PL168659B1 - Środek cypermetrynowy - Google Patents

Abstract

1. Środek cypermetrynowy, znamienny tym, że zawiera mieszaninę izomerów 1S-cis-S, 1R-cis-S, 1S-trans-S i 1R-trans-S cypermetryny, w której te izomery są obecne w przybliżeniu w równych stężeniach, zawierający co najmniej 88% całości izomerów cypermetryny i co najmniej 80% izomerów S cypermetryny, mający stosunek cis/trans w zakresie 45/55 do 55/45 w mieszaninie z jednym lub kilkoma dopuszczalnymi w rolnictwie składnikami pomocniczymi.

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy cypermetrynowego środka owadobójczego, bardziej szczegółowo środka złożonego z nowej kombinacji izomerów 3-/2,2-dwuchloroetenylo/-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylanu /cyjano//3-fenoksyfenylo/metylu, znanego ogólnie jako cypermetryna. Cypermetryna z trzema centrami optycznymi jest złożona z ośmiu izomerów.

W następstwie odkrycia fotostabilnych piretrodów przez Elliotta i wsp. i wysokiej aktywności owadobójczej pojedynczego izomeru/1R,cis/-3-/2,2-dwubromoetenylo/-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylanu /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metylu/ tu zdominowanego izomerem 1R-cis-S/, przedstawionych w Naturę /1974/ 248, 710 i w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 024 163, literatura naukowa i patentowa jest przepełniona sposobami wytwarzania pojedynczych izomerów i wybranych kombinacji izomerów cypermetryny, metodami wzbogacania mieszanin izomerycznych w bardziej aktywne izomery i opisami otrzymanych środków. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 136 195 ujawnia izomery 1R-cis-S i 1R-cis-R cypermetryny. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 133 826 ujawnia sposób przekształcania izomeru 1R-cis-R cypermetryny w bardziej aktywny izomer 1R-cis-S. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 308 279 ujawnia związek zawierający w zasadzie równomolowe ilości izomerów 1R-cis-S i 1 S-cis-R cypermcttryny i sposób wytwarzania go z czterech izomerów cis cypermetryny. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 845 126 ujawnia odpowiednią kombinację izomerów 1R-trans-S i 1S-trans-R cypermetryny. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 028 731 ujawnia sposób wytwarzania pewnych piretroidowych środków owadobójczych, wliczając mieszaniny izomerów cypermetryny.

Zarówno pojedynczy izomer dwubromowy piretroidu opisany przez Elliotta i wsp., jak i cypermetryna zawierająca osiem izomerów stanowią obecnie duży wolumen artykułów handlowych, a jak wspomniano wyżej, największą uwagę skupiono na wytwarzaniu wybranych izomerów cypermetryny o większej skuteczności niż sama cypermetryna. Bardziej aktywny produkt oznacza mniejszą stosowaną dawkę, a w związku z tym mniej środka szkodnikobójczego wprowadzanego do środowiska. Jednak wzbogacanie piretroidu w bardziej aktywne izomery podwyższa koszt produktu. Z praktycznych względów producent musi uważać, żeby nie wzbogacać produktu w takim stopniu, przy którym traktowanie akra gleby ulepszonym produktem będzie kosztowało rolnika drożej niż traktowanie niewzbogaconym piretroidem lub produktem alternatywnym. Tym niemniej korzystne udoskonalenia mogą być ważne technicznie, zwłaszcza jeżeli poprawiają skuteczność lub obniżają wpływ na środowisko a można je osiągnąć bez podwyższania kosztu ponoszonego przez rolnika. Konsekwencją tych rozważań jest wiele starań w celu znalezienia właściwej równowagi izomerów cypermetryny, która będzie dawała znaczącą korzyść rolnikowi bez nieproporcjonalnego wzrostu kosztu.

168 659

Mimo rozległych badań cypermetryny i jej izomerów i wielu publikacji o pojedynczych izomerach i kombinacjach izomerów cypermetryny, nowy ujawniony tu środek nie został opisany przed niniejszym wynalazkiem, jak również nie poznano jego zalet.

