PL174784B1 - Pochodne (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL174784B1
PL174784B1 PL94310888A PL31088894A PL174784B1 PL 174784 B1 PL174784 B1 PL 174784B1 PL 94310888 A PL94310888 A PL 94310888A PL 31088894 A PL31088894 A PL 31088894A PL 174784 B1 PL174784 B1 PL 174784B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cis
group
compound
adjacent
pct
Prior art date
Application number
PL94310888A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310888A1 (en
Inventor
Neil G. C. Hendry
Original Assignee
Biocure Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocure Ltd filed Critical Biocure Ltd
Publication of PL310888A1 publication Critical patent/PL310888A1/xx
Publication of PL174784B1 publication Critical patent/PL174784B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Pochodne (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu o wzorze (la) istniejace normalnie w postaci keto-enolowej pary tautomerycznej, których racemiczna postac ketonowa okreslo- na jest wzorem w którym R oznacza atom wodoru, grupe nizszoalkilowa, acylowa lub inna grupe fun- kcyjna zawierajaca do 6 atomów wegla i co najmniej jeden heteroatom, który moze byc polaczony bezposrednio z ß-atomem wegla. PL

Description

Przedmiotem wynalazku sa nowe zwiazki, sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w medycynie.
Jakkolwiek zaproponowano wiele rozwiazań problemu nieprawidłowego działania komórek np. w stanach objętych ogólnym określeniem “rak”, to obejmująoee zazwyczaj działanie chirurgiczne uzupełnione leczeniem, np. chemio- lub radioterapia, co powoduje również pewne niepożadane skutki uboczne takie jak wypadanie włosów, osłabienie układu odpornościowego lub inne efekty toksyczne. I tak w wielu przypadkach terapia taka może spowodować pogorszę174 784 nie zdrowia pacjenta. Istnieje coraz większe zapotrzebowanie na fizjologicznie tolerowane środki o małej toksyczności, do stosowania w medycynie.
W innych dziedzinach ponowny wzrost tkanki po odniesieniu rany lub po operacji chirurgicznej może być niezadawalający, z nadmiernym powstawaniem tkanki bliznowatej. Pożądany byłby sposób regulacji wzrostu tkanki umożliwiającej zmniejszenie do minimum powstawania tkanki bliznowatej.
Celem wynalazku jest wyeliminowanie lub ograniczenie wspomnianych wad poprzez dostarczenie związków wykazujących korzystne działanie fizjologiczne oraz działanie regulujące wzrost tkanek.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (la), normalnie istniejących w postaci tautomerycznej pary keto-enolowej, w której racemiczna postać ketonowa określona jest wzorem
w którym R oznacza atom wodoru, grupę niższoalkilową, acylową lub inną grupę funkcyjną zawierającą do 6 atomów węgla i co najmniej jeden heteroatom, który może być połączony bezpośrednio z β-atomem węgla, przy czym związki mogą występować w przedstawionej formie acyklicznej lub w formie cyklicznej jako pochodne równowagowego tautomeru keto-enolowego lub formy anomeryczne obejmujące enancjomery w przypadku gdy R oznacza atom wodoru i diastereoizomery gdy R oznacza inną grupę. Może to być grupa hydroksylowa, pierwszo- lub drugorzędową grupa aminowa, grupa amidowa, grupa acylowa, grupa zawierająca siarkę itp.
Związki takie wytwarza się sposobem szczegółowo opisanym poniżej w odniesieniu do korzystnego związku występującego w postaci tautomerycznej pary keto-enolowej, którego racemiczną formę ketonową przedstawia wzór la, w którym R oznacza atom wodoru, czyli w odniesieniu do (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu; nie mając zamiaru wiązać się jakąkolwiek teoriąuważa się, że załączony schemat ilustruje równowagę lub zależności w przegrupowaniach cząsteczkowych ustalone między związkami wedtug wynalazku (w przypadku gdy R = H). Należy jednak zwrócić uwagę, że mogą istnieć równoległe związki pośrednie i etapy reakcji nie przedstawione konkretnie na takim przykładowym schemacie. Należy zdawać sobie sprawę, że jeśli R oznacza atom wodoru, to możliwe są różne enancjomery, natomiast jeśli R nie oznacza atomu wodoru, to między pewnymi parami przedstawionych związków mogą wystąpić zależności diastereoizomeryczne.
