PL168053B1 - Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych - Google Patents

Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych

Info

Publication number
PL168053B1
PL168053B1 PL29081191A PL29081191A PL168053B1 PL 168053 B1 PL168053 B1 PL 168053B1 PL 29081191 A PL29081191 A PL 29081191A PL 29081191 A PL29081191 A PL 29081191A PL 168053 B1 PL168053 B1 PL 168053B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
derivative
rifamycin
acid
aminorifamycin
amino
Prior art date
Application number
PL29081191A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290811A1 (en
Inventor
Tadeusz Glabski
Edward Zukowski
Zdzislaw Szypka
Wladyslawa Wagner
Elzbieta Brylewicz
Halina Dahlig
Original Assignee
Inst Biotechnologii I Antybiot
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Biotechnologii I Antybiot filed Critical Inst Biotechnologii I Antybiot
Priority to PL29081191A priority Critical patent/PL168053B1/pl
Publication of PL290811A1 publication Critical patent/PL290811A1/xx
Publication of PL168053B1 publication Critical patent/PL168053B1/pl

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Sposób otrzymywania antybiotyków spiropipeS rydyloryfamycynowych o podanym wzorze ogólnym, podanym na rysunku, w którym R = C„H2n+1, gdzie n = 0-11 oraz m = 0, lub 1 lub 2 a HX oznacza równoważnik kwasowy nadrodze reakcji kondensacji 3-aminoryfamycyny S z gazowym amoniakiem w obojętnym rozpuszczalniku organicznym,w pokojowej temperaturze i kolejnej kondensacjipowstałej 3-amino-4-deokeo-4-iminoryfamycyny S z 4-piperydonem w obecności czynnika redukcyjnego, po czym otrzymaną spiropiperydyloryfa1 mycynę S wyodrębnia się w postaci zasady, znamienny tym, ze nową 21,23-0-pochodną 3-aminoryfamycyny S poddaje się reakcji z gazowym amoniakiem w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obniżonej temperaturze,po czym uzyskaną nową 21,23-0-pochodną 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S kondensuje się z 4 piperydonem zawierającym przy azocie podstawnik R o znaczeniujakpodanopowyżej w obecności4-piperydonu lub obojętnego rozpuszczalnika organicznego, z dodatkiem soli amonowej kwasu karboksylowego, a następnie nową 21,23-0-pochodną spiropiperydyloryfamycynyS w środowisku wodnym lub wodno-organicznym przeprowadza się działaniem kwasu organicznego lub nieorganicznego w nową sól addycyjną spiropiperydyloryfamycyny S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m =1 lub 2, a HX oznacza równoważnik kwasowy, którą wyodrębnia się w sposób typowy i następnie przeprowadza w spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 0....

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych. Wobec stosowania 3-/4-metylopiperazynylo/iminometyloryfamycyny SV w lecznictwie światowym od przeszło 20 lat liczba szczepów należących do rodzaju Mycobacterium tuberculosis opornych na ten antybiotyk stale rośnie. W związku z tym istnieje potrzeba wprowadzenia nowego chemioterapeutyku działającego na oporne wobec niej szczepy, bardziej efektywnego od wymienionej pochodnej. Spośród wszystkich znanych w piśmiennictwie pochodnych ryfamycynowych najbardziej obiecujące pod tym względem właściwości wykazują spiropiperydyloryfamycyny S.
Spiropiperydyloryfamycyny S - to pochodne ryfamycyny S, które w pozycjach 3 i 4 zawierają skondensowany dodatkowy pierścień dihydroimidazolowy z resztą spiropiperydylową. Związki należące do tej grupy posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, wykazując szczególnie wysoką aktywność przeciwko mykobakteriom, w wielu przypadkach wyższą niż 3-/4metylopiperazynylo/iminometyloryfamycyna SV.
W badaniach in vivo zaobserwowano, że pewne spiropiperydyloryfamycyny S, zwłaszcza zawierające w pozycji 4-N podstawnik alkilowy, wykazują polepszone w porównaniu z 3-/4metylopiperazynylo/iminometyloryfa.mycyną SV niektóre parametry farmakokinetyczne, jak np. podwyższone poziomy w tkankach, czy dłuższy okres półtrwania. Wspomniane powyżej szczególnie korzystne właściwości w omawianej grupie związków sprawiły, że niektóre z tych pochodnych znajdują się obecnie na etapie badań klinicznych.
