-, -CSNH-,
CH2COOH
I
-CO-CH2-N-COCH2CH2OH
I
CO-CH-N-COCH2COOH I o
-CHR-CHR-CONH- lub -CO-CH2-N-CH2-CO-NR°177 795 z R o wyżej podanym znaczeniu i R° oznaczającym atom wodoru, grupę metylową lub karboksymetylową a
B oznacza pierścień benzenowy w którym każdy z podstawników R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę -CONR3R4 lub -NR6COR5, przy czym
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub ewentualnie podstawioną 1 -5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi, prostołańcuchową lub rozgałęzioną lub pierścieniową grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach C, R3 i R4 razem z atomem azotu oznacząjąpierścień 5- lub 6-członowy zawierający ewentualnie jeden atom tlenu, jedną grupę SO2 lub jeden rodnik N-CO-R7- z R7 oznaczającym grupę karboksylową lub grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie zawierającą 1-5 grup hydroksylowych, 1-3 grup Cr*C3-alkoksylowych lub 1-3 grup karboksylowych, sulfonowych lub fosfonowych, R5 oznacza grupę karboksylową, grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu i/lub ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami Cr<C3-alkoksylowych,
R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o co najwyżej 12 atomach węgla, ewentualnie podstawioną 1-3 grupami karboksylowymi, sulfonowymi lub fosfonowymi i/lub 1-5 grupami hydroksylowymi i/lub 1-3 grupami CrC3-alkoksylowych, przy czym jednostki powtarzalne S muszą być identyczne tylko dla jednej generacji, oraz ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi i/lub nieorganicznymi zasadami, aminokwasami lub amidami aminokwasów.
2. Jodonośde dendrymeryczne polimer/ wedługeastig .a, znamienne tyme że rdzżń A oznacza atom azotu, rodnik β-ΝΚ8-β, e-NR8R9 lub rodnik o ogólnym wzorze III, IV, V, lub VI,
β.
\ / N V— N /
(III) ,
N/
CH2(CH2)r — (IV),
177 795 (V) .
ch2ch2
CHΝ— CH2CH2β
-CH2 — CH2-Ν /Ρ
CH<
(CH2), (θΗ2Α 'Ν-CH2— CH2-Ν m
/F
Ν \c (VI), w których
R4 * * * 8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik aralkilowy o co najwyżej 20 atomach C, który ewentualni ejest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi, β zaznacza miejsce związania rodnika X, przy czym ilość miejsc β jest równa krotności b bazowego podstawienia,
V oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik aralkilowy o co najwyżej 20 atomach C, który ewentualnie jest przedzielony 1-4 atomami tlenu i/lub podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi, r oznacza liczbę 1, 2 lub 3, w oznacza liczbę 1 lub 2 a m oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3.
3. Jodonośde dendrymeryczne polknenl według zasfcra .1 albo 2, zbamaemm tym, że rdzżń A oznacza grupę β2Ν-(©Η2),-\β2, e2N(CH2)2Ne2, βΝ(Ο Ι2ΟΗ2\β2)2, N(CH2CI Ι^β©, β\
Ν-<CH2 ) 2 Ν (CH2)3 (ch2)3
Ν-(CH2)2-Ν β
lub β\
Ν-<CH2)2 Ν (CH2 ) 2 (CH2 ) 2
Ν-(CH2)2-Ν β^ β
4. Jodonośde dendrymerycznepoilmery wedłuw zdług © aHo tym, żc z ożnacza
-CH(CH3)CH(CH3)CONH-CH2-CH2-N;
-CH(CH3)CH(CH3)CH2-N;
-CH2CH2CH2-N;
-CH2CH(CH3)CH2-N;
-CH2CH2-CONH-CH2CH2-N;
-CH(CH3)CH2CH2N;
-CH(CH3)CH2CONH-CH2CH2-N;
-CH2CH(CH3)CONH-CH2 -CH2-N.
177 795
5. Jodonośne dendrymeryczne polimery według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że n oznacza liczbę 2-6.
6. Jodonośne dendrymeryczne polimery według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 i R2 oznaczają grupę CONH2, CONHCH2COOH, CON(CH2COOH)2, CONHCH2CH(OH)CH2OH, CON(CH3)CH2COOH, CONHCH2PO3H2, CON(CH2PO3H2)2, CON(CH2COOH)CH2PO3H2, CON(CH3)CH2CH(OH)CH2OH, CONHCH2SO3H, CON(CH2CH2SO3H)2.