Według wynalazku związki o działaniu terapeutycznym wytwarza się np. poddając trans-hekscn-3-emo-1,6-diol reakcji jodo-eteryfikacji z wytworzeniem odpowiedniego 3-jodotetrahydrofuranu, który zachowuje wolną grupę hydroksylową, która musi być chroniona w przeprowadzanej następnie reakcji podstawienia jodu, prowadzącej do cis-3-hydroksytetrahydrofuranu, z którego w wyniku odblokowania i utleniania Swerna otrzymuje się pożądany racemiczny (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanal.
Te same związki wytworzyć można wychodząc z odpowiedniego dihydrofuranu zawierającego chronionąpierwszorzędowągrupę alkoholowąw łańcuchu bocznym w pozycji 2. Zgodnie z jednym ze sposobów prowadzących do takich związków o działaniu terapeutycznym dihydrofuran podstawiony łańcuchem bocznym z chronionym alkoholem utlenia się za pomocą
174 784 odczynnika opartego na chromie uzyskując odpowiedni kwas, który poddaje się następnie jodolaktonizacji uzyskując, cis,cis,trans-tripodstawiony jodolakton, z którego w reakcji podstawieniajodu otrzymuje się cis,cis,cis-tripodstawiony hydroksylakton, który można zredukować do laktolu będącego w równowadze z odpowiednim aldehydem o otwartym łańcuchu.
Według wynalazku grupę a-hydroksylowąkorzystnie chroni się w postaci lipofilowej pochodnej tri-węglowodorosililowej, np. stosując jako odczynnik chlorek tripropylosililu.
Wynalazek zostanie poniżej przedstawiony przy pomocy przykładu, z tym że należy zdawać sobie sprawę, że wykorzystać można inne warianty sposobu oraz zastosować inne materiały wyjściowe bez wychodzenia poza zakres wynalazku.
Przykłady
Dla ułatwienia powoływania się wzory chemiczne materiału wyjściowego, związków pośrednich i przykładowych przewidzianych produktów końcowych podano na odrębnym arkuszu na końcu opisu. Każdemu związkowi przypisano numer, który będzie używany poniżej w dyskusji i w szczegółowej części doświadczalnej.
Przykład:
Synteza chemiczna racemicznego (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu, związku 8 (wzór la powyżej)
Kwas trans-^-hydrośluzowy (związek 1) zestryfikowano uzyskując zasadniczo ilościowo ester dimetylowy kwasu trans-P-hydrośluzowego (związek 2), stosując metanol w obecności katalizatora kwasowego. Związek ten zredukowano do trans-heks-3-eno-1,6-diolu (związku 3) za pomocą wodorku litowo-glinowego z wydajnością 90%. Diol (związek 3) poddano reakcji jodo-eteryfikacji uzyskując trans-dipodstawiony tetrahydrofuran (związek 4) z wydajnością 78%. Pierwszorzędową grupę hydroksylową przekształcono w odpowiednią lipofilową pochodną triizopropylosililową (związek 6) z wydajnością 75%. Jod podstawiono supertlenkiem potasowym, z odwróceniem konfiguracji, uzyskując cis-dipodstawiony tetrahydrofuran (związek 7) z wydajnością 17%. [W reakcji tej otrzymano także mono-podstawiony dihydrofuran (związek 9) z wydajnością 25%]. Związek 7 odblokowano uzyskując diol (związek 5) z wydajnością 30%.
Poniżej przedstawione zostanie, jak można przekształcić zarówno diol (związek 5) jak i pochodnąchronioną grupą sililową (związek 7) w docelową cząsteczkę (związek 8) przez utlenianie w warunkach reakcji Swerna, to znaczy stosując chlorek oksalilu, dimetylosulfotlenek i dichlorometan w - 20°C, a następnie przeprowadzając obróbkę trietyloaminą.
Szczegóły doświadczalne.
1. Ester dimetylowy kwasu trans-β-hydrośluzowego, związek 2
Kwas trans-p-hydrośluzowy 1 (50,25 g, 0,349 mola) rozpuszczono w suchym metanolu (250 ml). Dodano stężony kwas solny (2 krople) i roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (w 40°C/10 mm Hg) uzyskując diester w postaci blado żółtego oleju. Surowy żółty związek rozpuszczono w eterze etylowym (200 ml) i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 100 ml), wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad MgSOą i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek 2 w postaci bardzo blado żółtego oleju (47,57 g, 80%).