W znanym stanie techniki sposób syntezy powyższych spiropiperydyloryfamycyn S znany jest z dwóch brytyjskich opisów patentowych o numerach = PL99493Z oraz 1603127. Zgodnie z opisem patentowym nr 1542063 spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze ogólnym, w którym podstawnik w pozycji 4-N, to jest R = CnH 2n+i, gdzie n = 0^3 oraz m = 0 uzyskuje się w wyniku kondensacji 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S z 4-piperydonem zawierającym w pozycji 1 podstawnik R o podanym znaczeniu, w takich rozpuszczalnikach jak: dioksan, THF, przeważnie z dodatkiem CH3COOH, korzystnie w obecności jednego z dwóch następujących układów redukcyjnych: Zn/CHsCOOH lub Fe/CHaCOOH przy temperaturze reakcji wahającej się od pokojowej do 70°C.
Według patentu brytyjskiego nr 1603127 spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze ogólnym, w którym R = CnH2n+1, gdzie n = 0 lub 4^8 dla łańcucha prostego i n = 3^8 dla łańcucha rozgałęzionego oraz m=0, uzyskuje się w wyniku kondensacji 3-amino-4-deokso-4iminoryfamycyny S z nadmiarem odpowiedniego 4-piperydonu, w obecności jednego z następujących układów dwuskładnikowych: Zn/CHsCOOH, bądź Zn/CH3COONH4, w rozpuszczalniku takim jak: THF, bądź chlorek metylenu. Temperatura reakcji waha się od 0 do 50°C.
Sposób wyodrębniania otrzymanej spiropiperydyloryfamycyny S z mieszaniny poreakcyjnej w obu patentach jest podobny i dość skomplikowany, a mianowicie mieszaninę sączy się od pozostałego metalu, otrzymany przesącz poddaje się serii ekstrakcji, ewentualnie w powiązaniu z wytrąceniem produktów ubocznych. W końcowym etapie izoluje się odpowiednią spiropiperydyloryfamycynę S z roztworu w rozpuszczalniku organicznym drogą wytrącania, bądź odparowania tego roztworu do sucha. W obu powyższych opisach patentowych nie ma żadnych danych dotyczących czystości otrzymywanych spiropiperydyloryfamycyn S. Można jednak sądzić, że w związku z zastosowanym sposobem izolacji nie jest ona zbyt wysoka. W obu omawianych patentach wydajności molowe wahały się w zakresie 20-60%.
Cytowane w publikacji: J.Antibiot., 34, 1033/1981/ wydajności kilku z wymienionych w powyższych patentach spiropiperydyloryfamycyn S wynoszą 22-71%. Opisany tam jedynie dla
4-N-metylowej pochodnej sposób syntezy to reakcja 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S z
1-metylo-4-piperydonem w obecności octanu amonu, w THF, w temperaturze pokojowej. Sposób wyodrębniania produktu końcowego w tym przypadku polega na serii ekstrakcji, zakończonej krystalizacją z układu: chloroform-aceton.
Odrębnym zagadnieniem jest problem otrzymania substratu ryfamycynowego omawianej kondensacji, tj. 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S. Według danych z opisu patentowego USA nr 4017481 związek ten uzyskuje się w reakcji 3-aminoryfamycyny S z amoniakiem gazowym w eterze i/lub węglowodorze aromatycznym w temperaturze 0-30°C z wydajnością 85-90%.
Z wykonanych przez nas doświadczeń wynikało, że otrzymane zgodnie z omówionymi wyżej 2 patentami brytyjskimi spiropiperydyloryfamycyny S zawierają różne zanieczyszczenia (analiza
168 053
TLC w różnych układach). Przyczyną ich obecności jest fakt stosunkowo niewielkiej trwałości większości ryfamycyn spowodowanej prawdopodobnie obecnością w cząsteczce wiązań nienasyconych oraz aktywnych podstawników, m.in. grup hydroksylowych obecnych zarówno w układzie naftalenu, jak i mostka „ansa“.
W sposobie wedug wynalazku, tj. syntezie antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych, uznaliśmy za celowe wstępne zablokowanie niektórych reaktywnych ugrupowań w cząsteczce
3-aminoryfamycyny S i poddanie otrzymanej w ten sposób pochodnej wspomnianego substratu serii reakcji prowadzących do odpowiedniego związku spiropiperydyloryfamycynowego.
