PL159552B1 - cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL - Google Patents
cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PLInfo
- Publication number
- PL159552B1 PL159552B1 PL28906889A PL28906889A PL159552B1 PL 159552 B1 PL159552 B1 PL 159552B1 PL 28906889 A PL28906889 A PL 28906889A PL 28906889 A PL28906889 A PL 28906889A PL 159552 B1 PL159552 B1 PL 159552B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- stands
- hydrogen
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 claims 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 claims 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- -1 amide ester Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 4
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032392 Circadian-associated transcriptional repressor Human genes 0.000 description 1
- 101710130150 Circadian-associated transcriptional repressor Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych amino-hydro- ksamowych pochodnych amidów kwasów cyklo- metyleno-1,2-dikarboksylowych o ogólnym wzorze L w którym A oznacza grupe o wzorze 4a lub 4b, R oznacza atom wodoru, grupe -CH3, -CH2CH3, - CH/CH3/2, o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze C6H5-CH2CH2CH2-, R oznacza atom wodoru, grupe -CH3, -CH2CH3, -CH/CH3/2, -CH2CH2CH3, -CH2CH/CH3/2, -CH2CH2CH2CH3 o wzorze 5 lub o wzorze 5 lub o wzorze C6H5, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 5, R oznacza atom wodoru, m oznacza zero lub 1, n oznacza liczbe calkowita zmieniajaca sie od zera do 3, znamienny tym, e monoester alkilowy kwasu cyklo- metyleiio-1,2-bikarboksylowego o wzorze 4c, w któ- rym R oznacza grupe -CH3 lub -C2H5, a n ma wyzej podane znaczenie kondensuje sie z pochodna amino- hydroksamowa o wzorze 1c, w którym R1, R2 i m maja wyzej podane znaczenie, po czym powstaly amidoe- ster poddaje sie alkalicznej hydrolizie i ewentualnie katalitycznemu uwodornieniu dla wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru. Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amino-hydroksamowych pochodnych amidów kwasów cyklometylano-1,2-dikarboksylowych wykazujących aktywność przeciw nadciśnieniu.
Zwięzki wytwarzane według wynalazku maję wzór ogólny 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 4a lulp R1 oznacza atom wodoru, grupę -CH^ -CH2CH_, -CH/CH^^ o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze Cg^-CH^CH^C2-, r2 oznacza atom wodoru, grupę -CHg, -CHjCH^
-CH2CH2CH3, -CH2-CH/CH3/2, -^2^2^2^3, o wzorze 5 lub o wzorze CgHg, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 5, R® oznacza atom wodoru.
159 552 m oznacza zero lub 1 a n oznacza liczbę całkowitą zmieniającą się od zera do 3·
Związki wytwarzane według wynalazku przedstawiają grupę amidów kwasów cyklometyleno-1,2-bikrbooSsylwwych o konfiguracji cis lub trans, przyłączonych do pierwszo- lub drugorzędowej grupy amno^^j kwasu amino-hydcoksay/wlgo.
Związki wytwarzane według wynalazku, na podstawie wyników badań in vitro wykazują działanie inhibitujące działanie enzymów kory nadnercza /ACE/, /enzymów, których działanie powoduje przekształcenie angiotensyny X w silną endoggnicznie wywooującą ciśnienie angiotensynę 11/ i których aktywność przeciwnadciśnieniooą trzeba uważać za zbliżoną do poprzednich, ocenioną dla niektórych związków u szczurów z samorodnym nadciśnieniem, a zwłaszcza u zwierząt zarówno trzeźwych jak i uśpionych, u których nade lśnienia wywołano przez angiotensynę I.
Do leczenia różnych form nadciśnienia naczyniowego znane są i szeroko stosowane leki inhibitujące enzymy kory nadnercza /ACE/, które również stosowane są do leczenia zatofowych schorzeń serca.