Widmo 'HNMR (250,133 MHz) (CDCl3) óodTMS: 3,12 (4H, dd, J = 5,4,1,0 Hz, 2 x CH2), 3,69 (6H, s, 2 x OMe), 5,69 (2H, m, CH=CH).
Widmo l3C NMR (62,512 MHz) (CDCl3) δ od TMS: 37,5 (2 x C allilowy), 51,7 (2 x C w sąsiedztwie O), 125,8 (2 x C olefinowy), 171,9 (2 x C karboksylowy).
2. trans-heks-3-eno-1,6-diol, związek 3
Ester (związek 2) (10,4 g, 60,5 mmola) rozpuszczono w THF (30 ml) i wkroplono do mieszanej zawiesiny LiAlH4 (3,45 g, 90,0 mmola) w THF (250 ml) w temperaturze otoczenia. Mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Dodano dekahydrat siarczanu sodowego (4,5 g) i mieszanie kontynuowano przez kolejne 30 minut. Mieszaninę przesączono, a pozostałość przemyto THF (4 x 200 ml). Przy każdym przemywaniu pozostałość intensywnie mieszano w roz174 784 puszczalniku przez co najmniej 30 minut. Ciecze z przemywania połączono z wyjściowym przesączem, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy trans-heks-3-eno-1,6-diol (związek 3) w postaci blado żółtego oleju (6,4 g, 55 mmoli, 91% wydajności), nadającego się do stosowania bez dalszego oczyszczania. Połączone przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując trans-heks-3-eno-1,6-diol (związek 3) w postaci bezbarwnego oleju (0,65 g, 5,6 mmola, 90% wydajności).
Widmo ‘H NMR (250,133 MHz) (CDCl3) δ od TMS: 2,25 (4H, m, allilowe H), około 2,8 (2H, s, OH), 3,64 (4H, m, H w sąsiedztwie O), 5,50 (2H, m, olefinowe H).
Widmo ‘3C NMR (62,512 MHz) (CDCl3) δ od TMS: 35,8 (2 x C allilowy), 61,4 (2 x C w sąsiedztwie O), 129,3 (2 x C olefinowy), 171,9 (2 x C karboksylowy).
Widmo masowe: CI (NH3) m/z = 134 (M+NH/), 117 (M+H).
3. trans-2-(2-hydroksyetylo)-3-jodotetrahydiOfuran (związek 4)
Diol (związek 3) (120 mg, 1,03 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml). W roztworze zawieszono wodorowęglan sodowy (0,83 g, 9,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut. Dodano jod (0,78 g, 3,07 mmola) i mieszanie w 0°C kontynuowano przez 6 godzin. Dodano roztwór tiosiarczanu sodowego aż do zaniku zabarwienia jodu i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 30 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek 4 (196 mg, 78%) w postaci żółtego oleju.
Widmo 'H NMR (250,133 MHz) (CDCl3) óodTMS: 1,67 (1H, m, H nie w sąsiedztwie O), 2,09 (1H, m, H nie w sąsiedztwie O), około 2,2 (1H, bs, OH), 2,30 (1H, m, H nie w sąsiedztwie O), 2,54 (1H, m, H nie w sąsiedztwie O), 3,81 (3H, m, H w sąsiedztwie O lub I), 3,93 (2H, m, H w sąsiedztwie O lub I), 4,15 (1H, m, H w sąsiedztwie O lub I).
Widmo ‘3C NMR (62,512 MHz) (CDCl3) δ od TMS: 23,1 (C nie w sąsiedztwie O), 34,7 (C nie w sąsiedztwie O), 38,1 (C w sąsiedztwie I), 60,7 (C w sąsiedztwie O), 67,3 (C w sąsiedztwie O), 87,4 (C w sąsiedztwie O).
Widmo masowe: CI (NH3) m/z = 260 (M+NH4 +), 243 (M+H+).