W znanym wytwarzaniu cypermetryny część kwasowa jest wytwarana jako racemiczna mieszanina cis/trans, którą następnie przekształca się w chlorek kwasowy i poddaje się reakcji z racemicznym /cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolem /otrzymanym in situ z 3-fenoksybenzaldehydu i cyjanku sodu/. Obecnie stwierdzono, że kompozycja czterech izomerów pochodząca od racemicznego cis/trans chlorku kwasowego i /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolu, która to kompozycja jest tu określana jako sigma-cypermetryna, jest dwukrotnie bardziej skuteczna od cypermetryny przeciwko pewnym gatunkom owadów, a zupełnie nieoczekiwanie jest znacznie mniej toksyczna dla ssaków i pewnych gatunków ryb w dawkach dających techniczną kontrolę owadów żerujących na uprawach. W związku z tym stosowanie sigma-cypermetryny w miejsce cypermetryny /1/ obniża o połowę ilość środka szkodnikobójczego wprowadzanego do środowiska /2/ obniża ryzyko zatrucia ryb wynikającego z przedostania się przez spływ do jezior i strumieni, /3/ obniża ekspozycję na środki szkodnikobójcze osób, które je stosują albo tych, które mogą wkroczyć na traktowany obszar upraw wkrótce po dokonaniu oprysku, /4/ obniża ilość pozostałości, która może zostać na zebranym plonie. Ponadto, ponieważ sigma-cypermetryna może być wytwarzanajako bezpośredni produkt reakcji racemicznego cis/trans chlorku kwasowego i /S/-/cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolu, nie ma potrzeby przeprowadzania dodatkowego etapu selektywnej krystalizacji lub epimeryzacji cypermetryny używanych w pewnych znanych ze stanu techniki sposobach wytwarzania wybranych izomerów cypermetryny.

W najbardziej powszechnie używanej metodzie produkcji chlorku kwasu 3-/2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylowego stężenie izomerów 1S-cis, 1R-cis, lS-trans i lR-trans są w przybliżeniu równomolowe. Dla celów tego zgłoszenia rozkład izomerów cis/trans może być uważany za w przybliżeniu równoważny, jeżeli związek składa się z 50 ± 5% każdego z nich. O ile nie podano inaczej, to określenie sigma-cypermetryna oznacza produkt mający stosunek cis/trans 45-55/55-45, ale częściej będzie miał stosunek 48-52/52-48.

W toku produkcji na dużą skalę, tak jak przy wytwarzaniu tego co w przemyśle chemicznym pracującym dla rolnictwa jest znane jako produkt techniczny, sigma-cypermetryna, chociaż złożona głównie z izomerów S-cypermetryny, będzie zawierała małe ilości izomerów R ze względu na zawartość R w /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolu, jak również nie przereagowany związek wyjściowy i produkty uboczne. Dla celów tego zgłoszenia stosunek izomerów S/R w /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolu jest co najmniej 9/1. Bardziej szczegółowo sigmacypermetryna oznacza produkt złożony zasadniczo z minimum 88% całości izomerów cypermetryny i minimum 80% izomerów S cypermetryny, a resztę będzie stanowi! nieprzereagowany materiał wyjściowy, wliczając małe ilości składników obecnych w materiałach wyjściowych, i produkty uboczne, tworzące się w reakcji formowania sigma-cypermetryny a nie zawierające niczego co materialnie naruszałoby użyteczność produktu jako piretroidowego środka owadobójczego. Przykładowy sigma-cypermetrynowy produkt techniczny składa się z 89,1 % wszystkich izomerów cypermetryny i 82,9% izomerów S, a jedynymi innymi obecnymi w 1% lub więcej związkami są to 3-fenoksybenzaldehyd, 3,56%, i /+//cyjano//3-fenoksyfenylo/metanol, 1,93%.

Metody wytwarzania estrów /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolu są zilustrowane w następujących przykładach.

Przykład I. Wytwarzanie cis/trans-3-/2,2-dwuchloroetenylo/-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylanu/S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metylu.

Etap A. Wytwarzanie cis/tr&is-3-2,2-dwuchloroetenylo/-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylanu /S//aminokarbonylo//3-fenoksyfenylo/metylu.

Mieszaninę 10,7 g /0,044 mola/ amidu /S/-3-fenoksymigdałowego /otrzymanego w sposób znany z patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 146 554/ ogrzewano w 40°C i w tym czasie dodano 8 ml pirydyny, powodując całkowite rozpuszczenie ciała stałego, które było obecne w oryginalnej mieszaninie. Ogrzewanie wstrzymano i dodano kroplami, w okresie 15 minut, 10,0 g /0,044 mola/ chlorku cis/trans-d-^^-dwuchloroetenylo^^-dwumetylocyklopropaniokarbonylu w 10 ml toluenu. Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez około 17 godzin, a następnie dodano 35 ml 1N kwasu chlorowodorowego. Po tym jak całość mieszano 30 minut, wylanoją do rozdzielacza,

168 659 do którego dodano również 60 ml etery etylowego. Fazę organiczną oddzielono i dwukrotnie przemyto 40 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu. Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując złotą, lepką pozostałość, cis/trans-3-/2,2d\\aichlor(xeeny]o/-2,2-d\vumety’k3cyklopiOpanokaiboksyliai/S/-/aminokŁa'bonylo//3-f'enoksyfeny]o/metylu, ważącą 19,0 g.