Według wynalazku sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych o podanym wzorze ogólnym, w którym R = CnH 2n+1, gdzie n = 0^ 11 oraz m = 0, lub 1, lub 2 z
3-aminoryfamycyny S, bądź 21,23-0-pochoclnej ryfamycyny S, bądź 21,23-0-pochodnej
3-bromoryfamycyny S polega na tym, że nową 21,23-0-pochodną 3-aminoryfamycyny S poddaje się reakcji z gazowym amoniakiem w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obniżonej temperaturze, po czym uzyskaną nową 21,23-0-pochodną 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S kondensuje się z 4-piperydonem, zawierającym przy azocie podstawnik R o znaczeniu jak podano powyżej, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika organicznego, z dodatkiem soli amonowej kwasu karboksylowego, a następnie nową 21,23-0-pochodną spiropiperydyloryfamycyny S w środowisku wodnym lub wodno-organicznym przeprowadza się działaniem kwasu organicznego, bądź nieorganicznego w nową sól addycyjną spiropiperydyloryfamycyny S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 1 lub 2, którą to sól addycyjną wyodrębnia się w sposób typowy i następnie przeprowadza w spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 0, bądź też po zobojętnieniu izoluje się spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze, gdzie R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 0, a następnie uzyskaną spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze, gdzie R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 0 ewentualnie przeprowadza się w typowy sposób w sól addycyjną spiropiperydyloryfamycyny S o podanym wzorze, gdzie R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 1 lub 2.
W toku naszych doświadczeń okazało się, że bardzo dobre wyniki syntezy antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych sposobem według wynalazku daje zablokowanie 2 grup hydroksylowych w cząsteczce 3-aminoryfamycyny S, występujących w pozycjach 21 i 23 resztą 0-alkilidenową, bądź 0-aralkilidenową, bądź 0-cykloalkilidenową, a otrzymane w ten sposób związki stanowią substraty zastosowane w metodzie według wynalazku.
Sposobem według wynalazku powyższy produkt wyjściowy poddaje się reakcji z gazowym amoniakiem w takim obojętnym rozpuszczalniku organicznym, jak chlorowcoalkan, węglowodór aromatyczny, eter, bądź ich mieszanina. Reakcję prowadzi się w temperaturze -30°C do 10°C, korzystnie -15°C do 0°C . W ten sposób uzyskuje się odpowiednią nową 21,23-0-pochodną
3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S, którą stosuje się w kondensacji z 4-piperydonem zawierającym przy azocie podstawnik R = CnH 2n+1, gdzie n = 0^11. Rolę rozpuszczalnika organicznego w przypadku wspomnianej reakcji pełni, tak jak na pierwszym etapie reakcji, chlorowcoalkan, węglowodór aromatyczny, eter, bądź ich mieszanina. W przypadku uprzedniego wyodrębnienia 21,23-0-pochodną 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S kondensację tę można prowadzić ponadto w nadmiarze ciekłego w/w 4-piperydonu. Okazało się, że wyjątkowo dogodnie jest prowadzić omawianą kondensację w obecności soli amonowej kwasu karboksylowego, takiego jak: mrówkowy, octowy, propionowy, bądź winowy.
Zgodnie z wynalazkiem otrzymanej w ten sposób odpowiedniej 21,23-0-pochodnej spiropiperydyloryfamycyny S nie izoluje się, lecz pod wpływem kwasu w środowisku wodnym lub wodnoorganicznym przeprowadza w nową sól addycyjną właściwej spiropiperydyloryfamycyny S. Do zrealizowania tego celu szczególnie nadają się takie kwasy nieorganiczne, jak: solny, bromowodorowy, bądź siarkowy oraz organiczne, jak: mrówkowy, szczawiowy, malonowy, cytrynowy, winowy, bądź p-toluenosulfonowy. Nieoczekiwanie okazało się, że niektóre z uzyskiwanych addycyjnych soli odznaczają się słabą rozpuszczalnością w środowisku reakcji, z którego krystalizują. Wspomniane sole addycyjne spiropiperydyloryfamycyn S mogą być celem samym w sobie, można je również przeprowadzić bez lub z wyodrębnieniem w odpowiednie spiropiperydyloryfamycyny S.
168 053
Zgodnie z wynalazkiem otrzymane w ten sposób spiropiperydyloryfamycyny S ewentualnie przeprowadza się po raz kolejny w ich sole addycyjne w sposób typowy z takimi kwasami nieorganicznymi, jak: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, bądź węglowy lub organicznymi, jak: mrówkowy, octowy, szczawiowy, malonowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, laktobionowy, glukoheptonowy, bądź p-toluenosulfonowy.