Widmo w podczerwieni (KBr, pastylka), v= 3412 (OH), 2941, 2879. 1734 cm'1
4. trans-2-(2-triizopropylisililoksyetylo)-3-jodotetrahydrofuran, związek 6
Związek 4 (0,9 g, 4,1 mmola) i triizopropylosilil (0,95 g, 5,0 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (DMF) (10 ml) w 0°C. Dodano roztwór imidazolu (0,6 g, 8,8 mmola) w DMF (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny umożliwiając ogrzanie się jej do temperatury otoczenia. Mieszaninę wylano do wody (50 ml) i wyekstrahowano eterem naftowym (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując prawie czysty produkt. W wyniku chromatografii rzutowej w kolumnie z zastosowaniem do eluowania mieszaniny octan etylu/eter naftowy (5:95) otrzymano sililo-tetrahydrofuran (związek 6) (1,1 g, 75%).
Widmo 'HNMR (250,133 MHz) (CDCl3)5od TMS: 1,05 (21H, m, 3 x C3H7), 1,65 (1H, m, H nie w sąsiedztwie O), 2,00 (m, H nie w sąsiedztwie O), 2,31 (m, H nie w sąsiedztwie O), 2,58 (m, H nie w sąsiedztwie O), 3,72-4,05 (5H, m, H w sąsiedztwie O lub I), 4,21 (1H, m, H w sąsiedztwie O).
Widmo 13C NMR (62,512 MHz) (CDC13) 5 od TMS: 12,2 (CHCH3), 18,3 (CHCH3), 24,2 (C nie w sąsiedztwie O), 36,4 (C w sąsiedztwie I), 38,5 (C nie w sąsiedztwie O), 60,4 (C w sąsiedztwie O), 67,0 (C w sąsiedztwie O), 85,7 (C w sąsiedztwie O).
Widmo masowe: CI (NH3) m/z = 399 (M+H), 355 (M-C3H7).
Widmo w podczerwieni (KBR, pastylka), v = 2941,2866, 1464, 1385, 1250, 1100 cm'1.
Warunki analizy TLC: Płytka: krzemionka 60F254 , 0,2 mm grubości, aluminium (Merck); detekcja: metanolowy H2SO4; układ rozpuszczalników: octan etylu/eter naftowy (60-80) 1/1; pojedyncza plama o Rf= 0,89.
5. cis-2-(2-triizopropylosililoksy)etylo)-3-hydroksytetrahydrofuran, związek 7, oraz 2-(2-triizopropylosililoksy)-etylo)-2,5-dihydrofuran, związek 9
Sililo-chroniony jodofuranyloetanal (związek 6) (1,01 g, 2,5 mmola) rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie zawierającym eter koronowy 18-crown-6 (50 mg). Dodano super6
174 784 tlenek potasowy (0,32 g, 4,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem naftowym 60-80 (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (0,84 g) wprowadzono do kolumny do chromatografii rzutowej z krzemionką, którą eluowano mieszaniną eter naftowy/aceton (4/1). Wydzielono 2 związki (Rf= 0,8,0,4), z których bardziej polarny zidentyfikowano jako alkohol 7 (122 mg, 7%), a mniej polarny jako dihydrofuran 9 (193 mg, 25%).
Widmo Ή NMR (250,133 MHz) związek 7 (CDCl3) δ od TMS: 1,09 (21H, m, C3H7), 2,03 (4H, m, CH2 nie w sąsiedztwie O), 3,77 (3H, m, H w sąsiedztwie O), 3,91 (m, 1H, H w sąsiedztwie O), 4.03 (m, iH, H w sąsiedztwie O), 4,35 (m, 1H, w sąsiedztwie O).
Widmo 13C NMR (62,512 MHz) związek 7, (CDCl3) δ od TMS: 11,7 (CHCH3), 17,8 (CH3), 31,8 (C nie w sąsiedztwie O), 34,7 (C nie w sąsiedztwie O), 60,5 (C w sąsiedztwie O), 66,0 (C w sąsiedztwie O) 72,0 (C w sąsiedztwie O), 82,9 (C nie w sąsiedztwie O).
Widmo masowe związku 7: CI (NH3) m/z = 289 (M+H), 245 (M-C3H7).
