PL162554B1

PL162554B1 - Method of obtaining novel derivatives of imidazole

Info

Publication number: PL162554B1
Application number: PL28896290A
Authority: PL
Inventors: Arto J Karjalainen; Reino O Pelkonen; Marja-Liisa Sodervall; Matti A Lahde; Risto A S Lammintausta; Arja L Karjalainen; Arja M Kalapudas
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1993-12-31
Also published as: FI901316A0; DD296916A5; LTIP847A; PL288962A1; ZA902479B; GB2229719B; RU1836355C; GB8907218D0; RU2021263C1; UA19310A1; GB2229719A; CA2013395A1; LT3657B

Abstract

Novel imidazole derivatives of the formula <IMAGE> wherein R1, R2, R'1, and R'2, which can be the same or different, are H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN or halogen; R' is H or <IMAGE> where R3 is H, CH3 or halogen; R4 is H, R5 is H or OH, R6 is H or OH and R7 is H or R4 and R6 together form a bond or R5 and R7 together form a bond; X and Y, which can be the same or different, are a bond, a straight C1-2-alkyl or the corresponding alkenyl and z is 0 to 2 and their non-toxic salts exhibit aromatase and desmolase inhibiting properties. Very selective aromatase inhibiting compounds are valuable in the treatment of estrogen dependent diseases, e.g. breast cancer.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu, podstawionych w pozycji 4 lub 5 pierścienia imidazolowego, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami. Związki te stanowią inhibitory aromatazy i dezmolazy.The present invention relates to a process for the preparation of novel imidazole derivatives substituted at the 4-position or 5-position on the imidazole ring, as well as their pharmacologically acceptable acid addition salts. These compounds are aromatase and demolase inhibitors.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R'1 i R'2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, względnie R 4 i R 5 razem tworzą wiązanie, zaś X i Y niezależnie oznaczają wiązanie albo prostołańcuchowy C1-2-alkil, a z oznacza zero, 1 lub 2.The process of the invention produces compounds of the general formula I wherein R1, R2, R'1 and R'2 are independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, nitro, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl or halogen, R 'represents a hydrogen atom or a group of formula 2, wherein R3 is hydrogen, methyl or halogen, R4 is hydrogen, R5 is hydrogen or hydroxy, or R4 and R5 together form a bond, and X and Y independently represent a bond or C1-2 straight chain alkyl and z is zero, 1 or 2.

Do nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli związków o wzorze 1 z kwasami należą sole kwasów zarówno organicznych jak i nieorganicznych, np. chlorki, bromki, siarczany, azotny, fosforany, sulfoniany, mrówczany, winiany, maleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany, itp.The non-toxic, pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds of formula I include both organic and inorganic acid salts, e.g. chlorides, bromides, sulfates, nitrites, phosphates, sulfonates, formates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates, e.t.c.

Według wynalazku sposobem wytwarzania związków o wzorze 1 jest reakcja Grignarda, zgodnie z którą formyloimidazol o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze 4. Otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R 5 oznacza hydroksyl, to jest związek o wzorze 5. Odczynnik Grignarda wytwarza się z odpowiedniego chlorowcowęglowodoru i wiórków magnezowych, znaną metodą. Związek o wzorze 5 odwadnia się następnie drogą ogrzewania go z KHSO4 i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R 4 i R5 razem tworzą wiązanie, to jest związek o wzorze 6.According to the invention, the method for the preparation of compounds of formula 1 is the Grignard reaction, in which the formylimidazole of formula 3 is reacted with a Grignard reagent of formula 4. A compound of formula 1 is obtained in which R 5 is hydroxy, i.e. a compound of formula 5. The Grignard reagent is prepared from the appropriate halogenated hydrocarbon and magnesium turnings by a known method. The compound of formula 5 is then dehydrated by heating it with KHSO4 to provide a compound of formula 1 wherein R4 and R5 together form a bond, i.e. the compound of formula 6.

Nienasyconą pochodną uwodornia się następnie z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, to jest związku o wzorze 7. Reakcje te ilustruje schemat 1, na którym wszystkie symbole we wzorach mają wyżej podane znaczenie.The unsaturated derivative is then hydrogenated to give a compound of formula I wherein R4 and R5 are hydrogen, i.e. the compound of formula 7. The reactions are illustrated in Scheme 1, wherein all symbols in the formulas are as defined above.

Uwodornienie wygodnie prowadzi się w temperaturze pokojowej, w trakcie intensywnego mieszania w alkoholu, np. etanolu w obecności katalizatora w atmosferze wodoru. Odpowiednimi katalizatorami są np. tlenek platyny, pallad na węglu i nikiel Raneya.Hydrogenation is conveniently carried out at room temperature with vigorous stirring in an alcohol, e.g. ethanol, in the presence of a catalyst under a hydrogen atmosphere. Suitable catalysts are, for example, platinum oxide, palladium on carbon and Raney nickel.

Gdy R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, grupę tę można usunąć drogą reakcji uwodornienia, z wytworzeniem związków o wzorze 8. W tym przypadku uwodornienie przeprowadza się w środowisku kwaśnym, takim jak mieszanina etanolu i kwasu solnego, w podwyższonej temperaturze.When R 'is optionally substituted benzyl, this group can be removed by hydrogenation reaction to give compounds of formula 8. In this case, the hydrogenation is performed in an acidic medium such as a mixture of ethanol and hydrochloric acid at elevated temperature.

Inną metodą usuwania benzylowej grupy R' jest reakcja przenoszenia wodoru, w której wyjściowy związek o wzorze 6 ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mrówczanem amonowym, w obecności 10% Pd/C, w odpowiednim niższym alkoholu, takim jak metanol lub etanol, względnie w jego roztworze wodnym. Związki o wzorze 8 można także wytwarzać bezpośrednio ze związków o wzorze 6 drogą reakcji przenoszenia wodoru prowadzonej z użyciem mrówczanu amonowego, względnie przez równoczesne uwodornienie podwójnego wiązania i zabezpieczającej grupy benzylowej. Związki o wzorze 8 można także wytworzyć bezpośrednio ze związków o wzorze 5 drogą reakcji przenoszenia wodoru, w której wyjściowy związek o wzorze 5 ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mrówczanem amonowym i 10% Pd/C w środowisku kwaśnym, np. w kwasie octowym.Another method for removing the benzyl group R 'is a hydrogen transfer reaction in which the starting compound of formula 6 is refluxed with ammonium formate in the presence of 10% Pd / C in a suitable lower alcohol such as methanol or ethanol or in its aqueous solution. Compounds of formula 8 can also be prepared directly from compounds of formula 6 by a hydrogen transfer reaction using ammonium formate or by simultaneous hydrogenation of the double bond and a benzyl protecting group. Compounds of formula 8 can also be prepared directly from compounds of formula 5 via a hydrogen transfer reaction in which the starting compound of formula 5 is refluxed with ammonium formate and 10% Pd / C in an acidic environment, e.g. acetic acid.

Związki o wzorze 8 można także wytwarzać ze związków o wzorze 5, w których R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, przez usunięcie benzylowej grupy R' drogą reakcji przenoszenia wodoru lub uwodornienia, z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym Ri, R2, R'1, R'2 i z mają wyżej podane znaczenie, a następnie przez odwodnienie związku o wzorze 9 wyżej opisanymi sposobami. W rezultacie otrzymuje się związek o wzorze 10, to jest związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie. Związki o wzorze 10 uwodornia się dalej wyżej opisanymi sposobami, z wytworzeniem związków o wzorze 8.Compounds of formula 8 can also be prepared from compounds of formula 5 where R 'is optionally substituted benzyl by removal of the benzyl group R' via hydrogen transfer or hydrogenation to give a compound of formula 9 wherein R 1, R 2, R ' 1, R'2 and z are as defined above, followed by dehydration of the compound of Formula 9 by the methods described above. The result is a compound of formula 10, i.e. a compound of formula 1 wherein R4 and R5 together form a bond. Compounds of Formula 10 are further hydrogenated by the methods described above to give compounds of Formula 8.

Związki o wzorze 1, w których R' oznacza benzyl, to jest związki o wzorze 13, można wytwarzać drogą benzylowania odpowiednich związków, w których R' oznacza atom wodoru. Na wyjściowy związek o wzorze 11 działa się najpierw mocną zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy w wodzie lub wodorek sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dwumetyloformamidzie (DMF), z wytworzeniem soli metalu alkalicznego imidazolu, którą w drugim etapie łączy się z halogenkiem benzylu o wzorze 12. Reakcje te ilustruje schemat 2.Compounds of formula I where R 'is benzyl, i.e. compounds of formula 13, can be prepared by benzylating the corresponding compounds wherein R' is hydrogen. The starting compound of formula 11 is first treated with a strong base such as sodium hydroxide in water or sodium hydride in a suitable solvent, e.g. dimethylformamide (DMF), to form an alkali metal salt of imidazole which is combined in a second step with the benzyl halide of formula 12. These reactions are illustrated in Diagram 2.