Piewwszym i głównym lekeem inhibitującym enzymy kory nadnercza był i jest kwas 1/3-me rkaa t o^-me t y^o-roo iooy lo/-1-pi ool i dy ^^οΙο rto k s ylowy, znany również pod nazwą /DC3/, Captopnl o wzorze -. Obecnie, poza Captoroityy w praktyce farmaceutycznej na skalę światową st/s/waye są E^al^prnl i Lasinopprl. Przypuszcza się, że terapeutyczne działanie tych związków sr/o/d/olye jest głównie inhlbόlε^θπιιι enzymów i/ryweΓsyjlyih angl/teyscny 1, plazma tycznych i określonych tkankowych układów z wydatnym zmniejszeniem poziomów endogeniązyie silnej, i^wwo^ącej ciśnienie angi/tensyyc II, Z drugiej strony, ze względu na fakt, że inhibnowanie enzymów kory nadnercza oywolujl rów^i-ez nabo^Li^^m zmit^j sza jący bradykininę, wzrost poziomu tego rozszerzającego naczynia i moczopędnego środka może częściowo wyjaśnić działanie pozlcionadciślienlowe tych leków.
W przypadku nadciśnienia połączonego z niskim plzlomty angutensyny II efekt inhibitorów enzymów kory nadnercza może być przypisany pośredniemu działaniu z pooodu kolizji z neur/genicznym Skórczem naczyń /przy którym ι^ο^^ρθtyczu transmsja staje się łatwiej sza/ .
Związki wytwarzane według wynalazku różnią się od wyżej osp/mnlancch związków i od innych inhibnorów enzymów kory nadnercza opisanych w lieeraturze, ronieoaż ich Oooboisc1ow/ zakończona część /prowdopodobnll zdolna do oddziaływania na określone aktywne centra enzymów/' składa się z amidu kwasu cyklom ylno-1,--bikarboksylowθgo /wzór 3a/, podczas gdy u wszystkich znanych inhibnorów enzymów kory nadnercza składa się ona z amidów cyklicznych lub ΙιοκμυοΙι aminokwasów /wzór 3b i 3c/.
Ze względu na tę chemiczną właściwość wspólną dla wszystkich związków wytwarzanych według wynalazku, związki te poza ich nn^oiśią, posiadają ewideninie oryginalną właściwość strukturalną w porównaniu do znanych związków, dzięki czemu związki te posiadają specyficzne charakterystyki jeśli chodzi o właściwości farmako/tlrαpeuOccznl.
Z farmakologicznego punktu widzenia związki wytwarzane według wynalazku, jai wsr/yniano wyżej, maj ą zdolność inh ib j-Z^wan ia enzymów kory lat^f^et^(^;za, co potwierdzono badaniami in vitro, które w próbach aktywności funkcjonalnej rGZwolają łatwo na osiągnięcie długotrwałego efektu rozlcionadciślienlowlgo.
Sposób według wynalazku realizuje się następująco: monoester alkilowy kwasu cyklometyleno-1 ,2-bikarboksylowego o wzorze 4c kondensuje się z pochodną aminową posiadającą grupę hydroksanową chronioną grupą benzylową. Powstały amidoester poddaje się alkalicznej hydrolizie i następnemu katalitycznemu hydrogenizowaniu z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R^ = R4 B r5 = h.
Dla alkalicznej hydrolizy warunki muszą być łagodne /a mianowicie temperatura pokojowa , czas reakcji dwie godziny, woda jako rozpuszczalnik/.
Powyższy proces syntetycznie przedstawia schemat 1.
Etap konden^aj może być prowadz/ny w rozpuszczalniku takim jai woda, alffaycczne alkohole takie jai na przykład imano!, etanol, butanole i chlorowane o/zpuszcizfniki oogaι.ζιι ta^e jai chlore0 Mt^^layu, chl/roform, diihlor/etalc w zakresl.e teypeΓatuO'c od -50C
159 552 do 60°C, zwracając uwegę na prowadzenie reakcji w niskiej temperaturze /pomiądzy -5°C do temperatury pol^ojc^wej/. Jeśli rozpuszczalnikiem reakcji Jest woda lub wodna mes2anlna.