Widmo w podczerwieni związku 7 (KBR, pastylka), v = 3429 (OH), 2941, 2866, 1641, 1464, 1385 cm’1
Warunki analizy TLC związku 7: Płytka: krzemionka 60F254,0,2 mm grubości, aluminium (Merck); detekcja: metanalowy H2SO4; układ rozpuszczlaników: octan etylu/eter naftowy (60-80) 1/1; pojedyncza plama o Rf= 0,33.
Widmo Ή NMR (250,133 MHz) związku 9, (CDCl3) δ od TMS: 1,00 (21H, m, 3 x C3H7), 1,78 (2H, m, H nie w sąsiedztwie O), 3,82 (2H, m, H w sąsiedztwie O), 4,62 (2H, m, allilowe H w sąsiedztwie O), 4,96 (1H, m, allilowy H, w sąsiedztwie O), 5,86 (2H, m, olefinowe H).
Widmo 13C NMR (62,512 MHz) związku 9, (CDCyóod TMS: 12,2 (3 x CHCH3), 18,3 (3 x CH3), 39,7 (C nie w sąsiedztwie O), 60,6 (C w sąsiedztwie O), 75,0 (C w sąsiedztwie O), 126,2 (olefinowy C), 130,5 (olefinowy C).
Widmo w podczerwieni (KBR, pastylka), v = 2941,2890, 1464, 1251, 1084 cm1
Widmo masowe: CI (NH3) m/z = 271 (M+H), 227 (M-C3H7).
Warunki analizy TLC: Płytka: krzemionka 60F254 , 0,2 mm grubości, aluminium (Merck); detekcja: metanolowy H2SO4; układ rozpuszczalników: eter/eter naftowy (60-80) 3/2; pojedyncza plama o Rr = 0,91.
6. cis-2-(2-hydfoksyetylo)-3-hydroksytetrahydfofufan (związek 5) cis-2-(2-triizopropylosililoksy)etylo)-3-hydroksytetrahydfofufan) związek 7, (0,23 g,
0,80 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i do roztworu dodano 1M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (1 ml, 1 mmol) i mieszaninę reakcyjną odstawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (eter naftowy/aceton 1/1). Pożądany diol (związek 5) wydzielono w postaci bezbarwnego oleju (0,08 g, 76%).
Widmo Ή NMR (250,133 MHz) (CDCl3) δ od TMS: 1,94 (3H, m, H nie w sąsiedztwie O), 2,19 (1H, m, H nie w sąsiedztwie O), około 2,8 (2H, OH), 3,67-3,89 (4H, m, H w sąsiedztwie O), 4.03 (1H, m, H w sąsiedztwie O), 3,40 (1H, m, H w sąsiedztwie O).
Widmo 13C NMR (CDO3) δ od TMS: 31,1 (C nie w sąsiedztwie O), 35,0 (C nie w sąsiedztwie O), 60,1 (C w sąsiedztwie O), 66,0 (C w sąsiedztwie O), 72,5 (C w sąsiedztwie O), 82,6 (C w sąsiedztwie O).
Widmo w podczerwieni (KBR, pastylka), v=3377,2949,2883,2241, 1Ί93,1440,1062 cm’1
Widmo masowe: CI (NH3) m/z = 150 (M+NH4+), 133 (M+H).
Warunki analizy TLC: Płytka: krzemionka 60F254, 0,2 mm grubości, aluminium (Merck); detekcja: natrysk etanolowym H2SO4; układ rozpuszczalników: eter naftowy/aceton 1/1; pojedyncza plama o R1= 0,05.
7. Wytwarzanie (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu (związku 8)
Roztwór DMSO (0,18 ml, 2,67 mmola) w dichlorometanie (2 ml) dodano do mieszanego roztworu chlorku oksalilu (0,12 ml, 1,4 mmola) w atmosferze argonu w -60°C. Po 2 minutach do174 784 dano roztwór diolu (związku 5) (0,07 g, 0,53 mmola) w dichlorometanie (2 ml) i mieszanie kontynuowano przez 40 minut. Dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,8 ml, 5,7 mmola). Mieszaninę odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Lotne składniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostałość wprowadzono do kolumny do chromatografii żelowej z krzemionką, którą eluowano mieszaniną eter naftowy (60-80)/aceton 3/2 otrzymując blado żółty olej (47 mg).