Uzyskane sole addycyjne spiropiperydyloryfamycyn S o podanym wzorze ogólnym, w którym R = CnH2n+1, gdzie n = 041 1 zawierają w cząsteczce 1 (m = 1) lub 2 (m = 2) gramorównoważniki kwasu na mol spiropiperydyloryfamycyny S.
Otrzymane sposobem według wynalazku spiropiperydyloryfamycyny S oraz ich sole addycyjne o podanym wzorze ogólnym, w którym R = CnH 2n+1,gdzien = 0411 orazm = 0,lub 1,lub 2 stanowią dwa typy antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych, będących przedmiotem niniejszego wynalazku. Sole addycyjne spiropiperydyloryfamycyn S są związkami nowymi, dotychczas nie opatentowanymi, niektóre z nich mogą mieć zastosowanie jako gotowe formy farmaceutyczne na równi z antybiotykiem macierzystym.
Zastosowanie przez nas odpowiedniej pochodnej 3-amino-ryfamycyny S w proponowanym schemacie reakcji pozwala na wytworzenie i izolację spiropiperydyloryfamycyn S oraz ich soli addycyjnych w wyniku stosunkowo prostej procedury w odróżnieniu od znanego ze stanu techniki skomplikowanego sposobu wyodrębniania tych antybiotyków.
W porównaniu z cytowanymi wcześniej danymi piśmiennictwa sposobem według wynalazku uzyskuje się antybiotyki spiropiperydyloryfamycynowe z wysoką wydajnością. W zamieszczonych przykładach I-IV mieści się ona w granicach 70483% w przeliczeniu na 21,23-0-pochodną
3-aminoryfamycyny S.
Przykład I. Otrzymywanie 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S
Przez roztwór 8,0g (0,01 mola) 21,23-0-benzylidenowej pochodnej 3-aminoryfamycyny S w 120 cm3 chlorku metylenu w temperaturze -15 do -5°C przepuszcza się gazowy amoniak w ciągu około 30 min., po czym całość miesza się w tych samch warunkach przez 16 godzin. Następnie utrzymując wspomnianą temperaturę przepuszcza się amoniak przez 15 minut i całość miesza przez dalsze 12 godzin. Do uzyskanej mieszaniny dodaje się 100 cm3 wody, po czym wkrapla się przy mieszaniu CH3COOH do momentu uzyskania wartości pH = 7,0, utrzymując temperaturę nie większą niż 15°C. Z kolei oddziela się warstwę wodną, a fazę organiczną przemywa dodatkowo wodą i suszy nad Na2SO4. Po oddzieleniu soli nieorganicznych otrzymany roztwór 21,23-0benzylidenowej pochodnej 3-amino-4-deoksy-4-iminoryfamycyny S zatęża się do objętości około 80 cm3, a do pozostałości dodaje 0,15 g mrówczanu amonu i mieszając chłodzi całość do temperatury 0°C. Następnie do uzyskanej mieszaniny wkrapla się w ciągu około 30 min. roztwór 1, 13 g (0,01) 1-metylo-4-piperydonu w 5 cm3 chlorku metylenu, utrzymując temperaturę 0 do 5°C. Całość miesza się jeszcze w tych warunkach przez 20 godzin, po czym sączy od soli organicznych, a przesącz stanowiący roztwór 21,23-0-benzylidenowej pochodnej 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S, odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem prawie do sucha. Do pozostałości dodaje się 120 cm3 wody i przy mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla 15 cm3 2N HCl, a następnie miesza się całość w tych warunkach przez 1 godzinę. Warstwę organiczną oddziela się, a do fazy wodnej zawierającej sól addycyjną 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem solnym dodaje 50 cm3 świeżego chlorku metylenu i w temperaturze 15 do 20°C mieszając, koryguje pH (za pomocą NaHCO3) do wartości 6,8. Warstwę wodną oddziela się, natomiast fazę organiczną po przemyciu wodą odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Po krystalizacji z układu metanol-woda uzyskuje się 6,7 g (wyd. 83%) 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S o wzorze jak na rysunku, gdzie R = CH3/n = 1/ im = 0; właściwości produktu są następujące: TLC (C6H6-CH3COOC2H5-CH3OHX13:2:2) , Rf:~0,17
MS, m/z: 804 (M+);
HPLC, tR~4,8 min.
Przykład II. Otrzymywanie 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S
a) 21,23-0-Izopropylidenowa pochodna 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S.