7. Jodonośne dendrymeryczne polimery według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 bądź R2 oznaczają grupę NHCO(CH2)2-COOH, NHCOCOOH, NHCOCHjOC^COOH, NHCOCH2OCH3, N(CH2COOH)COCH2OCH3, NHCOCH3, N(CH3)COCH2OCH3.
8. Jodonośne dendrymeryczne polimery według zastrz 1 albo 2, znamienne tym, że V oznacza grupę -(CH2)4-, -CH2-C6H4-CH2-, -(CH^-, -(CH^-O-C^OCCH^-, -CH2CHOHCH2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-.
9. Jodonośne dendrymeryczne polimery według zastrz 1 albo 2, znamienne tym, że -(CO)q-U-COOH oznacza grupę CO(CHJ2-COOH, -COCOOH, -CO(CHOH)2-COOH, COCH2OCH2COOH, COCH2COOH, COCH(OCH3)COOH, CH2CH2COOH.
10. Sposób wytwarzaniajodonośnych dendrymerycznych polimerów o ogólnym wzorze I
A -(X)b (I), w którym
A oznacza azotonośny rdzeń dla bazowego podstawienia o krotności b, przy czym b oznacza liczbę 1-8 a n-1
X oznacza rodnik złożony z 2k jednostek powtarzalnych S i maksymalnie 2n zobrazok=0 wujących rodników Z, w którym n określa ilość generacji i oznacza liczbę 1-10,
S oznacza rodnik o wzorze II R1°
CH CH- (CONHCH^-tCH^-N (IX), w którym
R i R10 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, w oznacza liczbę 1 lub 2, q oznacza liczbę 0 lub 1 a pozycje α dla 0<k<n-1 są obsadzone dalszymijednostkami powtarzalnymi S i dla n-tej generacji są one obsadzone rodnikami Z, przy czym ewentualnie nie obsadzone rodnikami Z pozycje α są obsadzone rodnikami -(CO)q-U-COOH, w których q ma wyżej podane znaczenie a U oznacza bezpośrednie wiązanie lub łańcuch alkilenowy o co najwyżej 6 atomach C, który ewentualnie jest przedzielony 1-2 atomami tlenu i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi i/lub 1 -2 grupami karboksylowymi, pod warunkiem, że maksymalnie 20% pozycji ajest obsadzonych rodnikiem -(CO)q-U-COOH,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4344464A DE4344464A1 (de) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
| PCT/EP1994/004245 WO1995017448A2 (de) | 1993-12-22 | 1994-12-21 | Kaskadenpolymere mit iodaromaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315145A1 PL315145A1 (en) | 1996-10-14 |
| PL177795B1 true PL177795B1 (pl) | 2000-01-31 |
Family
ID=6506208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94315145A PL177795B1 (pl) | 1993-12-22 | 1994-12-21 | Jodonośne dendrymeryczne polimery, sposób wytwarzania jodonośnych dendrymerycznych polimerów i środek do diagnostyki rentgenowskiej |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5593660A (pl) |
| EP (1) | EP0736056B1 (pl) |
| JP (1) | JP3696620B2 (pl) |
| KR (1) | KR100339447B1 (pl) |
| CN (1) | CN1075388C (pl) |
| AT (1) | ATE217330T1 (pl) |
| AU (1) | AU690189B2 (pl) |
| CZ (1) | CZ291539B6 (pl) |
| DE (2) | DE4344464A1 (pl) |
| DK (1) | DK0736056T5 (pl) |
| ES (1) | ES2177624T3 (pl) |
| HU (1) | HU221517B (pl) |
| IL (1) | IL112128A (pl) |
| MY (1) | MY112125A (pl) |
| NO (1) | NO312037B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ278380A (pl) |
| PL (1) | PL177795B1 (pl) |
| PT (1) | PT736056E (pl) |
| RU (1) | RU2147592C1 (pl) |
| SK (1) | SK284111B6 (pl) |
| TW (1) | TW380143B (pl) |
| UA (1) | UA54370C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995017448A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA9410290B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4344460A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE4425857A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5756066A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Schering Aktiengesellschaft | Iodine-containing peptides |
| DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US6166200A (en) * | 1995-07-04 | 2000-12-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
| US6225352B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-05-01 | Warner-Lambert Company | Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents |
| DE10214217A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-09 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit hydrophilen lodaromaten |
| RU2231295C1 (ru) * | 2002-11-18 | 2004-06-27 | Рутковский Евгений Александрович | Способ непрямой магнитно-резонансной лимфографии |
| WO2005028432A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Dendritic Nanotechnologies, Inc. | Hyperbranched (pamam) polymers via a one pot process |
| US8703113B2 (en) * | 2004-07-08 | 2014-04-22 | Reva Medical Inc. | Side-chain crystallizable polymers for medical applications |
| AU2005269868B2 (en) * | 2004-07-08 | 2008-10-23 | Reva Medical, Inc. | Side-chain crystallizable polymers for medical applications |
| AU2010311478B2 (en) * | 2009-10-29 | 2015-09-24 | Ge Healthcare As | Diagnostic composition comprising plasma cations having superior safety profile |