162 554162 554

Jak już wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują zdolność inhibitowania aromatazy, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób zależnych od estrogenów, np. raka sutka.As already mentioned, the compounds according to the invention have aromatase inhibitory properties and are therefore useful in the treatment of estrogen-dependent diseases, e.g. breast cancer.

Estrogeny są steroidami niezbędnymi dla prawidłowej fizjologii i prawidłowego funkcjonowania normalnie rozwiniętych sutków i narządów płciowych u kobiet. Z drugiej strony znane jest działanie estrogenów stymulujące wzrost zależnych od estrogenów postaci raka, a w szczególności raka sutka i raka śluzówki macicy, przy czym mogą one także zwiększać ryzyko powstawania raka sutka gdy w dawkach farmakologicznych podaje się je przez długi okres czasu. Nadmierne wytwarzanie estradiolu może również wywołać inne, łagodne zaburzenia w narządach, których działanie zależy od hormonów. Rolę estrogenów jako stymulatorów i/lub regulatorów wzrostu raka podkreśla fakt, iż przeciwestrogeny zyskały główne znaczenie jako leki w leczeniu nowotworów sutka, w którym liczba receptorów estrogenów jest wysoka. Przeciwestrogeny działają w ten sposób, że wiążą się z receptorami estrogenów, a zatem inhibitują biologiczne działanie estrogenów.Estrogens are steroids necessary for the proper physiology and proper functioning of normally developed nipples and genitals in women. On the other hand, estrogens are known to stimulate the growth of estrogen-dependent forms of cancer, in particular breast and endometrial cancer, and they may also increase the risk of breast cancer when administered at pharmacological doses over a long period of time. The overproduction of oestradiol can also cause other mild disorders in organs affected by hormones. The role of estrogens as stimulators and / or regulators of cancer growth is underlined by the fact that antiestrogens have gained major importance as drugs in the treatment of breast cancer in which the number of estrogen receptors is high. Antiestrogens act by binding to estrogen receptors and thus inhibiting the biological action of estrogens.

Innym sposobem blokowania działania estrogenów jest inhibitowanie ich syntezy. Uzyskano to w warunkach klinicznych przy użyciu niespecyficznego inhibitora syntezy sterydów o nazwie aminoglutethimide. Syntezę estrogenów można blokować specyficznie przez inhibitowanie aromatazy, będącej kluczowym enzymem w biochemicznym łańcuchu syntezy estrogenów. Inhibitowanie aromatazy jest ważne, gdyż klika typów raka sutka syntetyzuje estradiol i estron in situ, a zatem zapewnia stałą stymulację wzrostu (Alan Lipton i inni, Cancer 59: 779-782, 1983).Another way to block the action of estrogens is to inhibit their synthesis. This has been achieved in a clinical setting using a non-specific steroid synthesis inhibitor called aminoglutethimide. Estrogen synthesis can be specifically blocked by inhibiting aromatase, which is a key enzyme in the biochemical chain of estrogen synthesis. Inhibition of aromatase is important because several types of breast cancer synthesize estradiol and estrone in situ and thus provide constant growth stimulation (Alan Lipton et al., Cancer 59: 779-782, 1983).

Tak więc co najmniej niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku oraz ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami mogą stanowić substancję czynną leków jako substancje wykazujące różny stopień działania inhibitującego aromatazę i demolazę, w zależności od rodzaju podstawników R', R1, R2, R'1 i R'2.Thus, at least some of the compounds according to the invention and their non-toxic, pharmacologically acceptable acid addition salts can constitute the active ingredient of drugs as substances that exhibit varying degrees of aromatase and demolase inhibitory activity, depending on the nature of the substituents R ', R1, R2, R'. 1 and R'2.

Związki o wzorze 1, ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich mieszaniny można podawać pozajelitowo, dożylnie lub doustnie. Na ogół skutecznie działającą ilość substancji czynnej łączy się z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym. „Skutecznie działająca ilość“ oznacza tu ilość zapewniającą żądaną aktywność, bez wywoływania szkodliwych efektów ubocznych. Konkretną dawkę stosowaną w danym przypadku określa się w zależności od licznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek ssaka, leczony stan, itd., a także budowa danego związku.The compounds of formula I, their non-toxic, pharmacologically acceptable acid addition salts, and mixtures thereof may be administered parenterally, intravenously or orally. In general, an effective amount of the active ingredient is combined with a suitable pharmaceutical carrier. An "effective amount" as used herein means an amount that provides the desired activity without causing deleterious side effects. The specific dose employed in a given case will be determined depending on numerous factors such as the route of administration, the species of mammal, the condition to be treated, etc., and the structure of the particular compound.

Farmaceutycznymi nośnikami stosowanymi ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku mogą być substancje stałe lub ciekłe, w zależności od planowanej drogi podawania. Tak więc np. jako stałe nośniki można stosować laktozę, sacharozę, żelatynę i agar, zaś jako nośniki ciekłe - wodę, syrop, olej arachidowy i olej z oliwek. Inne nośniki są dobrze znane fachowcom z dziedziny farmacji. Substancję czynną można łączyć z nośnikiem w postaci licznych dopuszczalnych postaci leku, takich jak tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, emulsje i proszki.The pharmaceutical carriers used with the compounds according to the invention may be solid or liquid depending on the intended route of administration. Thus, for example, lactose, sucrose, gelatin and agar can be used as solid carriers, and water, syrup, peanut oil and olive oil as liquid carriers. Other carriers are well known to those skilled in the pharmaceutical art. The active ingredient can be combined with the carrier in the form of a number of acceptable drug forms, such as tablets, capsules, suppositories, solutions, emulsions, and powders.

Dawka doustna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wynosi od około 20 do 200 mg dziennie.The oral dose of the compounds according to the invention is from about 20 to 200 mg per day.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano pod względem ich zdolności inhibitowania enzymu aromatazy w próbie in vitro metodą M. Pasanena (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, str. 94-99). W próbie zastosowano ludzką aromatazę, otrzymaną z łożyska kobiecego, bogatego w ten enzym. Frakcję mikrosomową otrzymano drogą wirowania (strącanie przy prędkości 100000 X g). Preparat enzymatyczny stosowano bez dalszego oczyszczania. Badany związek dodawano wraz z 100000dpm 1,2-[³H]-androstcnodionu-3,17 i układem generującym NADPH. Stężenie badanych związków wynosi 0,001,0,01,0,1 lub 1,0 mmol. Inkubację prowadzono w 37°C przez 40 minut. W wyniku aromatyzacji 1,2-[3H]-androstenodionu-3,17 otrzymuje się 3h₂O. Trytowaną wodę i trytowany substrat łatwo oddziela się w minikolumme Sep-Pak, która absorbuje steryd, a przepuszcza wodę. Radioaktywność określa się przy pomocy ciekłego licznika scyntylacji. Inhibitowanie aromatazy ocenia się przez porównanie radioaktywności 3h₂0 próbek kontrolnych nie traktowanych inhibitorem. Wartość [C50 oblicza się jako wartość stężenia, przy którym inhibitowanie enzymu zachodzi w 50%. Wartości tego stężenia dla badanych związków przedstawiono w tabeli 1.The compounds of the invention were tested for their ability to inhibit the aromatase enzyme in an in vitro assay by the method of M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, pp. 94-99). Human aromatase obtained from the female placenta, rich in this enzyme, was used in the test. The microsomal fraction was obtained by centrifugation (precipitation, 100,000 X g). The enzyme preparation was used without further purification. The test compound is added together with 100000 1,2- ^[3 H] -androstcnodionu-3,17 and an NADPH-generating system. The concentration of the compounds tested is 0.001.0.01.0.1 or 1.0 mmol. Incubation was carried out at 37 ° C for 40 minutes. The aromatization of 1,2- [3H] -androstenedione-3,17 gives 3h ₂ O. The tritiated water and the tritiated substrate are easily separated into a Sep-Pak mini-colleme which absorbs the steroid and is water permeable. Radioactivity is determined using a liquid scintillation counter. The inhibition of aromatase is assessed by comparing the radioactivity of 3h to ₂₀ untreated control samples. The [C50 value is calculated as the concentration value at which 50% of enzyme inhibition occurs. The values of this concentration for the tested compounds are presented in Table 1.