Kondensację prowadzi się w obecności środka kondensującego takiego Jak etylo-N*-, 3 dieetyloaeinopropylo J-karbodiimid lub dicyklohekeylokerbodiieid.
Z kolei etap katalityznnego hydrogenizowania prowadzi się w alifatyznnych alkoholach takich jak etanol czy etanol, wodorem w tem^prf^^urze pokojowej pod normalnym ciśnieniem w obecności standardowych kataliaatorów takich jak pallad na węglu·
Aktywność inhibioowania enzymów kory nadnercza związków wytwarzanych według wynalaz ku badano przez określenie inhibioowania hydrolizy ippurylo-glicylo-glicyny, sztucznego substratu, przez surowicę szczurów, zawierającą enzymy kory nadnercza· Wartość ΙΟ^θ wyliczono drogę analizy regresyjnej krzywej zależności linoowej części 10 g dawki do procentu inhalowania ·
W poniższej tablicy podano wartości IC5q /nM/ i ΕΟ^θ grupy związków reprezentatywnej dla związków wytwarzanych według wynalazku·
Pritiienadciśniθntoeę aktywność, zależną od dawki wybranych związków, wyliczono po dożylnym podaniu uśpionym siiiuι^(^e z blokadą ganglionową.
Inhibioowanie wzrostów ciśnienia krwi eywetanego przez powtórne wprowadzenie dożylne figiotensyil I merzono i wartości ΕΟ^θ podane w tablicy wyliczono w eomeeiie maksymalnego efektu /1 mn. dla wszystkich badanych związków/ wyliczono również i podano czas pótrwania działanie przecienadciśnientoeego·
| Przykład | i - - - -----1 Inhibioowanie 1 enzymów kory 1 nadnercza aCe | 1 | Aktywność rizeiienadclśniθntoea | |||||
| 1* 1 | mg/kg | 1 1 | min | |||||
| 2IC50 | /nM/ | 1 . J . | 1 1 | |||||
| III | > 1600 | 1 | 1 | |||||
| II | ' 3,5 | 1 | | 0,016 | 1 1 | ||||
| XI | I 20 | 1 | 0,060 | 1 | 15 | |||
| XVII | l 400 | 1 | 1 | |||||
| XVIII | • 30 | 1 | 1 | |||||
| IX | 1 62 | 1 | 1 | |||||
| V | ‘ 3500 | 1 1 | 1 | |||||
| VII | , 730 | 1 | 1 | |||||
| XIII | 1 25/15/ | 1 | 0,113 | 1 | ||||
| IV | 1 8 | 1 | 0,038 | | | 14 | |||
| VI | j 7,6 | 1 | 0,022 | 1 | ||||
| iaptopril | • 1.2 _· - _ ___ | 1 1 | 0.011 | 1 1 | 9 |
Jeśli wziąć pod uwagę, że związki wytwarzane według wynalazku wykazują bardzo niską ostrą toksyczność z Ι,Οςθ niższą niż 1000 mg/kg przy podawaniu dożyłnym ^^^zom, widać wyraźnie, że związki te doskonale nadają sią do celów leczniczych, dla których przewiduje sią dawki tego samego rządu wielkości co dla Captoprilu.
Κοι^^^/ farmaceutyczne dla celów ltiiiiiiyih, zawierające jako składnik aktywny związki w^^eariαne według wynalazku wraz z ktnwetiionaliymi nośnikami i zaróbkami korzystnie mają postać, ummoliwiającą podawanie doustne /tabletki, kapsułki i tym rodobnn/·
Komeotzti e farmaceutyczne w wysranej postaci wytwarza sią standardowymi, znanymi sposobami·
Poniższe przykłady przedstawiają wytwarzanie siei/gu związków sposobem według wynalazku. Teeprt3tury topnienia tki/ślant w aparacie KofIera bez korekty.
Wszystkie związki miały widma w podczerwieni i NMR zgodnie z ich piz/eldiianą strukturą i mały wynnki analizy elementarnej w granicach *0,4* od wyliczonej wartości, z wyjąt^em tyc^które zaznaczono.