Widmo 'H NMR (250,133 MHz) (CDCl3) δ od TMS: 9,71 (1H. m), 4,36 (1H, dt, J = 4 Hz, 11Hz), 4,10 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,00 (1H, ddd, J = 0,5 Hz, 4 Hz, 18 Hz), 2,85 (1H, ddd, J = 1 Hz, 7 Hz, 19 Hz), 2,73 (1H, m), 2,53 (1H, m).
Widmo Ή NMR (250,133 MHz) (D2O) δ od TMS: 9,59 (s), 5,66 (m), 5,19 (t, J = 5,8 Hz), 3,8-4,4 (m), 1,8-3,2 (m).
, .Widmo BC NMR (D,O) Sod TMS: 22,125,4,39,3,40,8,40,9,41,1,41,8,47,5,50,2,67,8, 70,6, 70,7, 79,7, 87,5, 87,6‘, 90,8, 97,3, 102,9, 103,3, 116,0, 117,8, 167.0, 223,1.
Widmo BC DEPT 135NMR (DO)δod TMS : 2211 (-) , 25,4 (-), 39,3 (+ ,, 40,8 (+), 40,9 (+), 41,1 (+), 41,8 (+), 47,5 (-), 50,2 (-), 67,8 (+), 70,6 (+), 70,7 (+), 79,7 (-), 87,5 (-), 87,6 (-), 102,9 (-), 103,3 (-).
(+) oznacza pik dodatni, a (-) oznacza pik ujemny.
W widmie DEPT 135 rezonanse CH3 i CH stanowią jedną grupę pików, a rezonanse CH, stanowią drugą grupę pików; węgli czwartorzędowych nie pokazano. Przyjęto zgodnie z konwencją, że rezonanse CH3 i CH są dodatnie, a rezonanse CH2 ujemne. W widmie tym nie można przypisać poszczególnych pików, tak że oznaczenia absolutne (+) lub (-) są przypisane arbitralnie, z tym że oznaczenia względne są prawidłowe.
Widma NMR w wodzie są wyjątkowo skomplikowane. Uważa się, żejest to spowodowane tworzeniem się w roztworze wodnym równowagowej mieszaniny szeregu izomerów związku macierzystego.
Widmo BC NMR (D6-benzen) δ od TMS: 20,1, 22,6, 30,2, 36,1,44,9, 64,8, 74,5, 96,5, 162,1, 197,7,205,0.
Widmo w podczerwieni (cienka błona), v = 1757, 1719, 1157, 1093, 1061 cm'1.
Warunki analizy TLC: Płytka: krzemionka 60F254 , 0,2 mm grubości, aluminium (Merck); detekcja: natrysk etanalowym H2SO4; układ rozpuszczalników: dichlorometan/aceton 1/1; pojedyncza plama o Rf = 0,67.
Substancje o budowie zsyntetyzowanego materiału docelowego po dodaniu do hodowli in vitro linii różnych komórek rakowych powodują uzależnione od dawki uśmiercanie komórek, jak to podano w poniższych tabelach.
Tabela l
Lima komórek Liczba komórek (% w stosunku do kontrolnej)
Dawka (yg/ml) Kontrolna 0,5 1,0 1,5 2,0 5,0
HeLa 14498 12165 10932 7453 4675 201
(100) (83,9)** (75,4)** (51,4)** (32,2)** (1,4)**
MOLT4 4978 4543 3920 2674 1701 619
(100) (91,2)** (78,8)** (53,7)** (34,2)** (12,4)**
WlL2 9880 8431 5810 2459 1591 705
(100) (85,3)** (58,8)** (24,9)** (16,1)** (7,1)**
PA-1 13369 11346 11276 10338 9678 2729
(100) (84,3)** (84,9)** (77,3)** (72,4)** (20,9)**
174 784
Tabela II
Linia komórek Liczba komórek (% w stosunku do kantroleeJ)
Dawka (yg/ml) Kontrolna 2,0 5,0 7,5 10,0 20,0
KNOS/NP 11168 9442 6356 2469 862 380
(100) (84,5)** (56,9)** (22,1)** (7,7)** (3,4)**
CaSki 4939 4401 4617 3495 2800 234
(100) (89.1)** (93,5) (70,8)** (56,7)** (4,7)**
PC3 6725 5908 4532 2211 627 399
(100) (87,9)* (67,4)** (32,9)** (9,3)** (5,9)**
WiDr 6427 5845 5762 5097 3826 178
(100) (90,9)* (89,6)* (79,3)** (59,5)** (2,8)**
G361 4685 1679 314 159 142 230
(100) (35,8)** (6,7)** (3,4)** (3,0)** (4,9)**
Poziom ufności: * P<0,05, ** P <0,001
HeLa = ludzki rak szyjki macicy
MOLT4 = ludzka białaczka z komórkami T
WIL2 = ludzka limfoblastoma B
PA-1 = ludzki potwomik złośliwy jajników
KHOS/NP = ludzki rak kości
CaSki = ludzki rak naskórkowy szyjki macicy
PC3 = ludzki gruczolakorak prostaty
WiDr = ludzki gruczolakorak okrężnicy
G361 = ludzki czerniak złośliwy
Zwiazki według wynalazku moga wykazywać aktywność właściwa albo moga być uaktywniane w organizmie np. przez makrofagi lub mikrosomy watroby.