162 554162 554

Aktywność rozszczepiania bocznego łańcucha cholesterolu (dezmolaza) mierzono metodą Pasanena i Pelkonema (Steroids, 43:517-527, 1984). Inkubację prowadzono w plastikowych probówkach Eppendorfa o pojemności 1,5 ml, stosując układ złożony z wytrząsarki Eppendorfa, wirówki i inkubatora. Inkubowana objętość wynosiła 300 μΐ, zaś substrat (5pmoli) sporządzono metodą Hanukoglu i Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980) i dodano 100000 dpm radioaktywnego ³H-cholesterolu-4 (czystość związku sprawdzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w 0,5% Tween 20,10 mmoli MgCb, 5imoli cyjanoketonu i 2 mmole NADPH. Próbki kontrolne zawierały wszystkie te substancje, lecz preparat enzymu został uprzednio zdezaktywowany przez dodanie 900μ! metanolu. Frakcję mitochondrialną (1 mg białka) z łożyska kobiecego lub nadnercza bydlęcego stosowano jako źródło enzymu. Po 30 minutach inkubowania w 37°C reakcję zakończono przez dodanie 900μ1 metanolu, do każdej probówki dodano 1500 dpm ¹⁴Cpregnenolonu-14 jako markera i zawartość probówek poddano intensywnemu wytrząsaniu. Po 10 minutowym równoważeniu wytrącone działaniem metanolu białka odwirowano (8000 X g przez 2 minuty) i supernatan odessano plastikową strzykawką o pojemności 1 ml, a następnie wprowadzo do wyrównoważonej uprzednio (75% metanol) minikolumny. Kolumnę wyeluowano 1 ml 75% metanolu i 3 ml 80% metanolu. Eluat w 80% metanolu wprowadzono do fiolki, do której dodano 10 ml płynu scyntylacyjnego. Radioaktywność określono przy użyciu programu z podwójnym znacznikiem i ciekłego licznika scyntylacji (LKB RackBeta). Typowa wartość aktywności w przypadku enzymu w preparacie z ludzkiego łożyska lub bydlęcego nadnercza wynosiła odpowiednio 0,5-3 i 50-100 pmoli powstałego pregnenolonu/mg białka/minutę.Cholesterol side chain cleavage (demolase) activity was measured by the method of Pasanen and Pelkonem (Steroids, 43: 517-527, 1984). Incubation was performed in 1.5 ml plastic Eppendorf tubes using an Eppendorf shaker, centrifuge and incubator system. The incubation volume was 300 μΐ and the substrate (5pmoli) prepared by Hanukoglu and Jefcoate (J. Chromatogr. 190: 256-262, 1980) was added and 100000 dpm of radioactive ^{3H-4-cholesterol} (the purity of the compound was checked by high performance liquid chromatography) of 0.5% Tween 20.10 mmol MgCl2, 5 mmol Cyanoketone and 2 mmol NADPH. The control samples contained all of these substances, but the enzyme preparation was previously deactivated by adding 900μ! methanol. The mitochondrial fraction (1 mg protein) from the female placenta or the bovine adrenal gland was used as the source of the enzyme. After 30 minutes incubation at 37 ° C, the reaction was terminated by the addition of 900 µl of methanol, 1500 dpm of ¹⁴ Cpregnenolone-14 as a marker was added to each tube and the contents of the tubes were vigorously shaken. After 10 minutes of equilibration, the precipitated proteins with methanol were centrifuged (8000 X g for 2 minutes) and the supernatant was aspirated with a 1 ml plastic syringe and then introduced into a pre-equilibrated (75% methanol) minicolumn. The column was eluted with 1 ml of 75% methanol and 3 ml of 80% methanol. The 80% methanol eluate was added to the vial to which 10 ml of scintillation fluid was added. Radioactivity was determined using a dual tag program and a liquid scintillation counter (LKB RackBeta). The typical activity value for the enzyme in a human placenta or bovine adrenal gland preparation was 0.5-3 and 50-100 pmol of pregnenolone produced / mg protein / minute, respectively.

W próbach inhibitowania badaną substancję dodawano do inkubowanej mieszaniny w ilości 10-20 μ1, zwykle w postaci roztworu metanolowego lub etanolowego (końcowe stężenie (11000 imoli). Tę samą objętość cieczy rozpuszczającej dodawano do fiolki z próbkami kontrolnymi. Wartość 1C 50 (stężenia powodującego inhibitowanie w 50%) określono graficznie i przedstawiono w tabeli 1.In inhibition trials, the test substance was added to the incubation mixture in an amount of 10-20 μl, usually in the form of a methanol or ethanol solution (final concentration (11,000 imol). The same volume of dissolving liquid was added to the control vial. 50%) was determined graphically and presented in Table 1.

Poniżej przedstawiono związki poddane wyżej opisanym próbom:The compounds that were subjected to the tests described above are listed below:

1. 4-[^^('4^i^^(^^Ilo^^i^^lo)^-^-f^n^lc^l^tJtyl^]-1H-imidazol1. 4 - [^^ ('4 ^ i ^^ (^^ Ilo ^^ i ^^ lo) ^ - ^ - f ^ n ^ lc ^ l ^ tJtyl ^] - 1H-imidazole

2. 1-benzylo-5-[4-I4-metyIofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol2. 1-benzyl-5- [4-I4-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole

3. 1-benzylo-5-[4-(3-metyIofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol3. 1-benzyl-5- [4- (3-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole

4. 4-[4-(3-metylofenylo)-4-fenyIobutylo]-1 H-imidazol4. 4- [4- (3-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole

5. 4-[4-(2-metyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol5. 4- [4- (2-methylphenyIo) -4-phenyiobutyl] -1H-imidazole

6. 1-bnnzylo-5-[4-(2-fnetyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol6. 1-bnnzyl-5- [4- (2-phenyiophenylo) -4-phenyiobutyl] -1H-imidazole

7. 1-bnnzylo-5-(4,5-4wufenyIopentyIo)-1H-imidazol7.1-bnnzyl-5- (4.5-4wufenylopentyIo) -1H-imidazole

8. 4-(4,5-dwufenyIopentylo)-1 H-imidazol8. 4- (4,5-diphenylpentyl) -1H-imidazole

9. 4-(4,4-dwufenyIobutylo)-1H-imidazol9. 4- (4,4-diphenylobutyl) -1H-imidazole

10. 1 -benzylo-5-(4,4-dwufenylobutylo)-1 H-imidazol10. 1-Benzyl-5- (4,4-diphenylbutyl) -1H-imidazole

11. 4-[4-(4-metoksyfenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol11. 4- [4- (4-methoxyphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole

12. 4-[4,4-bis(4-metoksyfenyIo)butylo]-1 H-imidazol12. 4- [4,4-bis (4-methoxyphenyl) butyl] -1H-imidazole

13. 4-[4,4-bis(3-metyIofenylo)butylo]-1H-imidazol13. 4- [4,4-bis (3-methylphenyl) butyl] -1H-imidazole

14. 4-[4-(3,5-dwumetylofenylo)-4-fenyIobutylo']-1 H-imidazol14. 4- [4- (3,5-dimethylphenyl) -4-phenyiobutyl '] -1H-imidazole

15. 4-[4-(3,4-dwumetyIofenylo)-4-fenylobotylo]-1H-imidazol15. 4- [4- (3,4-dimethylphenyl) -4-phenylbotyl] -1H-imidazole

16. 4-[4-(3,5-dwumetylofenylo)-4-(3-metyIofenyIo)butylo]-1HIimidazol16. 4- [4- (3,5-dimethylphenyl) -4- (3-methylphenyl) butyl] -1HIimidazole

17. 4I[4,4-bis(4--netyIofenyIo)butyIo]-1H-imidazol17. 4I [4,4-bis (4-methylphenyIo) butyIo] -1H-imidazole

18. 4-(5,5-dwufenyIopentylo)-1H-imidazol18. 4- (5,5-diphenylpentyl) -1H-imidazole

19. 4-(6,6-dwιlfenyIohel<:sylo)-1 H-imidazol19. 4- (6,6-diphenylenoyl <: syl) -1 H-imidazole

20. 4I[4-(2-Πuo)offnylo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol20. 4I [4- (2-Lo) offnyl) -4-phenyiobutyl] -1H-imidazole

21.4-[4-(4-fkloroffnyIo)-4-fenyIobι.ltyIo]-1H-imidazol21.4- [4- (4-chlorooffnyIo) -4-phenyIobι.ltyIo] -1H-imidazole

22. 4I(4.4-dwufenyIobuten-1-ylo)-1H-imidazol22. 4I (4.4-diphenylobutene-1-yl) -1H-imidazole

23. 4-[4,4-bis(4-ΠucoΌffnylo)butylo]-1H-imidazol23. 4- [4,4-bis (4-Lucofnyl) butyl] -1H-imidazole

24. 4-[4,4-bis(4-nitrofenylo)butylo]-1H-imidazol24. 4- [4,4-bis (4-nitrophenyl) butyl] -1H-imidazole

4I[4,4-bis(4-aminofenyIo)blltyIo]-1 H-imidazol4I [4,4-bis (4-aminophenyl) blltyIo] -1 H-imidazole

26. 4-[4-(4-e tyto ff π yyo)-4-ffn y yob u tyto]-1 H-imidazol26. 4- [4- (4th tobacco ff π yyo) -4-ffn y yob u tyto] -1 H-imidazole

162 554162 554

Tabela ITable I.