159 552
Przykład I. Kwas cis/lS .2R/-2-/ 7 N-£ 2-/hydroksyamino/-22Oksoatylo/-N-matyloamlno/karbooylo /-cykOoheksaooSarboSsylowy>
Kwas 2-metoksyysrbbonloo/lR , 2S/cykloheksaookarbooylowy wytworzono oa podstawie llteaatury /PMohr i io. Helv. Chim. Acta, 1963, 63. 2501 £cX /5% - +4,23° /C 5,5, etanol/, optyczoa czystość 63,1%.
próbsę 2,7 g /14,5 mmola/ półestru rozpuszczooo w 10 ml THF i octilodzmo do 0°C· Kolejno dodam 4,47 g /14,5 οπιο^/ trifloouoctanu kwasu O-benzylostoklzznlohydroksolOwerl i 2 ol /14',5 οπιο^/ tietyoaaoiny w 10 ol CHCl.3, 2,45 g /14,5 οπιο^/ 16-20 roztworu 1-hydroksy-benzzoriazolu w 20 οΐ THF i 3,29 g /14,65 οπιο^/ dicyk1oheksy1lkaobldiOoidu w 15 οΐ THF. Roztwór iwieszam w teopθratuoze 0°C w ciągu 1 godzioy i w ternieraturze pokojowej w ciągu oocy. Po odsączmiu dicyklohekoylo-ooczn1ka i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczom w AcOEt. Po odsączeolu pozostałego dicykloheSsy1o-ooczniSa, roztwór przeoyto 2 x 20 rnl wody, 3 x 30 οΐ 10% kwasu cytrynowego, 20 οΐ wody, 3 x 20 rnl 5% NaHCOg 1 20 rnl wody. Warstwę lrgaoiczoą wysuszom oad MgSO^ i ldparloaoo pod zrn^^ejiθ^αγο ciśoίβηίβο.
Olej oczyszczmy w chroniro^aaii rzutowej /AcOEt/eter oaitowy o 80/20/. Olejowy produkt /2,55 g, 43%/ /‘of /573 +1^.89° /e o 6,2 etanol/. Olej w ilości. 2,27 g /6,27 οηο^/ rlzpuszczono 50 rnl 1 (Holowego wodoego roztworu NaOH i (nieszaoo całość w ciągu dwóch godzio w ternieraturze pokollwβr. Roztwór zakwaszooo w teoperaturzr 0°C 10% HCl i eksttahowtno 3 x 30 rnl CHC^. Warstwę oogaoiczoą ekstaahowaoo 3 x 20 rnl 5% NaHCO^, zasadowy roztwór za^asum w troper8turzr °°C 10% HCl i eltst ahhowaoo 3 x 20 rnl CHCC^· Warstwę oogaoiczoą osuszmo oad MgSO^ 1 odparowarn pod zo^ί.rjsz^(^^m ciśoieoiθo. Pozostałość krysta1ilowaol z acetoou, uzyskując 1,42 g /65% wyd./ białego ciała stałego o troperatuoze topoieoia U.°-113°C; ^C< 0 +12,7° /c » 5,0, etanol/· Związ^ teo w ilotai 0,82 c /2,36 οιηο^/ uwodorniom w obecoości 100 og 10% Pd/C w 40 rnl rnetaoolu 1 po odsączeolu katalizatora odparowaoo rozpuszcceanik. Pozostałość krystalioowano z oieszanioy oraanO'θtι^ι·, uzyskując 300 og /5(% wydaaności/ białego ciała stałego o tempθratuozr topoieoia 127 - 128°C;
£C “ +2θ,1° /c « 1.5, ^800^.
Przykład II. Kwas cis-/lS,2R/-2£ £ N-£ 2-hydroksyaminn/-2-lksoetyloJ-H-mery1otoino_7karbooylo ^£cykloheksaolkarblksy1ooy.
Kwas 2-oetlksykaΓbonntOl/lR,2S/ccs1lhesStnnokarboksylooy otrzyoaol według lieeratury /PM^r 1 io. Helv. Chirn. Acta. 1903. 66, 2501/, ^0(/573 +4,23° /c 5^ etariol/.