Etap B.WyWarzanie cis/trans-372,2-dwuchloroetenylo/-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylanu /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metylu.

Do roztworu 19,0 g /0,043 mola/ cis/trans-3-/2,2-dwuchloroetenylo/-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylanu /S//ammokarbonylo//3-fenoksyfenylo/metylu w 35 ml chlorku metylenu dodano w atmosferze azotu 55 ml pirydyny. Mieszaninę tę ochłodzono do -5°C i dodano kroplami w okresie 20 minut,

12,6 g /0,081 mola/ tlenochlorku fosforu w 10 ml chlorku metylenu. W następstwie zakończenia dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym wylanoją do mieszaniny 200 ml 1N kwasu chlorowodorowego i pokruszonego lodu. Warstwy organiczną i wodną rozdzielono a warstwę organiczną przemyto kolejno 50 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu i 1N kwasem chlorowodorowym. Roztwór ten osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość jasno pomarańczowy olej ważący 17,7 g. Olej ten przepuszczono przez kolumnę z adsorbentem Florisil ® i eluowano chlorkiem metylenu. Połączono frakcje zawierające produikt i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość jasno żółty olej ważący 12 g. Pozostałość oceniana przez HPLC zawierała 39,2% izomeru cis i 58,0% izomeru trans

3-/2,2-dwuchloroetenylo/-2,2+lwτιmety]ocyk/op/op;n)okarboksylanu /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metylu, [α ]D²⁵ = +15,80° /c = 1,06, CHCty, [a]D² = +13,62° /c = 1,02, etanol/:

Obliczono: C 63,47 H 4,60 N 3,36

Znaleziono: C 63,43 H 4,60 N 3,15.

Przykład II. Wytwarzanie cis/trans 3-/2,2-dwuchloroetenylo/2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylanu /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metylu.

Do mieszanego roztworu 136,2 g /66,83% próbka, 0,400 mola/ chlorku cis/trans 3-/2,2-dwuch]oroeterylo/2,2-dwumetydocyk/oIΌpanokarbory'lu w 75 ml heptanów dodano w atmosferze argonu 139,7 g /0,406 mola 65,5% roztwór /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolu /zawierającego 93% izomeru S, 7% izomeru R/. Dodawanie trwało 115 minut, a w tym czasie temperatura pozostawała w zakresie 103 - 105°C. Dodano dalsze 20,8 g /0,060 mola/ 65,5% roztworu /S//cyjano//3-fenoksyfenylo/metanolu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono następnie do 90°C i dodano 100 ml 10% roztworu węglanu sodu w wodzie. Mieszaninę tę mieszano 0,5 godziny, a po tym czasie utrzymywano w 60°C przez około 17 godzin, pozwalając aby doszło do zakończenia rozdziału faz. Fazę wodną oddzielono i odrzucono. Fazę organiczną przemyto raz wodą i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 198,8 g ciekłej pozostałości. Chromatograficzna analiza fazy ciekłej tej pozostałości wykazała, że zawierała ona 79,6% cis/trans-3-/2,2-dwuchloroetenylo/-2,2dwumetylocy^,S]opIΌparokarboksy]anu /S//cyjaro//3-feroksyfery]o/metylu.

Około 175 g tego produktu rozpuszczono w 100 ml toluenu. Roztwór ten mieszano energicznie ogółem przez 29,5 godziny z roztworem 40 g pirosiarczynu sodu w 160 ml wody. Po zakończeniu tego okresu, fazę wodną oddzuelono i odrzucono a fazę organiczną przemyto 200 ml wody. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem z fazy organicznej, otrzymując pozostałość ważącą 129,8 g. Analiza chromatograficzna w fazie ciekłej tej pozostałości wykazała, że zawiera 92,7% całości izomerów cypermetryny, 86,2% cis/trans 3-/2,2-dwuchloroetenylo/-2,2dwumetylocyklopropanokarboksylanu /S//cyJano//3-fenoksyfenylo/metylu i 6,5% izomeru R /zawartość izomeru oceniano na podstawie zawartości izomeru wyjściowego alkoholu/, mającego stosunek cis/trans 49/51 /sigma-cypermetryma/.