Związek nr Relationship no Inhibitowanic aeomatazy IC50 (^mole/litr) Inhibit IC50 aeomatase (^ mole / liter) lnhibitowanie dezmolazy IC 50 (^mole/litr) Inhibiting dismolase IC 50 (^ mole / liter) 1 1 2,9 2.9 96 96 2 2 19 19 50 50 3 3 13 13 38 38 4 4 2.5 2.5 7,5 7.5 5 5 3.4 3.4 29 29 6 6 8,5 8.5 32 32 7 7 15 15 S S. 4,7 4.7 27 27 9 9 2 2 320 320 10 10 7 7 11 11 3,5 3.5 190 190 12 12 10 10 46 46 13 13 28 28 48 48 I4 I4 7,5 7.5 65 65 I5 I5 5,0 5.0 39 39 I6 I6 125 125 95 95 I7 I7 3,5 3.5 110 110 18 18 1,7 1.7 68 68 19 19 14,5 14.5 61 61 20 twenty 16 16 38 38 21 21 2,8 2.8 80 80 22 22 8,5 8.5 165 165 23 23 3.3 3.3 175 175 24 24 20 twenty 37 37 25 25 26 26 210 210 26 26 8.5 8.5 65 65

Działanie przeciwnowotworowe związków wytwarzanych sposobem według wynalazku badano in vivo w próbie przeciw rakowi gruczołu sutkowego wywołanemu u szczurów podaniem DMBA. Raka wywołano u samic szczurów w wieku 50±2 dni. Leczenie badanymi związkami rozpoczęto po powstaniu wyczuwalnych guzów. Wielkość i ilość guzów oceniano raz w tygodniu. Dla porównania prowadzono ocenę guzów w grupie kontrolnej, potraktowanej samym rozpuszczalnikiem. Lek podawano przez 5 tygodni według ustalonego reżimu podawania, po czym zwierzęta uśmiercono. Oceniano zmiany w wielkości guzów.The antitumor activity of the compounds according to the invention was tested in vivo in an assay against DMBA induced mammary gland cancer in rats. Cancer was induced in female rats aged 50 ± 2 days. Treatment with test compounds was started after palpable tumors had developed. The size and number of tumors were assessed weekly. For comparison, the tumors were assessed in the control group treated with the solvent alone. The drug was administered for 5 weeks according to an established dosing regimen, after which the animals were sacrificed. Changes in the size of the tumors were assessed.

Wyniki oszacowano jako zmianę wielkości guzów i podzielono je na trzy grupy, to jest liczbę guzów o wielkości wzrastającej, stałej i zmniejszającej się. Działanie przeciwnowotworowe 4-(4,4dwufcnylobutylo)-1H-imidazolu (związek nr 9) przedstawiono w tabeli 2.The results were estimated as the change in tumor size and were divided into three groups, i.e. the number of tumors of increasing, constant, and decreasing size. The antitumor activity of 4- (4,4-difffinylbutyl) -1H-imidazole (Compound No. 9) is presented in Table 2.

Tabela 2Table 2

Badany związek Test compound Liczba guzów o wielkości The number of tumors by size zmniejszającej się Stałej declining Constant wzrastającej increasing Grupa kontrolna control group 3 3 21 21 42 42 Związek nr 9 (3 mg/kg) Compound # 9 (3 mg / kg) 2 2 14 14 37 37 Związek nr 9 (30 mg/kg) Compound # 9 (30 mg / kg) 21 21 3 3 15 15

Wartość LD 50 (toksyczności ostrej) określono w próbie na młodych dorosłych samicach myszy zc szczepu NMRI. Związki podawano doustnie. Wartość LD50 dla związków o wzorze 1 wynosiła 350 mg/kg lub powyżej.The LD 50 value (acute toxicity) was determined in a trial on young adult female mice from the NMRI strain. The compounds were administered orally. The LD50 value for compounds of formula 1 was 350 mg / kg or greater.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Widma iH NMR badanych związków sporządzono na aparacie Bruker WP 80 DS (80 MHz). Wzorcem wewnętrznym był czterometylosilan. Widma masowe sporządzono na aparacie Kratos MS80RF Autoconsole.The following examples illustrate the invention. The 1 H NMR spectra of the compounds tested were prepared on a Bruker WP 80 DS (80 MHz) instrument. The internal standard was tetramethylsilane. Mass spectra were obtained on a Kratos MS80RF Autoconsole.

162 554162 554

Przykład I. 4-(4,4-Dwufenylobutylo)-1H-imidazol.Example 1 4- (4,4-Diphenylbutyl) -1H-imidazole.

a) 1-Benzylo-5-(1-hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1H-imidazol.a) 1-Benzyl-5- (1-hydroxy-4,4-diphenylbutyl) -1H-imidazole.

2,0 g wiórków magnezowych pokryto 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF). Do mieszaniny wkroplono 22,9g 1-bromo-3,3-dwufenylopropanu w 20ml bezwodnego THF z taką szybkością, by reakcja nie była gwałtowna. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wkroplono w 60°C do roztworu 7,35 g 1-benzylo-5-formyloimidazolu w 80 ml THF. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem ochłodzono ją i wlano do zimnej wody. THF odparowano i do roztworu dodano stężony kwas solny. Roztwór ochłodzono i odsączono wytrąconą substancję, którą przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 14,1 g chlorowodorku tytułowego związku o temperaturze topnienia 160-168°C.¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,82 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,62 (d, 1H).2.0 g of magnesium turnings were covered with 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF). 22.9 g of 1-bromo-3,3-diphenylpropane in 20 ml of anhydrous THF was added dropwise to the mixture at such a rate that the reaction was not violent. After the addition was complete, the reaction mixture was heated to reflux for 1 hour and then cooled to room temperature. The reaction mixture was then added dropwise at 60 ° C to a solution of 7.35 g of 1-benzyl-5-formylimidazole in 80 ml of THF. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, then cooled and poured into cold water. THF was evaporated and concentrated hydrochloric acid was added to the solution. The solution was cooled and the precipitated material was filtered off, washed with water and dried. 14.1 g of the hydrochloride of the title compound were obtained, m.p. 160-168 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3.82 (t, 1H), 4.65 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.05-7.50 (m, 16H), 8.62 (d, 1H).

Przy użyciu wyżej opisanego sposobu otrzymano także następujące związki.The following compounds were also prepared using the above-described method.

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-1-(2-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,40 (m,4H), 2,21 i 2,15 (2s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,49 i 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s, 1H).1-Benzyl-5- [1-hydroxy-1- (2-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole 1H NMR (as hydrochloride, MeOH-d4): 1.50-2.40 (m, 4H ), 2.21 and 2.15 (2s, 3H), 4.07 (t, 1H), 4.70 (m, 2H), 5.49 and 5.46 (2s, 2H), 6.80- 7.50 (m, 15H), 8.88 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[]-hydroksy-4-(3-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCh): 1,35-2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,38 (s, 2H),1-Benzyl-5 - [] - hydroxy-4- (3-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole ¹ H NMR (as hydrochloride, CDCl 3): 1.35-2.35 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H), 3.73 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.38 (s, 2H).

6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (s, 1H).6.80-7.40 (m, 15H), 8.51 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol 1H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCla): 1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 i 2,24 (2s, 3H), 3,74 (t, 1H), 4,65 (szeroki t, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, 1H).1-Benzyl-5- [1-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole 1H NMR (as hydrochloride, CDCla): 1.40-2.40 (m, 4H), 2.23 and 2.24 (2s, 3H), 3.74 (t, 1H), 4.65 (broad t, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.80-7.40 (m , 15H). 8.55 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4,4-bis(4-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 155-158°C.1-Benzyl-5- [1-hydroxy-4,4-bis (4-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 155-158 ° C.