Próbkę oonnlrtru /2,7 g, 14,5 omol/ rozpuszcza w 10 rnl THF i ochłodzno do 0°C · Roztwory 4,47 g /14,5 οσιον trifloolloctanu kwasu O-brnzylooaorkozylohydrsSaomooJegl i 2 rnl /14,5 omol/ trrθtylaaoioy w 10 rnl CHdg, 2,45 g /14,5 ιnιnml/ Jako 16 - 20% roztwór w^^oy 1-hydroksy-benzotriazolu w 20 rnl THF i 3,29 g /14,65 omol/ d1cykloheksy1okarbodiioidu w 15 rnl THF dodam sultcesywnie. Roztwór imeszam w te^^er^turze 0°C w ciągu 1 godzioy, w t^poTa^rze pokojowej w ciągu oocy. Po odsączeoiu dicykloheksyloooczoika i odparowaniu rozpuszczaloików, pozostałość rozpuszcza w lctaoie etylu. Po odsączeoiu resztek dicykloheksyloooczoika roztwór pozroytl wodą /2 x 20 rnl/, 10¾ kwaseo cyttnlowyo /3 x 20 rnl/, wodą ^^0 rnl/, 5% NaHCOg /3 x 20 rnl/ i wodą /20 ο/. Warstwę lOgaoiczną wysuszom oad MgS04 i odparooaoo pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszcza drogą chroni rooma i i rzutowej /octao etylu/ /eter oaftowy 80/20/. Oleisty produkt /2,55 g, 45%/ wykazywał « +14,89°. /c » 6,2, etaool/.
2,27 g oleju /6.27 οοον rozpuszcza w IM oodnyo roztworze NaOH /50 rnl/ 1 całość oieszaol w ciągu 2 godzio w troperaturze pokolower. Roztwór zakwasum 20% HCl w tro^ίrraturze 0° i ekstrahowam CHCl^ /3 x 30 rnl/. W^rstoę oogaoiczną rsottahowtol 5% NaHCOg /3 x 20 οΐ/, zasadowy roztwór zakoaozool 1C% HCl w t^pe ratu rze 0°C i ekst rahowaoo CHCl-j /3 x 20 ο/. Warstwę ooganiczną wysuszom oad MgSO^ 1 ldptrlwtnl pod próżnią. Pozostałość krystaK^wam z atietmu uzyskując 1,42 g białego ciała stałego /65%/ o tern^gr<^iturze 110 113°C: £·^ -^578 “ +12,7° /c a 5^ rtanol/.
Związek teo w 40 rnl rnetaoolu w ilości 0,82 g /2,36 οοον uwodorniom w obecoości
100 og Pd/C, a po przesączeoiu ldpaolwanl οε^ποί pod próżnią. Pozostałość przekrystalizo6
159 552 wgno z meszaniny metano 1/eter i uzyskano 300 mg /50%- białego ciała stałego o temperaturze topnienia 127 - 128°C, /^./573 = +26,1° /c = 1,5 etanol/.
podcbny sposób jak w przykładach I-II wytworzono dalsze zwięzki o wzorze 1.
Przyk ład III. Kwas cis-2-/ £ 2-/hydroksyamino/-2-oksotatylo _7amino Jkarbonylo-cykloheksanokarboksylowy o temperaturze topnienia 133 - 135°C /z rozl<ładem/.
Przyk ład IV. Kwas trans-;^-^^ £ N-/*2-hydroksyamlno/-2-/oks/etyl/ J-N-etyloamlnl -kkabbonylo /ccyklohySsnookarboksylowy o tempe^turze topnienia 137 - 139°C /Kofler/ ·
Przykład V. Kwas cis-2--- £ --/ 2-/2-bθozyl/-3-/hddloksyamino/-3-oysopropylo /amim -ykarOonylocyklhekSao/okarboksylowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 171 - 175°C.