Materiały takie stosuje się w celach terapeutycznych po przeprowadzeniu zwykłych prób, przy czym do podawania można je formułować w zwykły sposób stosujac w razie potrzeby farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze, nośniki, wypełniacze, zarobki, środki żelujace itp., tak aby uzyskać odpowiednie doustne formy dawkownia takie jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, środki do stosowania miejscowego takie jak kremy, żele, aerozole itp., a także inne formy stosowania takie jak zawiesiny lub roztwory do podawania przezskóreego i domięśniowego lub inne preparaty do iniekcji. Środki te stosuje się w celu zahamowania nowotworu, ograniczenia tworzenia się tkanki bliznowatej oraz pobudzania układu odpornościowego, tak aby wpływać na nieprawidłowe działanie komórek.
174 784
ΗΟΛ^^ν°Η Związek 1 0 0 Związek 2 <>A
Związek 3 Związek 4
ΌΗ A-oh AAoTPS
Związek 5 Związek 6
cAL O^^OTPS <A
Związek 7 Związek 8
'cA^OTPS
Związek 9
Schemat 1
174 784
Η
HO CH2CHO
CH2CHO
* e=enancjomer
HO CHICHO
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. PochoPoc (3-netotekeihydrofuraiof-ylo-etanalu o wuorze (la) is(i^iej£ste normalnie w postaci keta-eealawej pary tautomerycznej, których racemiczna postać ketonowa określona jest wzorem w którym R oznacza atom wodoru, grupę niższoalkilowa, acylowa lub inna grupę funkcyjna zawierajaca do 6 atomów węgla i co najmniej jeden heteroatom, który może być połączony bezpośrednio z P-atomem węgla.
  2. 2. Zwiazek według zastrz. I, w którym grupę funkcyjna stanowi pierwszo- lub drugorzędowa grupa aminowa, grupa amidowa, grupa acylowa lub grupa zawierajaca siarkę.
  3. 3. Zwiazek według zastrz. 1, w którym R oznacza atom wodoru.
  4. 4. Sposób wytwarzania (3-ketptetrahydrofurae-2-ylo)etanalu, znamienny tym, że trans-hnksnn-3-eno-1,6-diol poddaje się reakcji jodo-eteryfikacji z wytworzeniem odpowiedniego
    3-jodotetrahydrofuranu, który zachowuje wolna grupę hydroksylowa, która musi być chroniona w przeprowadzanej następnie reakcji podstawieniajodu, prowadzacej do cis-3-hydroksytetrahydrofuranu, z którego w wyniku odblokowania i utleniania Swerna otrzymuje się pożadany racemiczny (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanal.
  5. 5. Sposób wytwarzania zwiazku według zastrz. 1, znamienny tym, że dobiera się odpowiedni dihydrofuran zawierajacy chroniona pierwszarzędowa grupę alkoholowa w łańcuchu bocznym w pozycji 2 i taki dihydrofurae podstawiony łańcuchem bocznym z chronionym alkoholem utlenia się za pomoca odczynnika opartego na chromie uzyskujac odpowiedni kwas, który poddaje się następnie jodo-laktonizacji uzyskujac cis,cis,traes-tripodstawiony jodolaktoe, z którego w reakcji podstawieniajodu otrzymuje się cis, cis, cis-tripodstawiony hydroksylakton, który można zredukować do laktolu będacego w równowadze z odpowiednim aldehydem o otwartym łańcuchu.