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-4,5-dwufenylopentylo)-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci wodorosiarczanu, MeOH-d4): 1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (szeroki s, 3H), 4,54 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, 1H).1-Benzyl-5- (1-hydroxy-4,5-diphenylpentyl) -1H-imidazole. 1H NMR (as bisulfate, MeOH-d4): 1.35-1.90 (m, 4H), 2.82 (broad s, 3H), 4.54 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.85-7.50 (m, 16H), 8.80 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1H). ‘ '1-Benzyl-5- [1-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.0-7.55 (m, 13H), 8.85 (d, 1H). ''

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4,4-bis(4-metoksyfenylo)butylo]-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, MeOH-d4): 1,50-2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1H), 3,74 (s, 6 H), 4,50 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H).1-Benzyl-5- [1-hydroxy-4,4-bis (4-methoxyphenyl) butyl] -1H-imidazole. ¹ H NMR (as base, MeOH-d4): 1,50-2,20 (m, 4H), 3.66 (t, 1H), 3.74 (s, 6 H), 4.50 (t , 1H), 5.24 (s, 2H), 6.70-7.60 (m, 15H).

1-Benzylo-5-[4-(2-fluorofenylo)-1-hydroksy-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 160-163°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCla): 1,-45-2,45 (m,4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (s, 1H).1-Benzyl-5- [4- (2-fluorophenyl) -1-hydroxy-4-phenylbutyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 160-163 ° C. ¹ H NMR (as hydrochloride, CDCl): 1. -45-2.45 (m, 4H), 4.17 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 5.43 (s, 2H ), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.43 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 168-171 °C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,80-7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).1-Benzyl-5- [4- (4-fluorophenyl) -1-hydroxy-4-phenylbutyl] -1H-imidazole. Hydrochloride mp 168-171 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3.84 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.80-7.55 (m, 15H), 8.87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-5,5-dwufenylopentylo)-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCla): 1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (s, 1H).1-Benzyl-5- (1-hydroxy-5,5-diphenylpentyl) -1H-imidazole. ¹ H NMR (as base, CDCl): 1.2-2.2 (m, 6H), 3.70 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 5.46 (s, 2H) , 6.8-7.3 (m, 16H), 8.58 (s, 1H).

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-6,6-dwufenyloheksylo)-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 147-149°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).1-Benzyl-5- (1-hydroxy-6,6-diphenylhexyl) -1H-imidazole. Hydrochloride mp 147-149 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1.6-2.2 (m, 8H), 3.85 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 15H), 7.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(-^^^t^tyli^f<^[^;^yl3)^1-hydroksy-4-fenylobutyloJ^1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1.71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3,78 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, 1H).1-Benzyl-5- [4 - (- ^^^ t ^ t ^ f ^ [^] ^ ^ yl ^ 1-hydroxy-4-phenylbutyl ^ ^ 1H-imidazole. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1.71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2.57 (q, 2H), 3.78 (t, 1H) , 4.68 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.9-7.5 (m, 15H), 8.82 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,00 (m, 4H), 3,86 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,80-7.50 (m, 14H), 8,89 (d, 1H).1-Benzyl-5- [4,4-bis (4-fluorophenyl) -1-hydroxybutyl] -1H-imidazole. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1.50-2.00 (m, 4H), 3.86 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 14H), 8.89 (d, 1H).

b) 1-Benzylo-5-(4,4-dwιlfcnylobuten-1-ylo)-1H-imidazol.b) 1-Benzyl-5- (4,4-dimethylbutene-1-yl) -1H-imidazole.

W 150°C przez 4 godziny ogrzewano 5,0g chlorowodorku 1-benzylo-5-(1-hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1H-imidazolu i 30g bezwodnego wodorosiarczanu potasowego 1 Meeszaninę5.0 g of 1-benzyl-5- (1-hydroxy-4,4-diphenylbutyl) -1H-imidazole hydrochloride and 30 g of anhydrous potassium bisulfate were heated for 4 hours at 150 ° C. 1 Meesanine

162 554 ochłodzono i dodano 90 ml etanolu dla rozpuszczenia produktu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do niewielkiej objętości. Po dodaniu wody mieszaninę zalkalizowano dodatkiem NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i odparowano do sucha. Przy użyciu roztworu chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu otrzymano związek tytułowy w postaci chlorowodorku (2,9g) o temperaturze topnienia 204-206°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,22-6,32 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1H).162,554 was cooled and 90 ml of ethanol was added to dissolve the product. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to a small volume. After adding water, the mixture was made basic by the addition of NaOH. The product was extracted with methylene chloride, washed with water and evaporated to dryness. Using a solution of hydrogen chloride in anhydrous ethyl acetate, the title compound was obtained as a hydrochloride salt (2.9 g), m.p. 204-206 ° C. ¹ H-NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): 2.88-3.05 (m, 2H), 4.08 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.22- 6.32 (m, 2H), 7.00-7.50 (m, 16H), 8.87 (d, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki.The following compounds were also prepared using the above method.

-Benzylo-5-[4,4-bis(3-metylofenylo)buten-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 152-156°C. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,26 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1H).-Benzyl-5- [4,4-bis (3-methylphenyl) buten-1H-imidazole. The hydrochloride mp 152-156 ° C. 1 H NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): 2.26 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.99 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.21-6.31 (m, 2H), 6.80-7.50 (m, 14H), 8.86 (d, 1H).

-Benzylo-5-[4-(3,5-d \νυπτε1γ1οίοηγ1ο)-4-(3-ηΐ(.^γ lofcny lo)-buten-1-ylo]-1H-tmidazol. 1h NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 5,75-7,50 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).-Benzyl-5- [4- (3,5-d \ νυπτε1γ1οίοηγ1ο) -4- (3-ηΐ (. ^ Γ lofcnylo) -buten-1-yl] -1H-thmidazole. 1h NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.94 ( t, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.20-6.30 (m, 2H), 5.75-7.50 (m, 13H), 8.84 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(3,5-dwumetylofenylo)-4-fenylobuten-1-ylo]-1H-imidazol. T. t. 110-112°C. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,22 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, MH), 8,87 (d, 1H).1-Benzyl-5- [4- (3,5-dimethylphenyl) -4-phenylbuten-1-yl] -1H-imidazole. Mp 110-112 ° C. 1 H NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): 2.22 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.98 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.20-6.30 (m, 2H), 6.75-7.5 (m, MH), 8.87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(2-mctylofenylo)-4-fenyiobuten-1-ylo|-1 H-imidazol 1H NMR (w postaci wodorosiarczanu, MeOH-d^: 2,19 (s, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,06-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).1-Benzyl-5- [4- (2-methylphenyl) -4-phenyiobuten-1-yl | -1H-imidazole 1 H NMR (as bisulfate, MeOH-d 2: 2.19 (s, 3H), 2 , 80-3.05 (m, 2H), 4.28 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.06-6.60 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H), 7.52 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(3-metyloeenylo)-4-fenylobuten-1-ylo]-1H-imidazol. ’H NMR (w postaci zasady, CDCb): 2,27 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,70-6,10 (m, 2H),1-Benzyl-5- [4- (3-methylenyl) -4-phenylbuten-1-yl] -1H-imidazole. 1 H NMR (base form, CDCl 2): 2.27 (s, 3H), 2.75-3.95 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 4.89 (s, 2H) , 5.70-6.10 (m, 2H),

6.80- 7,40 (m, 16H).6.80- 7.40 (m, 16H).

1-Benzylo---[4-(4-metylofenylo)-4-fenylobuten-1-ylo]-1 H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCh): 2,27 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,60-6,20 (m, 2H),1-Benzyl --- [4- (4-methylphenyl) -4-phenylbutene-1-yl] -1H-imidazole. ¹ H NMR (base form, CDCl 3): 2.27 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 4.89 (s, 2H) . 5.60-6.20 (m, 2H),

6.80- 7,50 (m, 16H).6.80-7.50 (m, 16H).

-Benzylo-5-[4,4-Bis(4-mety Ioff ny !o)bu ten-1 -ylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 128-132°C.-Benzyl-5- [4,4-Bis (4-methyl Offny! O) bu ten-1-yl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 128-132 ° C.

1-Benzylo-5-[4-(4-metoksyfenylo)-4-fenyIobuten-l-ylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCh): 2,70-2,95 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,70-6,20 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,89 (s, 1H).1-Benzyl-5- [4- (4-methoxyphenyl) -4-phenyiobuten-1-yl] -1H-imidazole. 1 H NMR (as hydrochloride, CDCl 3): 2.70-2.95 (m, 2H), 3.95 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.70-6.20 (m , 2H), 6.70-7.40 (m, 15H), 8.89 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[‘-,^^l^i.s(I^(^t^t^ksy f^^tn^llo)^^^^t^ten^1-ylo]^1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCI3): 2,60-2,90 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H).1-Benzyl-5 - ['-, ^^ l ^ is (I ^ (^ t ^ t ^ xsy f ^^ tn ^ llo) ^^^^ t ^ ten ^ 1-yl] ^ 1H-imidazole. ¹ H NMR (base form, CDCl3): 2.60-2.90 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (t, 1H), 4.92 (s, 2H). 5.80-6.00 (m, 2H), 6.65-7.50 (m, 15H).