Roztwór 11,3 g (0,015 mola) 21,23-0-izopropylidenowej pochodnej 3-aminoryfamycyny S w
150 cm 3 THF chłodzi się do temperatury -10°C i nasyca amoniakiem przez około 30 min., po czym miesza się w temperaturze -10 do 0°C przez 15 godzin. Otrzymany roztwór zatęża się do objętości
168 053 około 40 cm3, po czym dodaje 150 cm3 octanu etylu i 100 cm3 wody. Po korekcie pH mieszaniny do około 6,7 oddziela się warstwę wodną, a fazę organiczną przemywa się trzykrotnie 5% wodnym roztworem NaCl i 1 raz wodą. Pozostały roztwór organiczny odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem prawie do sucha, a pozostałość rozpuszcza w 75 cm3 ksylenu i miesza w temperaturze około 5°C przez 1 godzinę. Po odsączeniu otrzymuje się 10,6 g (wyd. 94%) 21,23-0-izopropylidenowej pochodnej 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S o poniższych waściwościach: TLC(C6CH3COOC2Hs-CH3OH((13:2:2) , R,:~0,64
Analiza dla wzoru C40H 51N3O11 (749,9) obi.: 64,1%C, 6,9%H, 5,6%N;
ozn.: 63,5%C, 7,0%H, 5,4%N
b) Sól addycyjna 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem bromowodorowym (1:2).
Do roztworu 7,5 g (0,01 mola) 21,23-0-izopropylidenowej pochodnej 3-amino-4-deokso-4iminoryfamycyny S, otrzymanej jak w przykładzie Ila, w 50 cm3 dioksanu dodaje się 0,2 g propionianu amonu, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu około 30 minut wkrapla się, mieszając, roztwór 1,55 g (0,01 mola) 1-izobutylo-4-piperydonu w 5 cm3 dioksanu. Całość miesza się jeszcze w tych warunkach przez 10 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem prawie do sucha. Do pozostałości, stanowiącej surową 21,23-0-izopropylidenową pochodną 4-Nizobutylospiropiperydyloryfamycyny S, dodaje się 60 cm3 wody, następnie mieszając wkrapla się 10 cm3 3N HBr, utrzymując temperaturę 10 do 15°C. Całość miesza się jeszcze przez 1 godzinę, po czym sączy się wydzielony osad. W ten sposób otrzymuje się 8,4 g /wyd. 83%/soli addycyjnej
4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem bromowodorowym (1:2).
Analiza chemiczna dla wzoru C46H62N4On-2HBr (1009,0) obi.: 54,8%C, 6,4%H, 5,6%N 15,8%Br; ozn.: 54,6%C, 6,0%H, 5,7%N 15,0%Br
c) 4-N-Izobutylospiropiperydyloryfamycyna S.
W 80 cm3 wody zawiesza się 4,0 g (0,004 mola) soli addycyjnej 4-N -izobutylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem bromowodorowym (1:2) otrzymanej jak w przykładzie Ilb, po czym dodaje się 50 cm 3 cykloheksanu. Następnie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się stały NaHCO3 do momentu uzyskania pH = 7,0. Warstwę wodną odrzuca się, a fazę organiczną suszy nad Na2SO4. Po oddzieleniu osadu przesącz cykloheksanowy odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, a surowy produkt krystalizuje się z układu metanol-woda. W ten sposób uzyskuje się 3,15 g (wyd. 91%) monowodzianu 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S o wzorze jak na rysunku, gdzie R = izo-C4H 9/n = 4/ i m = 0; właściwości produktu są następujące: TLC (CeHe-CHaCOOCzHs-CHsOH) (13:2:2) , Rf:~0,39;
MS, m/z: 846(M+);
HPLC, tR~6,7 min.
Łączna wydajność 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S wynosi 71%.
Przykład III. Otrzymywanie soli addycyjnej 4-N-nonylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem solnym (1:2).