| CA2801828A1 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ge Healthcare As | X-ray imaging at low contrast agent concentrations and/or low dose radiation |
| US11213596B2 (en) | 2018-03-12 | 2022-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Radiocontrast agents, scavenging methods, and scavenging system |
| CN116425417A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-07-14 | 揭阳市栢轩顺陶瓷有限公司 | 一种防污抗菌的瓷制品釉料及其制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| CA2125188A1 (fr) * | 1991-12-04 | 1993-06-10 | Dominique Meyer | Nouveau compose macromoleculaire polyamine iode, son procede de preparation et son utilisation comme agent de contraste |
| DE4139962A1 (de) * | 1991-12-04 | 1993-06-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen, De | Blockcopolymere aus acrylat- und methacrylateinheiten |
| CA2105967C (en) * | 1992-01-13 | 2003-05-20 | Egbert W. Meijer | Dendritic macromolecule and the preparation thereof |
| FR2703055B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-07-07 | Guerbet Sa | Nouveaux composés polyiodés, leur préparation et leur utilisation en tant que produits de contraste pour la radiologie . |
-
1993
- 1993-12-22 DE DE4344464A patent/DE4344464A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-12-12 TW TW083111570A patent/TW380143B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 JP JP51718695A patent/JP3696620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-21 PL PL94315145A patent/PL177795B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 NZ NZ278380A patent/NZ278380A/en unknown
- 1994-12-21 WO PCT/EP1994/004245 patent/WO1995017448A2/de not_active Ceased
- 1994-12-21 MY MYPI94003446A patent/MY112125A/en unknown
- 1994-12-21 CN CN94194548A patent/CN1075388C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-21 SK SK803-96A patent/SK284111B6/sk unknown
- 1994-12-21 CZ CZ19961652A patent/CZ291539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 US US08/360,934 patent/US5593660A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-21 EP EP95905095A patent/EP0736056B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-21 UA UA96062448A patent/UA54370C2/uk unknown
- 1994-12-21 DK DK95905095T patent/DK0736056T5/da active
- 1994-12-21 AT AT95905095T patent/ATE217330T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 PT PT95905095T patent/PT736056E/pt unknown
- 1994-12-21 HU HU9601726A patent/HU221517B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 ES ES95905095T patent/ES2177624T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-21 DE DE59410117T patent/DE59410117D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-21 KR KR1019960703331A patent/KR100339447B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-21 RU RU96115179A patent/RU2147592C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-21 AU AU13845/95A patent/AU690189B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 IL IL11212894A patent/IL112128A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 ZA ZA9410290A patent/ZA9410290B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-21 NO NO19962662A patent/NO312037B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL177795B1 (pl) | Jodonośne dendrymeryczne polimery, sposób wytwarzania jodonośnych dendrymerycznych polimerów i środek do diagnostyki rentgenowskiej | |
| EP0922700B1 (fr) | Chelates métalliques de dérivés macrocycliques polyaminocarboxyliques et leur application à l'imagerie diagnostique | |
| PT1931673E (pt) | Compostos que compreendem cadeias de aminoálcoois e complexos metálicos para imagiologia médica | |
| FR2703055A1 (fr) | Nouveaux composés polyiodés, leur préparation et leur utilisation en tant que produits de contraste pour la radiologie . | |
| US5756066A (en) | Iodine-containing peptides | |
| DE19521940A1 (de) | Iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide | |
| CA2179622C (en) | Cascade polymers with iodine aromatic compounds | |
| DE102004062258B3 (de) | Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen | |
| WO1996041830A1 (de) | Kaskadenpolymere mit iodaromaten | |
| JP2002508401A (ja) | ポリロタキサン | |
| US20060292079A1 (en) | Conjugates of hydroxypyridinone derivative metal complexes with biomolecules and their use for MRI diagnosis | |
| US20030236407A1 (en) | Perfluoroalkyl group-containing micelle-forming triiodoaromatic compounds, process for their production and their use as contrast media | |
| Dorshow et al. | New optical probes for continuous monitoring of renal function | |
| WO2006069678A1 (de) | Konjugate von hydroxypyridinonderivat-metallkomplexen mit biomolekülen und deren verwendung zur herstellung von mitteln für die nmr-diagnostik |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051221 |