-Benzylo-5-(4,5-dwufenylopenten-1-ylo)-4-fenylo)-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci zasady, CDC3): 2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,5-6,l (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H).-Benzyl-5- (4,5-diphenylpenten-1-yl) -4-phenyl) -1H-imidazole. 1H NMR (base form, CDC3): 2.30-2.55 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 5.5-6.1 (m , 2H), 6.8-7.5 (m, 17H).

1-Benzylo---[4-(2-Ωuorofenylo)-4-fenyIobuten-1-ylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 195-201°C. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCU): 2,75-3,00 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).1-Benzyl --- [4- (2-Ωuorophenyl) -4-phenyiobuten-1-yl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 195-201 ° C. ¹ H NMR (as base, CDCl): 2.75-3.00 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 5,80-6,10 ( m, 2H), 6.75-7.50 (m, 16H).

1-Benzylo---[4-(4-euoroeenylo)-4-eenyIobuten-1-ylo]-1H-imidazol. 1 — NMR (w postaci zasady, CDCh): 2,60-2,95 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,80-6,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).1-Benzyl --- [4- (4-euoroenyl) -4-eenyIobuten-1-yl] -1H-imidazole. 1-NMR (base form, CDCl 3): 2.60-2.95 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.80-6.05 ( m, 2H), 6.75-7.50 (m, 16H).

1-Benzylo---(6,6-dwueenyloheksen-1-ylo)-1H-imidazol. Temperatura topnienia 184-l86°C.1-Benzyl --- (6,6-dimenylhexen-1-yl) -1H-imidazole. Melting point 184-186 ° C.

1-Benzylo---[4-(4-etyloeenyIo)-4-fenyIobuten-1-ylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,20-6,34 (s, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).1-Benzyl --- [4- (4-ethyl ene) -4-phenylen-1-yl] -1H-imidazole. 1H NMR (as hydrochloride, MeOH-d4): 1.17 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 4.03 (t, 1H ), 5.28 (s, 2H), 6.20-6.34 (s, 2H), 6.20-6.34 (m, 2H), 7.08-7.41 (m, 14H), 7.52 (d, 1H), 8.87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4,4-bis(4-euoroeenyIo)butcn-1-ylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCk): 2.78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,82-6,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 141-1), 9,21 (d, 1H).1-Benzyl-5- [4,4-bis (4-euoroenyl) butcin-1-yl] -1H-imidazole. 1H NMR (as hydrochloride, CDCk): 2.78-2.94 (m, 2H), 4.01 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.82-6.34 (m, 2H ), 6.83-7.40 (m, 141-1), 9.21 (d, 1H).

c) 1-βenzylyl5--4,4-dwιιf'eeylobLltytoT 1 H-imidazol.c) 1-βenzylyl5-4,4-diιιf'eeylobLltytoT 1H-imidazole.

W etanolu rozpuszczono 2,0g chlorowodorku 1-benzylo-5-(4,4-dwufcnyIobuten-1-ylo)-1Himidazolu i dodano katalityczną ilość 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej i atmosferze wodoru do ustania pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono 1 przesącz odparowano do sucha. Pozostałość stanowiącą produkt oczyszczono metodą2.0 g of 1-benzyl-5- (4,4-difunctional-Iobuten-1-yl) -1H-imidazole hydrochloride was dissolved in ethanol and a catalytic amount of 10% Pd / C was added. The reaction mixture was vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere until hydrogen uptake ceased. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The product residue was purified by a method

162 554 chromatografii rzutowej stosując mieszaninę chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymano i ,3 g produktu w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i ,30-1 ,70 (m, 2H), i ,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t, i H), 5,35 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1H).Flash chromatography using a mixture of methylene chloride and methanol as eluent. There was obtained i. 3 g of the product in the form of the hydrochloride, m.p. ¹ H NMR (as the hydrochloride, MeOH-d ₄ ): i, 30-1.70 (m, 2H), i, 85-2.20 (m, 2H ), 2.61 (t, 2H), 3.83 (t, and H), 5.35 (s, 2H), 7.05-7.50 (m, 16H), 8.89 (d, 1H ).

I-Benzylo-5-[4--2-metylofenyIo)-4-fenylobutylo]-iH-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 200-205°C. iH NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3): i,30-i,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, iH), 5,31 (s, 2H), 6,96 (s, iH), 7,0-7,5 (m, 14H), 9,28 (s, iH).I-Benzyl-5- [4-2-methylphenylo) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. Hydrochloride mp 200-205 ° C. i H NMR (as hydrochloride, CDCl 3): i, 30-1, 80 (m, 2H), 1.80-2.15 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.48 (t , 2H), 4.02 (t, iH), 5.31 (s, 2H), 6.96 (s, iH), 7.0-7.5 (m, 14H), 9.28 (s, iH).

i-Benzylo-5-[4-(3-metyIofenylo)-4-fenyIobutylo]-iH-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku i48-i58°C. iH NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3): 1,30-1,80 (m, 2H), i,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H), 9,24 (s, iH).i-Benzyl-5- [4- (3-methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. The mp of hydrochloride is 48-18 ° C. 1 H NMR (as hydrochloride, CDCl 3): 1.30-1.80 (m, 2H), i, 80-2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (t , 2H), 3.78 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90-7.50 (m, 15H), 9.24 (s, iH).

i-Benzylo-5-[4--4-metyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku i64-i70°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 3,78 (t, iH), 5,31 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (s, iH).i-Benzyl-5- [4-4-methylphenyIo) -4-phenyiobutyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 64-14 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, CDCl3): 1.25-1.75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.48 ( t, 2H), 3.78 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15H), 9.35 (s, 1H).

1-BenzyIo-5--4,5-dwufenyIopentylo)-1 H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 166-170°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i,i5-i,90 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 16H), 8,82 (s, iH).1-BenzyIo-5-4,5-diphenylepentyl) -1 H-imidazole. Hydrochloride mp 166-170 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d _4): and, i5-i, 90 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 2.81 (m, 3H), 5.30 (s , 2H), 6.90-7.50 (m, 16H), 8.82 (s, iH).

i-Benzylo-5--4-(4-metoksyfenylo)-4-fcnyIobutyIo]-1 H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku i80-l87°C. iH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i,25-i,70 (m, 2H), 1,852,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,78 (t, iH), 5,34 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).i-Benzyl-5-4- (4-methoxyphenyl) -4-methylobutyI] -1H-imidazole. The mp of the hydrochloride is 80-187 ° C. i H NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): i, 25-1, 70 (m, 2H), 1.852.20 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (t, iH), 5.34 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H), 8.84 (d, 1H ).

1-Benzylo-5--4--2-ΠuoroffnyIo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 185-196°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,802,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,18 (t, iH), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, 1H).1-Benzyl-5-4-2-FluoroffnyIo) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. Hydrochloride mp 185-196 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d _4): 1.25-1.75 (m, 2H), 1,802,25 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.18 (t , iH), 5.37 (s, 2H), 6.80-7.5 (m, 15H), 8.89 (d, 1H).

l-Benzylo-5-[4-(4-Πuorofenylo)-4-fenyIobutylo]-1H-imldazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 172-174°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,802,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, 1H).l-Benzyl-5- [4- (4-Fluorophenyl) -4-phenyiobutyl] -1H-imldazole. The hydrochloride mp 172-174 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d _4): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,802,25 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.85 (t , 1H), 5.37 (s, 1H), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.90 (d, 1H).

1-Benzylo-5-(5,5-dwufenyIopentyIo)-1H-lmidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, MeOH-d4): 1,1-i,6(m,4H), 1,8-2,1 (m,2H),2,37(t,2H),3,72(t, 1H), 5,11 (s,2H),6,67(s, 1H),6,9-7,3(m, 15H), 7,59 (s, 1H).1-Benzyl-5- (5,5-diphenylpentyyl) -1H-imidazole. ¹ H NMR (as base, MeOH-d4): 1,1-i, 6 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 3 72 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.9-7.3 (m, 15H), 7.59 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[4--4-etyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-iH-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i, 17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).1-Benzyl-5- [4-4-ethylphenyIo) -4-phenyiobutyl] -1H-imidazole. ¹ H NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): i, 17 (t, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2 , 57 (q, 2H), 3.80 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.00-7.50 (m, 15H), 8.87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4,4-bis(4-ffuorofenyIo)butylo]-iH-imldazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 5,40 (s, 2H),1-Benzyl-5- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1H-imldazole. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3 87 (t, 1H), 5.40 (s, 2H),

6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, 1H).6.80-7.50 (m, 14H), 8.92 (d, 1H).

d) 4-(4,4-DwufenyIobutylo)-iH-lmidazol.d) 4- (4,4-Biphenyibutyl) -1H-imidazole.