Przez roztwór 7,9 g (0,01 mola) 21,23-0-cykloheksylidenowej pochodnej 3-aminoryfamycyny S w 200 cm3 toluenu przepuszcza się amoniak gazowy przez 20 godzin, utrzymując temperaturę w zakresie -15 do -5°C. Następnie do całości dodaje się mieszając 50 cm3 wody i koryguje pH (za pomocą CH3COOH) do 6,5 przy zachowaniu temperatury nie większej niż 20°C. Po oddzieleniu warstwy wodnej fazę organiczną przemywa się jeszcze raz wodą, po czym zatęża się ją pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 100 cm3 i chłodzi do temperatury około 5°C. Następnie do otrzymanego roztworu 21,23-0-cykloheksylidenowej pochodnej 3-amino-4-deokso-4iminoryfamycyny S dodaje się 0,8 g octanu amonu, po czym w tych warunkach do uzyskanej mieszaniny wkrapla się przy mieszaniu w ciągu około 30 minut 2,25 g (0,01 mola) 1-nonylo-4piperydonu. Całość miesza się jeszcze przez 20 godzin stopniowo podnosząc temperaturę aż do temperatury pokojowej i otrzymując toluenowy roztwór 21,23-0-izopropylidenowej pochodnej
4-N-nonylospiropiperydyloryfamycyny S obok soli organicznych. Z kolei dodaje się 80 cm3 wody i
168 053 7 przy mieszaniu w temperaturze nie wyższej niż 15°C wkrapla się 15 cm3 2N HCl. Całość miesza się jeszcze przez 1,5 godziny i sączy wydzielony osad, uzyskując 7,55 g (wyd. 76%) soli addycyjnej
4-N-nonylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem solnym (1:2) o wzorze jak na rysunku, gdzie R = n-CgHw (n = 9), m = 2 i HX = HCl.
Analiza dla wzoru C51H 72N 4 O11 · 2HCl (990,2) obi.: 61,9%C, 7,6%H, 5,7%N 7,2%Cl; ozn.: 61,3%C, 7,5%H, 5,4%N 6,6%Cl.
Przykład IV. Otrzymywanie 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S.
Roztwór 1,5 g (0,002 mola) 21,23-0-izopropylidenowej pochodnej 3-aminoryfamycyny S w cm3 THF chłodzi się do temperatury -10°C i nasyca amoniakiem przez około 30 minut po czym miesza się w temperaturze -10 do 0°C przez 15 godzin. Otrzymany roztwór zatęża się do objętości ok. 5 cm3, po czym dodaje 20 cm3 octanu etylu i 15 cm3 wody. Po korekcie pH mieszaniny do ok. 6,7 oddziela się warstwę wodną, a fazę organiczną przemywa się trzykrotnie 5% wodnym roztworem NaCl i 1 raz wodą. Pozostały roztwór organiczny odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do sucha, a pozostałość rozpuszcza się w 6,0 g (6,2 cm3) 1-metylo-4piperydonu, po czym miesza całość przez 6 godzin w temperaturze pokojo wej. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się 100 cm3 toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem prawie do sucha. Pozostałość stanowiącą surową 21,23-0-izopropylidenową pochodną 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S, rozpuszcza się w 10 cm3 dioksasu i w temperaturze około 15°C wkrapla 4 cm3 2NH2 SO4, a następnie miesza się w tych warunkach przez 30 minut. Do całości dodaje się 40 cm3 wody oraz 20 cm3 toluenu i miesza. Fazę organiczną odrzuca się, natomiast do fazy wodnej zawierającej sól addycyjną 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem siarkowym, dodaje się 30 cm3 cykloheksanu i w temperaturze 15-20°C, mieszając koryguje się pH mieszaniny (za pomocą NaHCO3) do wartości 7,0. Warstwę wodną odrzuca się, a fazę organiczną przemywa 2 razy wodą, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji pozostałości z eteru etylowego otrzymuje się 1,2 g (wyd. 74%) 4-N-metylospiropiperydyloryfamycyny S o wzorze jak na rysunku, gdzie R = CH3 (n = 1) i m = 0. Czystość produktu oznaczona metodą HPLC wynosi 96,5%, a pozostałe właściwości produktu są identyczne jak w przykładzie I.
PrzykładV. Otrzymywanie soli addycjynej 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem szczawionym (1:1).
Do roztworu 0,18 g (0,002 mola) kwasu szczawiowego w 10 cm3 eteru etylowego dodaje się roztwór 1,73 g (0,002 mola) monowodzianu 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S, otrzymanego jak w przykładzie II, w 15 cm3 eteru etylowego i miesza całość przez 15 minut. Następnie odsącza się wydzielony osad, uzyskując 1,7 g (wyd. 90%) soli addycyjnej 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S z kwasem szczawiowym (1:1) o wzorze jak na rysunku, gdzie R = izo-C4Hg (n = 4), m = 2 i HX = 1/2 (H2C2O4).
Analiza dla wzoru C46H 62N 4 O11 · H 2C2O4 (937,2) obi.: 61,5%C, 6,9%H, 6,0%N;
ozn.: 61,1%C, 6,9%H, 6,3%N.