Wytwarzanie sigma-cypermetryny używanej w następujących badaniach aktywności owadobójczej, toksyczności wobec ssaków i toksyczności dla ryb polegało na zastosowaniu metody opisanej w przykładzie 2, którą zaczerpnięto z patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 028 731. W każdym przypadku stosunek izomeru S i R wyrażano w oparciu o stosunek izomeru S/R wyjściowego materiału /S//cyjaro//3-fenoSsy'feny'lo/metarolu i całości próbki izomerycznej. Dalsze badania analityczne wykazały, że oceny te były pewne i dokładne.

168 659

Aktywność owadobójcza. Aktywność owadobójczą sigma-cypermetryny oceniano jak następuje: Ocena na liściach. Cypermetrynę i sigma-cypermetrynę badano stosując na liście roztwory wodne o różnym stężeniu zawierające 9,75% acetonu i 0,25 oktylofenoksypolietoksyetanolu. Używane gatunki owadów obejmowały błyszczkę /Trichoplusia ni/, szkodnika roślin /Spodoptera eridania/, szkodnika roślin strączkowych /Epilachna varivestis/, sówkę pospolitą /Heliothis virescens/ i słonecznicę orężówkę /Helithis zea/.

Dla wszystkich owadów stosowano rośliny fasoli zwykłej /Phaseolus vulgaris/ traktowane badanymi roztworami. Badane roztwory stosowano przez spryskiwacz na górną i dolną powierzchnię liści do momentu spływania. Następnie pozwolono roślinom wyschnąć i odłamywano u nasady łodygi przed umieszczeniem w kubkach. Dziesięć osobników w drugiej fazie rozwoju owadów odpowiednich gatunków z wyjątkiem sówki pospolitej i słonecznicy orężówki umieszczono w każdym kubku i przykryto go. Badania sówki pospolitej i słonecznicy orężówki prowadzono w czterech powtórzeniach obejmujących pięć owadów w drugiej fazie rozwoju. We wszystkich badaniach śmiertelność odczytywano po 48 godzinach. Sigma-cypermetryna używana w ocenie na liściach była produktem z przykładu 2. LC 50 i względne siły działania obliczone z tych wyników podano poniżej:

Badane gatunki	LC 50 /ppm/	Względna siła działania
Cypermetryna	Σ-cypermetryna
CL	2,3	1,4	1,6
MBB	1,2	0,3	4,0
SAW	4,2	1,8	2,3
TBW	7,3	4,4	1,7
TBW-R	92	43	2,1
CEW	7,3	3,9	1,9

CL = błyszczka /Trichoplusia ni/

MBB = szkodnik roślin /Spodoptera eridania/

SAW = szkodnik roślin strączkowych /Epilachma varivestis/

TBW = sówka pospolita /Heliothis virescens/

TBW-R = sówka pospolita ze szczepu odpornego na piretroidy

CEW = słonecznica orężówka /Heliothis zea/

Podane wyżej wyniki badania laboratoryjnego wykazały, że sigma-cypermetryna jest znacznie bardziej skuteczna przeciw różnym owadom niż cypermetryna, średnio prawie dwukrotnie /1,9 raza/ bardziej skuteczna przeciwko motylom /Lepidoptera/ i cztery razy bardzie skuteczna przeciwko jedynemu badanemu owadowi tęgopokrywemu /Coleoptera/. Z praktycznego punktu widzenia oznacza to, że można oczekiwać skuteczności sigma-cypermetryny w warunkach polowych przy około jednej czwartej dawki wymaganej dla samej cypermetryny, czego dowodzi ten przypadek.

Próby polowe. Próby polowe prowadzono na bawełnie w Luizjanie, Misisipi, Alabamie i Arizonie a obejmowały one pełny losowy wzorzec blokowy złożony z czterech powtórzeń na traktowanie. Pólka miały minimalną powierzchnię 0,2 akra, a wszystkie zastosowania były przeprowadzane podstawowym urządzeniem technicznym przy minimalnym oprysku 37,853 l całości roztworu spryskującego na akr. Zawartość izomeru cypermetryny /% wagowy/ kilku sigma-cypermetrynowych produktów technicznych używanych w próbach polowych była następująca:

Rok	Ogółem izomerów	Izomerów S	Stosunek cis/trans
1	91,5	85	54/46
2	88,3	82	52/48
	88,3	82	51/49
3	89,1	82	51/49

168 659

Analizę tych danych oparto na średniej dla pory roku z wielokrotnych szacunków dokonywanych w okresie 4-6 tygodni /3 - 4 zastosowania/ w próbach zwalczaniaHeliothis sp. Wyniki podano poniżej.