W mieszaninie 20 ml 2n kwasu solnego i 10 ml etanolu, z użyciem 10% Pd/C jako katalizatora, uwodorniono w 80°C 0,6g chlorowodorku 1 -benzylo-^^(^,^^<^^^w^f^t^^Il^^^utyll^)^1 H-imidazolu. Po ustaniu wchłaniania wodoru mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano do sucha. Po dodaniu wody mieszaninę zalkalizowano dodatkiem NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem sodowym i odparowano do sucha. Pozostałość stanowiącą produkt w postaci zasady przeprowadzono w chlorowodorek w octanie etylu działając bezwodnym chlorowodorem. Otrzymano 0,2 g produkt o temperaturze topnienia 204-206°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-L): 1,-40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 7.00-7,40 (m, UH), 8,72 (d, 1H).In a mixture of 20 ml of 2N hydrochloric acid and 10 ml of ethanol, using 10% Pd / C as a catalyst, 0.6 g of 1-benzyl hydrochloride - ^^ (^, ^^ <^^^ in ^ f ^ was hydrogenated at 80 ° C. t ^^ Il ^^^ utyll ^) ^ 1 H -imidazole. After uptake of hydrogen ceased, the reaction mixture was cooled, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. After adding water, the mixture was made basic by the addition of NaOH. The product was extracted with sodium chloride and evaporated to dryness. The base product residue was converted into the hydrochloride salt in ethyl acetate by treatment with anhydrous hydrogen chloride. 0.2 g of product with a melting point of 204-206 ° C was obtained. ¹ H NMR (as hydrochloride, MeOH-L): 1. -40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3 , 95 (t, 1H), 7.00-7.40 (m, UH), 8.72 (d, 1H).

4-[4,4-Bis(3-metyIoffnyIo)butylo]-1 H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 122129°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): i ,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1H).4- [4,4-Bis (3-methyloff) butyl] -1H-imidazole. Hydrochloride mp 122-129 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): and, 40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2. 73 (t, 2H), 3.85 (t, 1H), 6.80-7.25 (m, 9H), 8.73 (d, 1H).

4-[4-(3,5-]Dwumetylofcnylo)-4-(3-metylofcnyIo)butylo]-i H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 75-82°C. ’H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,-40-1,90 (m, 2H),4- [4- (3,5-] Dimethylphenyl) -4- (3-methylphenyl) butyl] -l H-imidazole. The hydrochloride mp 75-82 ° C. 'H NMR (as hydrochloride, MeOH-d4): 1. -40-1.90 (m, 2H),

162 554162 554

1,90-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1H), 6,75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H).1.90-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3 . 81 (t, 1H), 6.75-7.30 (m, 8H), 8.72 (d, 1H).

4-[4-(3,5-Dwumetylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 104-106°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H).4- [4- (3,5-Dimethylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 104-106 ° C. ¹ H NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 3.85 (t, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 8.72 (d, 1H).

4-[4-(3,4-Dwumetylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 118-121°C.4- [4- (3,4-Dimethylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 118-121 ° C.

4- [4-(2-Metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia 151-154,5°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H), 9,04 (s, 1H).4- [4- (2-Methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. Melting point 151-154.5 ° C. ¹ H-NMR (as hydrochloride, CDCl 2): 1.50-2.20 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 4.09 (t, 1H ), 6.81 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H), 9.04 (s, 1H).

5- [4-(3-Metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 140-153°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,40-1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H),5- [4- (3-Methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 140-153 ° C. ¹ H-NMR (as hydrochloride, MeOH-d ₄ ): 1.40-1.85 (m, 2H), 1.85-2.25 (m, 2H),

2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1H).2.27 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.90 (t, 1H), 6.80-7.30 (m, 10H), 8.69 (d, 1H).

4-[4-(4-Metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku4- [4- (4-Methylphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. Melting point of the hydrochloride

173-177°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3 + 2 krople MeOH-d₄): 1,40-1,80 (m, 2H),173-177 ° C. ¹ H-NMR (as hydrochloride, CDCl 3 + 2 drops MeOH-d ₄ ): 1.40-1.80 (m, 2H),

1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (s, 4H), 7,21 (s, 5H), 8,71 (d, 1H).1.80-2.25 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 3.87 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 7 . 09 (s, 4H), 7.21 (s, 5H), 8.71 (d, 1H).

4-[4-(3-Metoksyfenylo)-4-ffnylobutylo]-1H-imidazoL Temperatura topnienia chlorowodorku 156-1 59°C.¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H),4- [4- (3-Methoxyphenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazoL HCl salt mp 156-159 ° C. ¹ H-NMR (as hydrochloride, CDCl 2): 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H),

2,71 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 8,68 (s, 1H).2.71 (t, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.87 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d , 2H), 7.21 (m, 5H), 8.68 (s, 1H).

4-[4,-Bis(4-metoksylenylo)butylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 138142°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1-40-2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (s, 6H), pod którym znajduje się (t, 1H), 6,78 (d, 4H), 6,83 (s, 1H), 7,08 (d, 4H), 9,02 (s, 1H).4- [4, -Bis (4-methoxylenyl) butyl] -1H-imidazole. Hydrochloride mp 138-142 ° C. ¹ H-NMR (as hydrochloride, CDCl 2): 1-40-2.25 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 3.75 (s, 6H), with (t, 1H), 6.78 (d, 4H), 6.83 (s, 1H), 7.08 (d, 4H), 9.02 (s, 1H).

4-(4,5-Dwufenylopentylo)-1H-imidazol. ¹ H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1,201,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (s, 1H).4- (4,5-Diphenylpentyl) -1H-imidazole. ¹ H-NMR (as hydrochloride, CDCl 2): 1.201.90 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.83 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6, 80-7.40 (m, 10H), 8.84 (s, 1H).

4-(5,5-Dwufenylopentylo)-1H-imidazol. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, 1H), 7,06-7,2 (m, 11H), 8,716 (d, 1H). · .4- (5,5-Diphenylpentyl) -1H-imidazole. ¹ H-NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 2H), 2.656 (t, 2H), 3.746 (t, 1H), 7.06-7.2 (m, 11H), 8.716 (d, 1H). ·.

4-(6T^IDwuf2iT^4olieksylo)-1H-imidazol. ¹H-NMR (w postaci zasady, CDCI3): 1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 1H), 6,635 (s, 1H), 7,2 (s, 10H), 7,479 (s, 1H), 9,6 (szeroki s, 1H). .4- (6T12If2iT4oliexyl) -1H-imidazole. ¹ H-NMR (base form, CDCl 3): 1.1-1.7 (m, 6H), 1.8-2.2 (m, 2H), 2.530 (t, 2H), 3.847 (t, 1H ), 6.635 (s, 1H), 7.2 (s, 10H), 7.479 (s, 1H), 9.6 (broad s, 1H). .

4-[4,4,-Bis(4-metylofenylo)butylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 176-179°C.4- [4,4, -Bis (4-methylphenyl) butyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 176-179 ° C.

4-[4-(4-Fluorofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 175-182°C.4- [4- (4-Fluorophenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. Hydrochloride mp 175-182 ° C.

4-[4-(2-Fluorofeny]o)-4-fenylobutylo]-lH-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 182-190°C.4- [4- (2-Fluorophenes] o) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole. The hydrochloride mp 182-190 ° C.

4-[4-(4-Ftylofenylo)-4-ferlylobuty^,loJ-1H-imldazol. ’H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,18 (t, 3H), 1 ,<40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,91 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, 1H).4- [4- (4-Phtylphenyl) -4-ferlylbuty ^, 10-lH-imldazole. 1 H-NMR (as hydrochloride, MeOH-d 4): 1.18 (t, 3H), 1. <40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.91 (t, 1H), 6.95-7.30 (m, 10H), 8.73 (d, 1H).

4-[4,4-Bis(4-fluorofenylo)butylo]-1H-imidazol. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOHd4): 11-40-1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, 1H).4- [4,4-Bis (4-fluorophenyl) butyl] -1H-imidazole. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH- d 4): 11-40-1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.98 (t, 1H), 6.80-7.40 (m, 9H), 8.72 (d, 1H).

Przykład II. 4-[4-(4-Fluorofenylo)-4-fenylobutylo]- 1H-imidazol.Example II. 4- [4- (4-Fluorophenyl) -4-phenylbutyl] -1H-imidazole.