Przykład VI. Otrzymywanie 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S.
Przez roztwór 1,6g (0,01 mola) 21,23-0-benzylidenowej pochodnej 3-aminoryfamycyny S w cm3 chlorku metylenu w temperaturze -15 - 5°C przepuszcza się gazowy amoniak w ciągu około 30 minut, po czym całość miesza się w tych samych warunkach przez 16 godzin. Następnie utrzymując wspomnianą temperaturę przepuszcza się amoniak przez 15 minut i całość miesza przez dalsze 12 godzin. Do uzyskanej mieszaniny dodaje się 20 cm 5 wody, po czym wkrapla się przy mieszaniu CH3COOH do momentu uzyskania wartości pH = 7,0, utrzymując temperaturę nie większą niż 15°C. Z kolei oddziela się warstwę wodną, a fazę organiczną przemywa dodatkowo wodą i suszy nad Na2SO4. Po oddzieleniu soli nieorganicznych otrzymany roztwór 21,23-0benzylidenowej pochodnej 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnienem w temperaturze pokojowej. Pozostałość rozpuszcza się w 6,0 g 1izobutylo-4-piperydonu, po czym całość miesza się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się za pomocą 100 cm3 toluenu i odparowuje pod zmniejszo8
168 053 nym ciśnieniem prawie do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 10 cm3 dioksanu i w temperaturze około 15°C wkrapla 4 cm3 2N HCL, a następnie miesza w tych warunkach przez 30 minut. Do całości dodaje się 40 cm3 wody oraz 20 cm3 toluenu i miesza. Fazę organiczną odrzuca się, natomiast do fazy wodnej dodaje się 20 cm3 chlorku metylenu i mieszając w temperaturze 15-20°C, koryguje się pH mieszaniny (za pomocą 10% roztworu NaOH) do wartości 7,0. Warstwę wodną odrzuca się, a fazę organiczną przemywa wodą, po czym odparowuje do sucha pod zmniejsznym ciśnieniem. Po krystalizacji pozostałości z układu izopropanol-n-heptan otrzymuje się 1,3 g (wyd. 75%) monowodzianu 4-N-izobutylospiropiperydyloryfamycyny S o wzorze jak na rysunku, gdzie R = CH 2 CH (CH 3)2 i m = 0. Czystość produktu oznaczona metodą HPLC wynosi 95,5%; właściwości produktu są identyczne jak w przykładzie II.
CH3C00 ch30.
OH 0
HaC
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych o podanym wzorze ogólnym, podanym na rysunku, w którym R = CnH2n+1, gdzie n = 0-11 oraz m = 0, lub 1 lub 2 a HX oznacza równoważnik kwasowy na drodze reakcji kondensacji 3-aminoryfamycyny S z gazowym amoniakiem w obojętnym rozpuszczalniku organicznym,w pokojowej temperaturze i kolejnej kondensacji powstałej 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S z 4-piperydonem w obecności czynnika redukcyjnego, po czym otrzymaną spiropiperydyloryfamycynę S wyodrębnia się w postaci zasady, znamienny tym, że nową 21,23-0-pochodną 3-aminoryfamycyny S poddaje się reakcji z gazowym amoniakiem w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obniżonej temperaturze, po czym uzyskaną nową 21,23-0-pochodną 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S kondensuje się z 4 piperydonem zawierającym przy azocie podstawnik R o znaczeniu jak podano powyżej w obecności 4-piperydonu lub obojętnego rozpuszczalnika organicznego, z dodatkiem soli amonowej kwasu karboksylowego, a następnie nową 21,23-0-pochodną spiropiperydyloryfamycyny S w środowisku wodnym lub wodno-organicznym przeprowadza się działaniem kwasu organicznego lub nieorganicznego w nową sól addycyjną spiropiperydyloryfamycyny S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 1 lub 2, a HX oznacza równoważnik kwasowy, którą wyodrębnia się w sposób typowy i następnie przeprowadza w spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 0, lub po zobojętnieniu izoluje się spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 0, a następnie uzyskaną spiropiperydyloryfamycynę S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 0 ewentualnie przeprowadza się w typowy sposób w sól spiropiperydyloryfamycyny S o podanym wzorze, w którym R ma znaczenie podane powyżej oraz m = 1 lub 2, a HX oznacza równoważnik kwasowy.
  2. 2. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że jako 21,23-0-pochodną 3-aminoryfamycyny S stosuje się 21,23-0-alkilidenową pochodną, 21,23-0-araIkilidenową pochodną, lub 21,23-0-cykloalkilidenową pochodną 3-aminoryfamycyny S.