Porównanie cypermetryny i Σ-cypermetryny

Trakto- wanie	Dawka /kg skł czynnego akr/	* Rok 1	Rok	2**	*** Rok 3
% Hel Żywe Larv.	% Hel. Sq. Dam.	Wydajność kg SC/akr	% Hel. Żywe Larv.	% Hel. Sq. Dam.	% Hel. Żywe Larv.	% Hel. Sq. Dam.	Wydajność kg SC/akr
Σ-Cyper- metryna	0,005897						6	3	1278
	0,009979	10	9	1283	-	-	-	-	-
	0,011794	-	-	-	3	3	5	4	1260
	0,013608	8	9	1268	-	-	-	-	-
	0,017690	-	-	-	-	-	5	3	1221
Cyper- metryna	0,027216	9	9	1198	2	3	4	3	1213
Kontrola	-	23	21	962	12	15	10	7	1144

*Srednia przeciętna dla pór roku z 3 prób /MS, LA/ *_tłSrednia przeciętna dla pór roku z 4 prób /MS, LA/

Średnia przeciętna dla pór roku z 6 - 8 prób /MS, LA, AL, GAJ

Hel. = Heliothis virescens i Heliothis zea

Lavr = ławry

Hel.Sqg.Dam. = kwadraty zniszczone przez Heliothis

SC/A = nasion bawełny na akr

Próby polowe prowadzono na sałacie w Kalifornii w celu oceny zwalczania błyszczki złożone z pełnego, losowego wzorca blokowego w czterech powtórzeniach na traktowanie. Małe poletka traktowano spryskiwaczem napędzanym CO2, stosując co najmniej 37,853 l na akr. Wyniki przeliczono na procent w stosunku do kontroli na nietraktowanych poletkach kontrolnych. Wyniki podano poniżej.

Porównanie cypermetryny i Σ-cypermetryny

Traktowanie	%	zwalczania błyszczki
Dawka /kg skł. czynnego akr/	Rok 1	'DAT/*	Rok 2 /DAT/**
3	7	3	7
Σ-Cypermetryna
	0,005897	-	-	98	71
	0,011794	83	90	98	91
	0,017690	-	-	100	98
Cypermetryna
	0,027216	61	78	94	81

śSrednia z 2 prób /CA/ Średnia z 1 próby /CA/

DAT = dni po traktowaniu

168 659

Próby polowe prowadzono w Luizjanie, Północnej Karolinie, Teksasie, Kentucky, Tennesee i Illinois w celu oceny zwalczania ryjkowca lucerny /Hypera postica/. Używano małych poletek doświadczalnych w losowym wzorcu blokowym w czterech powtórzeniach na traktowanie. Małe poletka traktowano spryskiwaczami napędzanymi CO2. Wyniki otrzymane w 3, 7 i 14 dniu po traktowaniu /DAT/ przeliczono na procent kontroli na nietraktowanych poletkach kontrolnych.

Porównanie cypermetryny 1 Σ-cypermetryny

Traktowanie	Dawka kg skł. czynnego /akr/	% zwalczania
Rok 1 /DATŚ	Rok 2 /DAT/**
3	7	14	3	7	14
Σ-Cypermetryna
	0,004536	-	-	-	93	93	85
	0,006804	-	-	-	94	97	94
	0,009979	96	94	96	94	96	90
Cypermetryna
	0,018144	-	-	-	94	96	90

Średnia z 4 prób /LA, TX, KY/ ** Średnia z 6 prób /TN, KY, NC, LA, IL, TX/ DAT = dni po traktowaniu

W każdej z przedstawionych wyżej prób polowych sigma-cypermetryna w połowie dawki cypermetryny, a nawet niższej, zwykle dawała wyniki w istocie równoważne tym, które uzyskiwano z cypermetryną używaną w zalecanej dawce, czasami nieznacznie lepsze, czasami gorsze. Nawet tam gdzie może wydawać się, że cypermetryną, chociaż w podwójnej dawce, jest nieco korzystniejsza, sigma-cypermetryna dawała dopuszczalne techniczne zwalczanie szkodnika.

Toksykologia.

Sigma-cypermetryna wykazała zaskakujące zalety w porównaniu z macierzystym związkiem, cypermetryną, zarówno w toksyczności wobec ssaków jak i wobec ryb.

Badanie 90-dniowego karmienia.

W badaniu 90-dniowego karmienia prowadzonym zgodnie z wytyczną 82-1 EPA badany związek podawano w sposób ciągły w diecie grup szczurów przez co najmniej 90 dni w stężeniach 0,150 i 1500 ppm dla grup 15 szczurów Spraque-Dawley dla cypermetryny i 0,10,50,150,2150,500 i 900 ppm dla grup 10 szczurów Fisher 344 dla sigma-cypermetryny. /Dawki dla sigma-cypermetryny były niższe, bowiem oczekiwano ich większej toksyczności niż toksyczność cypermetryny/. Zawartość izomerów cypermetryny /% wagowy/ w produkcie technicznym, sigma-cypermetrynie, używanym w tym badaniu była: ogółem izomerów - 88,2%, izomerów S - 82%, stosunek cis/trans - 53/47. Co tydzień rejestrowano wartości indywidualnej wagi ciała i spożywanego pokarmu. Na zakończenie przeprowadzono oznaczenia hematologiczne i kliniczne chemiczne i zważono następujące organy: nadnercza, mózg, serce, nerki, wątrobę oraz jajniki lub jądra.

Badanie histopatologiczne około 40 tkanek przeprowadzono na wszystkich zwierzętach w grupie kontrolnej i w grupie otrzymującej najwyższą dawkę badanej cypermetryny i w dwóch grupach otrzymujących naj'wyższe dawki /500 i 900 ppm/ badanej sigma-cypermetryny. Dodatkowo przeprowadzono badanie histopatologiczne na płucach, wątrobie i nerkach zwierząt w grupach otrzymujących w obu badaniach średnie dawki /150 i 500 ppm dla cypermetryny i 10, 50, 150 i 250 ppm dla sigma-cypermetryny/. Badaniu ocznemu poddano wszystkie zwierzęta przed rozpoczęciem traktowania i przed ostatecznym zabiciem.

W tym badaniu poziom niezauważalnego skutku /NOEL/ dla cypermetryny wynosił 150 ppm, natomiast dla sigma-cypermetryny 250. Gdyby sigma-cypermetryna, w przybliżeniu dwukrotnie bardziej toksyczna dla zwalczanych owadów w porównaniu z cypermetryną, była tak toksyczna dla szczurów jak dla owadów, to można byłoby spodziewać się, że NOEL będzie

168 659 połową tej wartości dla cypermetryny, ale zamiast tego jest on większy niż półtora raza tej wartości cypermetryny. Innymi słowy w tym badaniu ponad trzy razy więcej sigma-cypermetryny wykazywało taki wpływ na szczury jakie można byłoby oczekiwać z wpływu cypermetryny na owady, jeżeli względny wpływ sigma-cypermetryny i cypermetryny na szczury byłby taki sam jak względny wpływ na owady.

Badanie wielopokoleniowe.

Badania wielopokoleniowe były prowadzone według wytycznych 83-4EPA i dostarczyły informacji o parametrach reprodukcji, jak również zachorowalności w dniu urodzenia i śmiertelności wielu pokoleń. Szczury Wistar karmiono dietą zawierającą podczas badania 0, 50, 150 i 750 ppm cypermetryny /najwyższy poziom dawkowania był 1000 ppm przez pierwsze 12 tygodni, a został obniżony do 750 ppm przez resztę okresu badania ze względu na toksyczność/. Podobnie szczury Spraque-Dawley były karmione dietą zawierającą 0, 75, 25, 100, 375 i 750 ppm sigma-cypermetryny. /Znowu dawki sigma-cypermetryny są niższe, gdyż oczekiwano jej większej toksyczności/. Zawartość izomeru cypermetryny /% wagowy/ w technicznym produkcie, sigma-cypermetrynie używanej w tym badaniu wynosiła ogółem izomerów - 89,1%, izomerów S - 82%, stosunek cis/trans - 51/49. Każdego dnia obserwowano śmiertelność szczurów i możliwe oznaki wpływów badanej substancji. W regularnych odstępach rejestrowano ciężary ciała i spożycie pokarmu.

Rozmnażanie pokoleń rodzicielskich i następczych w każdym badaniu rozpoczynano z 30 samicami. W obu badaniach, w czasie wspólnego przebywania, dostarczano zwierzętom odpowiednie stężenia badanego materiału w dietach. Ekspozycja samców z pokolenia rodzicielskiego z każdej generacji trwała do czasu zaplanowanego padnięcia, które kończyło okresy wspólnego przebywania, natomiast ekspozycja samic rodzicielskich była kontynuowana do czasu przerwania karmienia. Noworodki były karmione przez matki do 28 dnia po urodzeniu w obu badaniach. Z powodu nadmiernej śmiertelności, która występowała w pokoleniu miotów F1 dla 750 ppm /sigma-cypermetryna/ w 28 dniowym okresie laktacji i w pierwszym tygodniu po urodzeniu, grupa ta wyginęła pod koniec trzeciego tygodnia po urodzeniu.