Stężony wodny roztwór 0,98 g (15,6 mmola) mrówczanu amonowego wkroplono do wrzącej mieszaniny 1,5g (3,9 mmola) 1-benzylo-5-[4-(4-l^uorofenylo)-4-fenylobutyIo]-1H-imidazolu i 0,156 g 10% Pd/C w 16 ml 50% etanolu. Mieszaninę utrzymywano przez 2 godziny 2 w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Katalizator odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Dodano 2m NaOH i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Fazę octanową wysuszono i po odparowaniu do sucha otrzymano 1,02g żądanego związku. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosiła 175-182°C (z octanu etylu). ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4):A concentrated aqueous solution of 0.98 g (15.6 mmol) of ammonium formate was added dropwise to a boiling mixture of 1.5 g (3.9 mmol) of 1-benzyl-5- [4- (4-1-uorophenyl) -4-phenylbutyyl] - 1H-imidazole and 0.156 g of 10% Pd / C in 16 ml of 50% ethanol. The mixture was held for 2 hours at reflux. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated. 2M NaOH was added and the product was extracted with ethyl acetate. The acetate phase was dried and, after evaporation to dryness, 1.02 g of the desired compound was obtained. The melting point of the hydrochloride was 175-182 ° C (from ethyl acetate). ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (t, 1H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.96 (t, 1H), 6.85-7, 36 (m, 10H), 8.74 (d, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także 4-[4-2-ffuorofenyIo)-4-ff nyloblltylo]-1Himidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 182-190°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,45-1,95 (m, 2H), 1,^5-2,30 /, 2,77 (t, 2H), 4,29 (t, 1H), 6,85-7,45 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).4- [4-2-Fluorophenyl] -4-phenyl-yl-yl-yl] -l-Himidazole was also prepared using the above method. The hydrochloride mp 182-190 ° C. ¹ H NMR (as HCl-salt, MeOH-d4): 1.45-1.95 (m, 2H), 1, 5-2,30 ^ /, 2.77 (t, 2H), 4.29 (t , 1H), 6.85-7.45 (m, 10H), 8.74 (d, 1H).

162 554162 554

Przykład III. 4-(4,4-Dwufenylobuten-1-ylo)-1H-imidazol.Example III. 4- (4,4-Diphenylbutene-1-yl) -1H-imidazole.

a) 4-( 1 -Hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1 H-imidazol.a) 4- (1-Hydroxy-4,4-diphenylbutyl) -1H-imidazole.

Stężony wodny roztwór 4,0 g mrówczanu amonowego wkroplono do wrzącej mieszaniny 4,5 g 1-benzylo-5-[1-hydroksy-4,4-dwufenylobutyIo]-1H-imidazolu i 0,5g 10%o Pd/C w 50 ml 50% etanolu. Mieszaninę utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Katalizator odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Dodano 2m NaOH i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Fazę octanową wysuszono i po odparowaniu otrzymano produkt, który zastosowano w etapie b.A concentrated aqueous solution of 4.0 g of ammonium formate was added dropwise to a boiling mixture of 4.5 g of 1-benzyl-5- [1-hydroxy-4,4-diphenylbutyI] -1H-imidazole and 0.5 g of 10% Pd / C at 50 ml of 50% ethanol. The mixture was held for 2 hours at reflux. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated. 2M NaOH was added and the product was extracted with ethyl acetate. The acetate phase was dried and evaporation gave the product which was used in step b.

b) 4-(4,4-Dwufenylobuten-1-ylo)-1H-imidazol.b) 4- (4,4-Diphenylbutene-1-yl) -1H-imidazole.

Przez 4 godziny ogrzewano w 150°C 3,0g 4-(1-hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1H-imidazol i 20 g bezwodnego wodorosiarczanu potasowego. Mieszaninę ochłodzono i dodano 90 ml etanolu dla rozpuszczenia produktu. Mieszaninę zalkalizowano dodatkiem NaOH i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i odparowano do sucha. Przy użyciu roztworu chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu otrzymano związek tytułowy w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 240°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, 1H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1H).For 4 hours, 3.0 g of 4- (1-hydroxy-4,4-diphenylbutyl) -1H-imidazole and 20 g of anhydrous potassium bisulfate were heated at 150 ° C. The mixture was cooled and 90 ml of ethanol was added to dissolve the product. The mixture was made basic with NaOH and the product was extracted with methylene chloride, washed with water and evaporated to dryness. A solution of hydrogen chloride in anhydrous ethyl acetate gave the title compound as a hydrochloride salt, m.p. 240 ° C. ¹ H-NMR (as hydrochloride, CDCl 2): 2.904-3.068 (m, 2H), 4.116 (t, 1H), 6.05-6.35 (m, 2H), 6.998 (d, 1H), 7. 22-7.25 (m, 10H), 8.719 (d, 1H).

162 554162 554

Wzór 10Formula 10

162 554162 554

Wzór 5Formula 5

Schemat 1Scheme 1

162 554162 554

z 2-Ec H-ćr §with 2-Ec H-ær §

Ά / W / >Ά / W />

Schemat 1cd.Scheme 1cd.

O.ABOUT.

ΛΛ

CMCM

XX

162 554162 554

Wzór 2Formula 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies

Cena 10 000 złPrice: PLN 10,000

Claims

Patent claims

A process for the preparation of new imidazole derivatives of general formula I, in which R1, R2, R'i and R'2 independently represent hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, nitro group or halogen atom, R 'is hydrogen atom or a group of formula 2, in which R3 is hydrogen, methyl or halogen atom, R4 is hydrogen atom, R5 - hydrogen atom or hydroxy, or R4 and R5 together form a bond, and X and Y independently represent a bond or C1-2 straight chain alkyl, and az is zero, 1 or 2, or non-toxic pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that formylimidazole of general formula 3, wherein R 'is as defined above, is reacted with a Grignard reagent of general formula 4, wherein R1, R2, R'i, R'2, X, Y and z are as defined above to give a compound of the general formula, wherein R ', R1, R2, R'i, R'2, X , Y and z are as defined above; an optionally resulting compound of general formula 5 in which R 'is an optionally substituted benzyl group is subjected to a hydrogen transfer reaction to give a compound of general formula 5a, wherein R1, R2, R'1, R'2, X, Y and z are above given meaning; or the resulting compound of general formula 5, wherein R 'is hydrogen or optionally substituted benzyl is dehydrated to give a compound of general formula 6, wherein R', R1, R2, R'i, R'2, X, Y and z are as defined above; the optionally resulting compound of the general formula 6 is hydrogenated to give a compound of the general formula 7 in which R ', R1, R2, R'i, R'2, X, Y and z are as defined above and the optionally resulting compound of the general formula Is subjected to hydrogenation or a hydrogen transfer reaction to obtain a compound of general formula 8, wherein R 'is an optionally substituted benzyl group, wherein R1, R2, R'1, R'2, X, Y and z are as defined above.

2. Process for the preparation of new imidazole derivatives of general formula I, wherein R ', R1, R2, R'1, R'2 independently represent hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, nitro, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl or halogen, except when R1, R2, R'1 and R '2 are selected only from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, nitro or halogen; R 'represents a hydrogen atom or a group of the formula where R3 is hydrogen, methyl or halogen, R4 is hydrogen, R5 is hydrogen or hydroxy, or R4 and R5 together form a bond, and X and Y independently represent a bond or a straight chain C 1-2 alkyl, and z is zero, and or 2, or a non-toxic, pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that the formylimidazole of general formula III, in which R 'is as defined above, is reacted with the reagent Grignard of general formula 4, in which R1, R2, R'1, R'2, X, Y and z are as defined above to give a compound of general formula 5, in which R ', R1, R2, R'1, R'2, X, Y and z are as defined above; an optionally resulting compound of general formula 5 in which R 'is an optionally substituted benzyl group is subjected to a hydrogen transfer reaction to give a compound of general formula 5a, in which R1, R2, R'1, R'2, X, Y and z are higher or the resulting compound of general formula 5, wherein R 'is hydrogen or optionally substituted benzyl, is dehydrated to yield a compound of general formula 6, wherein R', R1, R2, R'1, R'2, X, Y and z are as defined above; the optionally resulting compound of general formula 6 is hydrogenated to provide a compound of general formula 7, wherein R '. R1, R2, R'1, R'2. X, Y, and z are as defined above, and the optionally resulting compound of general formula 7. wherein R 'is an optionally substituted benzyl group is hydrogenated or a hydrogen transfer reaction to yield a compound of general formula 8. wherein R1, R2, R'i , R'2, X, Y and z are as defined above.

162 554