  3. 3. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalniki organiczne, takie jak, chlorowcoalkan lub węglowodór aromatyczny, lub eter, lub ich mieszaninę.
  4. 4. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że 21,23-0-pochodną 3-aminoryfamycyny ;S poddaje się reakcji z amoniakiem w temperaturze -30 do 10°C, korzystnie -15 do 0°C.
  5. 5. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że jako nową 21,23-0-pochodną 3-amino-4-deokso-4iminoryfamycyny S stosuje się 21,23-0-alkilidenową pochodną, lub 21-23-0-aralkilidenową pochodną, lub 21,23-0-cykloalkilidenową pochodną 3-amino-4-deokso-4-iminoryfamycyny S.
  6. 6. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól amonową kwasu karboksylowego stosuje się mrówczan amonu, octan amonu, propianian amonu, lub winian amonu.
  7. 7. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że jako nową 21,23-0-pochodną spiropiperydyloryfamycyny S stosuje się 21,23-0-alkilidenową pochodną, lub 21,23-0-aralkilidenową pochodną, lub 21,23-0-cykloalkilidenową pochodną spiropiperydyloryfamycyny S.
  8. 8. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwasy organiczne stosuje się kwas mrówkowy, octowy, szczawiowy, malonowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, laktobionowy, glukoheptonowy lub p-toluenosulfonowy.
  9. 9. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwasy nieorganiczne stosuje się kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy lub węglowy.
  10. 10. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że nową sól spiropiperydyloryfamycyny S otrzymuje się w postaci chlorowodorku, bromowodorku, siarczanu, fosforanu, węglanu, mrówczanu, octanu, szczawianu, malonianu, mleczanu, cytrynianu, winianu, laktobionianu, glukoheptonianu lub p-toluenosulfonianu.
    168 053
PL29081191A 1991-06-26 1991-06-26 Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych PL168053B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL29081191A PL168053B1 (pl) 1991-06-26 1991-06-26 Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL29081191A PL168053B1 (pl) 1991-06-26 1991-06-26 Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290811A1 PL290811A1 (en) 1992-12-28
PL168053B1 true PL168053B1 (pl) 1995-12-30

Family

ID=20055020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL29081191A PL168053B1 (pl) 1991-06-26 1991-06-26 Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL168053B1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116768910B (zh) * 2023-08-18 2023-10-31 山东齐都药业有限公司 一种利福布汀的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL290811A1 (en) 1992-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1539752B1 (en) Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via novel imidazo[4,5-c]quinolin-4-cyano and 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-carboxamide intermediates
CN113087712B (zh) L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法
PL125548B1 (en) Process for preparing novel derivatives of acylated homotaurine
US20020016456A1 (en) Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S) - cefuroxime axetil
EP3421456A1 (en) New route of synthesis for opicapone
WO1999035149A1 (en) Process for the preparation of cefpodoxime proxetil diastereoisomers
JP5289331B2 (ja) ４−アミノ−ピリミジンの合成
US6894162B2 (en) Intermediates in cephalosporin production
PL168053B1 (pl) Sposób otrzymywania antybiotyków spiropiperydyloryfamycynowych
US8680319B2 (en) Method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure
US20080176937A1 (en) Novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same
EP0138490B1 (en) 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones
KR820002280B1 (ko) 벤즈 이미다졸의 제조방법
EP1667987B1 (en) Process for the production of mycophenolate mofetil
FI62095C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel
US20080182998A1 (en) Novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same
AU2006203353B8 (en) Improved oxidation process with enhanced safety and use thereof
FI62096C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-(m-(isotiazol-5-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel
EP2125830A1 (en) New process for preparing 3-methyl-4-phenylisoxazoloý3,4-d¨pyridazin-7(6h)-one
CN119059990B (zh) 1-氨基甲酸叔丁酯哌嗪的制备方法
CN112724147B (zh) 4(3h)-喹唑啉酮类化合物的制备方法
CA2480096A1 (en) Process for producing triterpene derivatives
JPH06128259A (ja) 新規なピロロピリドシンノリン化合物
RU1383752C (ru) 4-Хлор-5-нитро-6-метилтиено [2,3-D]пиримидин, обладающий противотуберкулезной активностью
KR0181263B1 (ko) 세팔로스포린 화합물 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
LICE Declarations of willingness to grant licence

Effective date: 20081205

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100626