W tym badaniu NOEL dla cypermetryny był 50 ppm a dla sigmy-cypermetryny -100 ppm. Również tu, zamiast wykazywać połowę NOEL cypermetryny, czego można byłoby oczekiwać z wpływu na owady, sigma-cypermetryna ma NOEŁ dwukrotny w stosunku do cypermetryny. Oznacza to, ze trzeba cztery razy więcej sigma-cypermetryny, żeby uzyskać wpływ na szczury, którego można byłoby oczekiwać z wpływu cypermetryny na owady, jeżeli względny wpływ sigma-cypermetryny i cypermetryny na szczury byłby taki sam jak względny wpływ na owady.

Teratologia.

Badania te prowadzono według wytycznych 83-3EPA w celu określenia działań badanych materiałów na ciążę i rozwój in utero. Badane materiały podawano przez aparat do karmienia w oleju kukurydzianym raz dziennie samicom szczurów Spraque-Dawley w dniach 6 do 15 przypuszczalnej ciąży. W grupie dawkowania było 25 zwierząt. Podawano dawki 0, 17,5, 37,5 i 75 mg/kg dla cypermetryny i 0, 5, 12,5, 25 i 35 mg/kg dla sigma-cypermetryny. Zawartość izomeru cypermetryny /% wagowy/ w technicznym produkcie, sigma-cypermetrynie używanej w tym badaniu była ogółem izomerów - 89,1%, izomerów S - 82%, stosunek cis/trans - 51/49. Zwierzęta kontrolne /0 mg/kg/ otrzymywały olej kukurydziany w okresie traktowania. Wszystkie dawki były codziennie regulowane na podstawie ciężarów ciała.

Obserwacji dziennych szczurów dokonywano w okresach dawkowania i po nich. W 20 do 21 dnia ciąży szczury zabijano, żeby zbadać zawartość ich macic, w tym liczbę płodów żywych i martwych i liczbę resorpcji. Zarodki badano następnie pod kątem występowania wad rozwojowych.

W tym badaniu NOEL dla cypermetryny wynosił 17,5 mg/kg a dla sigma-cypermetryny 12,5. Tak więc w tym badaniu ilość sigma-cypermetryny konieczna do wykazania wpływu na szczury była tylko 1,4 razy taka, j ak można byłoby oczekiwać z wpływu cypermetryny na owady, gdyby względny wpływ sigma-cypermetryny i cypermetryny na szczury były takie same jak względny wpływ na owady. Nie było toksycznego wpływu na zarodek lub działania uszkadzającego zarodek przy dowolnej dawce każdego związku.

168 659

W podsumowaniu, w tak ustawionych badaniach toksyczność dla ssaków sigma-cypermetryna wykazała nieoczekiwanie i nieoczywiste zalety wobec cypermetryny - w zakresie od 1,4 krotnej do 4 krotnej ilości sigma-cypermetryny potrzebnej do wykazania wpływu na szczury, którego można byłoby oczekiwać z działania cypermetryny na owady, jeżeli względne działanie sigma-cypermetryny i cypermetryny na szczury byłoby takie samo jak względne działanie na owady.

Toksyczność dla ryb.

Badania ostrej toksyczności zarówno cypermetrynyjak i sigma-cypermetryny prowadzono w 36 godzinnym cyklu przepływowym na pstrągu kalifornijskim /Oncorhynchus mykisa/ i piskorzu /Cyprinodon variagetus/ w celu określenia średniego stężenia śmiertelnego /LC50/ wynikającego z ciągłej ekspozycji. Dla pstrąga kalifornijskiego środowiskiem ekspozycyjnym była woda ze studni, a dla piskorza filtrowana woda morska. Każda grupa 20 ryb /10 na zbiornik wodny powtórzenia/ była wystawiona na jedno z pięciu stężeń piretroidu doprowadzane w układzie rozcieńczalnikowym w dwumetyloformamidzie /DMF/ na 30^l/l DMF w środowisku ekspozycyjnym /kontrola rozpuszczalnikowa/ lub na samo środowisko /kontrola/. Dokonywano obserwacji śmiertelności, zachorowalności i innych jawnych oznak toksyczności w przepisanych odstępach.

Stężenie badanych materiałów mierzono na początku i na końcu ekspozycji stosując wartościowanie metodą HPLC. Zawartość izomerów cypermetryny /% wagowy/ w technicznym produkcie, sigma-cypermetrynie stosowanej w tym badaniu była: ogółem izomerów - 88.2%, izomerów S - 82%, stosunek cis/trans - 53/47.

Zmierzone stężenia użyte w tym badaniu były u piskorza: dla cypermetryny: 4,61, 2,14,0,765,0,601, 0,446 |tg/l dla sigma-cypermetryny: 3,00, 1,79, 0,91, 0,62, 0,28 pg/l u pstrąga kalifornijskiego:

dla cypermetryny: 2,24, 1,35, 0,719, 0,366, 0,219 pg/l dla sigma-cypermetryny: 5,27, 2,77, 1,65, 0,82, 0,47 (tg/l.

W tych badaniach oznaczone wartości stężenia niezauważalnego skutku: /NOEL/ i LC50 wynosiły:

u piskorza:

cypermetryna: NOEC - 2,14 pg/l, LC50 - 3,88 pg/l sigma-cypermetryna: NOEC - 1,79 pg/l, LC50 - 2,37 pg/l u pstrąga kalifornijskiego:

cypermetryna: NOEC - 0,366 pg/l, LC50 - 0,897 pg/l sigma-cypermetryna: NOEC - 0,47 pg/l, LC50 - 0,69 pg/1.

Ponieważ sigma-cypermetryna jest dwukrotnie bardziej toksyczna dla owadów ważnych technicznie od cypermetryny, to gdyby była ona również dwa razy bardziej toksyczna dla ryb, to można byłoby oczekiwać LC50 sigma-cypermetryny będącego połową tej wartości dla cypermetryny. Mówiąc inaczej można byłoby oczekiwać stosunku LC50 cypermetryny do LC50 sigma-cypermetryny 2,0. Każdy niższy stosunek oznacza, że sigma-cypermetryna jest mniej toksyczna dla ryb niż można byłoby oczekiwać z jej toksyczności dla owadów. Stosunek dla pstrąga kalifornijskiego jest 1,3 a dla piskorza 1,64. Tak więc sigma-cypermetryna jest mniej toksyczna dla tych dwóch gatunków ryb niż można byłoby oczekiwać ze względnych toksyczności tych dwóch produktów dla owadów.

Reasumując, sigma-cypermetryna jest dwukrotnie bardziej skuteczna od cypermetryny przeciwko pewnym gatunkom owadów, które atakują głównie uprawy, ale jest znacznie mniej toksyczna dla ssaków i pewnych gatunków ryb w dawkach zapewniających techniczną kontrolę owadów niszczących uprawy. Zgodnie z tym, stosując sigma-cypermetrynę zamiast cypermetryny obniża się o połowę ilość używanej substancji owadobójczej wprowadzanej do środowiska, ogranicza się ryzyko zabicia ryb wynikające ze środka owadobójczego przedostającego się przez spływ do jezior lub strumieni, ogranicza się ekspozycję na środek owadobójczy osób, które go stosują i tych, które mogą wkroczyć na obszar traktowanych upraw wkrótce po spryskaniu i ogranicza się ilość pozostałości, która może zostać na zebranych uprawach. Ponadto, każda pozostałość sigma-cypermetryny, która może pozostawać na zebranych plonach będzie zgodnie

168 659 z oczekiwaniem znacznie mniej toksyczna niż pozostałość cypermetryny zastosowanej w celu osiągnięcia takiej samej ochrony przeciw owadom żerującym na uprawach, przy czym cypermetryna jako taka jest względnie mniej toksyczna dla ssaków w porównaniu do środków owadobójczych stosowanych na uprawy.

Claims (2)

1. Środek cypermetrynowy, znamienny tym, że zawiera mieszaninę izomerów lS-cis-S, lR-cis-S, 1S-trans-S i 1R-trans-S cypermetryny, w której te izomery są obecne w przybliżeniu w równych stężeniach, zawierający co najmniej 88% całości izomerów cypermetryny i co najmniej 80% izomerów S cypermetryny, mający stosunek cis/trans w zakresie 45/55 do 55/45 w mieszaninie z jednym lub kilkoma dopuszczalnymi w rolnictwie składnikami pomocniczymi.

2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mieszaninę, która pochodzi z reakcji racemicznego chlorku kwasu cis/trans 3-/2,2-dwuchloiOetenylo/-2,2-clwumetylocyklopropanoka.rboksylowego z /S/ /cyjano/3-fenoksyfenylo/metanolem.