PL94310888A 1993-03-31 1994-03-22 Pochodne (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu i sposób ich wytwarzania PL174784B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939306741A GB9306741D0 (en) 1993-03-31 1993-03-31 Compounds
PCT/GB1994/000579 WO1994022849A1 (en) 1993-03-31 1994-03-22 (3-ketotetrahydrofuran-2-yl)ethanal derivatives and a method for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310888A1 PL310888A1 (en) 1996-01-08
PL174784B1 true PL174784B1 (pl) 1998-09-30

Family

ID=10733097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310888A PL174784B1 (pl) 1993-03-31 1994-03-22 Pochodne (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu i sposób ich wytwarzania

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5684166A (pl)
EP (1) EP0691964B1 (pl)
JP (1) JP3044313B2 (pl)
AT (1) ATE170518T1 (pl)
AU (1) AU684264B2 (pl)
CA (1) CA2158968A1 (pl)
CZ (1) CZ248895A3 (pl)
DE (1) DE69413018T2 (pl)
DK (1) DK0691964T3 (pl)
ES (1) ES2123127T3 (pl)
GB (1) GB9306741D0 (pl)
HU (1) HUT72648A (pl)
PL (1) PL174784B1 (pl)
WO (1) WO1994022849A1 (pl)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT393221B (de) * 1988-02-03 1991-09-10 Leopold Pharma Gmbh Mittel mit zerstoerender wirkung auf maligne tumore, verfahren zu dessen herstellung und praeparation zur anwendung in der therapie von krebskranken

Also Published As

Publication number Publication date
AU6262294A (en) 1994-10-24
JP3044313B2 (ja) 2000-05-22
ATE170518T1 (de) 1998-09-15
EP0691964B1 (en) 1998-09-02
DK0691964T3 (da) 1998-11-09
DE69413018D1 (de) 1998-10-08
ES2123127T3 (es) 1999-01-01
US5684166A (en) 1997-11-04
DE69413018T2 (de) 1999-01-21
AU684264B2 (en) 1997-12-11
PL310888A1 (en) 1996-01-08
HU9502679D0 (en) 1995-11-28
GB9306741D0 (en) 1993-05-26
CA2158968A1 (en) 1994-10-13
HUT72648A (en) 1996-05-28
JPH08508288A (ja) 1996-09-03
WO1994022849A1 (en) 1994-10-13
CZ248895A3 (en) 1996-02-14
EP0691964A1 (en) 1996-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003224672B2 (en) Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
CZ20011866A3 (cs) Nesteroidní antiflogistika
WO1996032384A1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
WO1991011440A1 (en) 2-nitroimidazole derivative, production thereof, and radiosensitizer containing the same as active ingredient
DK171613B1 (da) Eicosatriynsyre-5,8,11-forbindelser og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler og kosmetiske midler indeholdende dem og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel
KR0175532B1 (ko) 벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물
EP0078240A2 (de) Lactone
CA3050255A1 (en) Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
EP0106800A1 (de) Furane
US6013666A (en) Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
PL174784B1 (pl) Pochodne (3-ketotetrahydrofuran-2-ylo)etanalu i sposób ich wytwarzania
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
EP0433267B1 (fr) Préparation de l&#39;acide éicosatétraynoique
DE3632893A1 (de) 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
CA2595472A1 (en) Novel coumarin derivatives as ion channel openers
DE69415745T2 (de) 5-Aminoflavon Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als antibakterielle und/oder anti-östrogene Mittel und/oder Antitumormittel
US5719291A (en) Cyclohexane derivatives
JPS6032763A (ja) 新規な１１−オキソプロスタン酸誘導体ならびにその利用
PT88074B (pt) Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrieno e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB2085002A (en) 5-fluoro-uracil derivatives as anti-tumour agents
DE3530797A1 (de) 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
JP3228533B2 (ja) アゾキシ基含有化合物
SU556137A1 (ru) Способ получени карбонилсодержащих -винил- диалкилдитиокарбаматов
KR100631754B1 (ko) Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
WO2024173522A1 (en) Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor