PL170462B1 - Sposób otrzymywania maści z liposomami fenylobutazonu - Google Patents

Abstract

Sposób otrzymywania maści z liposomami fenylobutazonu, znamienny tym, że w 200 częściach objętościowych chloroformu rozpuszcza się 2,25 - 2,75 części wagowych fenylobutazonu, 2,25 - 2,75 części wagowych lecytyny z jaj kurzych i 0,1 - 0,2 części wagowych palmitynianu askorbylu, następnie po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość emulguje 4,8 - 4,9 częściami wagowymi wody i otrzymane liposomy rozprasza w 36 - 44 częściach wagowych podłoża polietylenowego z dodatkiem 5% (w/w) cholesterolu

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania maści z liposomami fenylobutazonu o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwbólowych szczególnie przydatnych do miejscowego leczenia przewlekłych schorzeń reumatycznych, zwyrodnienia stawów, torebek stawowych i mazinowych a także zapalenia żył.

W produkcji liposomów używa się fosfolipidów jak kwas fosfatydylowy, fosfatydylocholina, fosfatydyloseryna, fosfatydyloinozytol, ich naturalne mieszaniny znane jako lecytyny sojowe, jajkowe lub mózgowe, środków uszczelniających powierzchnię pęcherzyków liposomalnych jak cholesterol, pochodne kwasu cholowego, sterole roślinne, tokoferole, fitole, a także syntetycznych tenzydów.

Odpowiednie kompozycje wymienionych związków zdolne są zemulgować roztwory substancji aktywnych w pęcherzykach liposomalnych o właściwościach emulsji typu woda w oleju.

Liposomy można otrzymywać jedną z opisanych w piśmiennictwie technik: metodą Banghama(J.Mol.Biol. 13,38,1965) polegającej na emulgowaniu roztworu wodnego substancji aktywnej w błonce fosfolipidowej, metodą Batzri i Kom (Biochim, Biophys.Acta 298, 1015, 1973) polegającą na wtryskiwaniu roztworu etanolowego lub eterowego fosfolipidów do fazy wodnej o temp. 60 (Gaius N., Hauser V.:Biochim. Biophys. Acta 731,31,1983), metodą dializy nadmiaru tenzydu syntetycznego (Milsmann M.H.W., Schwanderer E.A., Weder H.G.: Biochim.Biophys.Acta 5 12,147,1978)., metodą zmiany pH środowiska lub techniką lipoprep polegającą na otrzymywaniu wodnej dyspersji fosfolipidów za pomocą tenzydów syntetycznych w buforze fosforanowym o pH 7,4 i usunięciu zbędnego emulgatora techniką dializy z użyciem preparatu lipoprep (Zymbuehl O., Weder H.A.: Biochim.Biophys.Acta 640, 252-262, 1981). Tymi technikami otrzymywano liposomy z różnymi substancjami leczniczymi jak enzymy biostim, kataliza, citikalina; korytkosterydy - palmitynian kortyzolu, octan deoxykortykosteronu, testosteron; peptydy - insulina, wazopresyna, tymostymulin; antybiotyki - amikacin, benzylopenicylina, amfoterycyna B, cefalorydyna, tobramycyna; leki przeciwwirusowe - kwas poliurydylowy, kwas poliinozytylopolicytydylowy, urydyna, leki nowotworowe - cyklofosfamid, leki oczne - timolol, pilokarpina i inne jak diprofilina, hemoglobina, jony magnezu i żelaza. Bogaty przegląd piśmiennictwa jest w IV International Conference On Pharmaceutical Technology, Paris, 1992 lub czasopiśmie La Gazette de L‘APGI.

W roku 1992 Chantres J.R. i Sainz M.C. (J.Pharm, Sci, Bl( 1), 74, 1992) opisali sposób otrzymania wielowarstwowych liposomów fenylobutazonu metodą zmiany pH środowiska przy

170 462 użyciu fosfatydylocholiny oraz buforów octanowych o pH 4,5 i pH 10,0. Otrzymane liposomy posłużyły im do zbadania wpływu fenylobutazonu na sposób tworzenia się otoczki fosfatydylocholinowej, oraz rozmieszczenie kwasu B-anilino-1-naftaleno sulfonowego w podwójnej warstwie lipidu w zależności od pH środowiska. Ten sposób postępowania nie rozwiązuje zagadnienia otrzymywania stabilnych preparatów o walorach użytkowych.

Przy dużej różnorodności sposobów otrzymywania liposomów należy więc zwrócić uwagę na brak form użytkowych liposomów fenylobutazonu o dostatecznej homogenności i trwałości łączonych składników.

Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że w 200 częściach objętościowych chloroformu rozpuszcza się 2,25 - 2,75 części wagowych fenylobutazonu (4-butyło-1,2-difenylo-3,5-pirazolinodion), 2,25 - 2,75 części wagowych lecytyny z jaj kurzych i 0,1 - 0,2 części wagowych palmitynianu askorbylu, następnie po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość emulguje 4,8 - 4,9 częściami wagowymi wody i otrzymane liposomy rozprasza w 36 - 44 częściach wagowych podłoża polietylenowego z dodatkiem 5% (w/w) cholesterolu.

Alternatywnie, sposób otrzymywania maści z liposomami polega na tym, że w 200 częściach objętościowych chloroformu rozpuszcza się 2,25 - 2,75 części wagowych fenylobutazonu (4-butylo-1,2-dif'enylo-3,5-pirazolinodion), 2,25 - 2,75 części wagowych lecytyny z jaj kurzych, następnie po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość emulguje się 4,8 - 4,9 częściami 2 - 4% roztworu wodnego kwasu askorbowego, po czym otrzymaną emulsję rozpuszcza się w 36 - 44 częściach wagowych podłoża polietylenowego zawierającego 5% wagowych cholesterolu.

Przykład I. Odważa się 2,5 części wagowych fenylobutazonu, 2,5 części wagowych lecytyny z jaj kurzych, 0,1 części wagowych palmitynianu askorbylu i rozpuszcza w 200 częściach objętościowych chloroformu, po przesączeniu z roztworu odparowuje się rozpuszczalnik w obrotowej wyparce próżniowej w temperaturze 35. Mieszaninę przenosi się do moździerza i emulguje w niej 4,9 części wagowych wody tak długo, aż powstanie emulsja typu w/o złożona z równomiernych wielowarstwowych pęcherzyków liposomalnych. Liposomy rozpuszcza się w 40 częściach wagowych podłoża polietylenowego z dodatkiem 5% (w/w) cholesterolu aż do uzyskania homogenicznej maści, która pakuje się do tub i przechowuje w chłodnym miejscu. Tak otrzymana maść ma białe zabarwienie, jest bezwonna, łatwo wyciska się z tuby i lekko rozprowadza na skórze bez wywołania podrażnień.

Przykład II. Mieszaninę 2,5 części wagowych fenyłobutazonu, 2,5 części wagowych lecytyny z jak kurzych rozpuszcza się w 200 częściach objętościowych chloroformu i dalej postępuje się jak w przykładzie I z tą różnicą, że do emulgowanej mieszaniny po odparowaniu chloroformu używa się 5 części wagowych 2,5% roztworu wodnego kwasu askorbowego.

Otrzymana maść posiada właściwości maści opisanej w przykładzie I.

170 462

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania maści z liposomami fenylobutazonu, znamienny tym, że w 200 częściach objętościowych chloroformu rozpuszcza się 2,25 - 2,75 części wagowych fenylobutazonu, 2,25 - 2,75 części wagowych lecytyny z jaj kurzych i 0,1 - 0,2 części wagowych palmitynianu askorbylu, następnie po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość emulguje 4,8 - 4,9 częściami wagowymi wody i otrzymane liposomy rozprasza w 36 - 44 częściach wagowych podłoża polietylenowego z dodatkiem 5% (w/w) cholesterolu.
2. 2. Sposób otrzymywania maści z liposomami fenyłobutazonu, znamienny tym, że w 200 częściach objętościowych chloroformu rozpuszcza się 2,25 - 2,75 części wagowych fenylobutazonu, 2,25 - 2,75 części wagowych lecytyny z jak kurzych, następnie po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość emulguje się 4,8 - 4,9 częściami 2 - 4% wodnego kwasu askorbowego, po czym otrzymaną emulsję rozpuszcza się w 36 - 44 częściach wagowych podłoża polietylenowego zawierającego 5% wagowych cholesterolu.