Przykład VI. Kwas cis-2/- £ h-£ 2-/hydroksyaminn/-2-/ks/etyl/ --NJ-^^nyloam.no /karbonylo /cykooheksanokarboksyIowy w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 160 - 161°C·
Przykład VYI, Kwas trans-2-/- £ N-/ 2-/hydroksyamino/-2-oksoetylo -7-Nmetyloamlol Jcyklopentamkarboksylowy w postaci białych kryształów o tem^ef^^urze topnienia 107 - ll°0C.
Przyk ład VIII. Kwas trans-/lR,2R/-2-/ £ --£ 2-/hydroksyamlno/-2-oks/etylo -/-Neety^lamino /karbonylo ./cyklhheksanokarboksylowy w postaci białego ciała stałego / 3 /*° = 10,7 /z « 1.5, etanol/.
Przykład IX. Kwas cis-2-/ £ n-£ 2-/2-tθnyloθtylo/22-/hddlyksy8mino/-2-oksoetylo ---^l-metylo8min/ -7-cyklohkksnookarboksylowy o temsr^turze topnienia 137 - 139°C.
Przykład X. Kwas cis-/lS.2R/-2-/ £ --/ 2-/hydroksyamlno/-2-/ksoetylo J---metyloam1o/ ykarbonylo .l-’-cyklheyssnnokarboksylowy o tempera turze topnienia 127 - 128°C; £C^./°b « +26,1° /c - 1,5, etanm/.
Przykład XI. Kwas trans-2-/- £ --- 2-/hydr/ksyamino/-22ołcsoetylo /----enyloamlno -kkarbonylo_/-cyklhekSsnnokarboksylowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 151 - 152°C.
Przykład XII. Kwas cis-2-/- £ N-£ 2-/hydr/ksyamino/-2-/ks/θtyl//-(Y-etyloam.no -7k^rbonyl/ -'^t^i^ldhheksi^r^t^k^ar^t^oksy^^c^wy - białe kryształy o tempera turze topnienia 172 - 174°C.
Przykład XIII. Kwas cis-2-/- £ --/- l-metylo-2-/hddloSsyamino/-2/oksometyloJ
---metyloamino ./karbonylo ./-cyklheeSsanokarboksylowy - kryształy o barwie kości słoniowej o temperaturze topniento 83 - 84°C.
Przykład XIV. Kwas trans-2-/- £ N-£ l-metyll-2-/hydloksyamioo/-2-oks/etylo J. ---metyloamino -7karbonyl/ ./-cyllheySsnnokarboksylowy - białe kryształy o tem^er^^urze topnienia 132 - 134°C.
Przyk ład XV. Kwas cis-2-/- £ ---/ 3-/hydroksyamino/-3-oksopropylo _/-N-etyl/amino -ykarbonylo./cCyklheyksolokarboksylowy - bezbarwne kryształy o eem^f^raturze topnienia 146 - 148°s.
Przykład XVI. Kwas trans-2-//- --/ 3-/hydr/ksyamino/-3-oks/pr/py lo /-N-Zkarbooyll ./cyllhhkksoπokarboksylowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia i4e - i50°c.
Przyk ład XVII. Kwas cis-2-/- £ N~£ 2-/hydroksyamino/-2-oksoetylo _/-N-propyloani^m -ktaΓDooyl/ /ccyk lohkksnlokarboksylowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 84 - 85°C.
159 552
Przykład XVIII. Kwas trans-2-/ f N-/.2-hydroksyamino/-2-oksoetyloy-N-pooyyOoamino /karbooylo y-cyk/hhkksanokarboksylowy - bezbarwne kryształy o tem^^r^turze topnienia 132 - 133°C.
Przykład XIX. Kwas trons-2-/'/ N-/ 2-/hydroksyomino/-2-oksoetylo /-N-/^2ίop/o(^^/)0mι^n/ ykarbonylo /-cyl/heeSoonokarboksy/owy - bezbarwne kryształy o tempera turze topienia 131°C.
(cH I ''^coih
Wzór Ac
HO NH I? R O o
Wzór 1f „jissr^-Wf
Wzór 1b .'OH ąH5CH,NH g
H Wzór 1d (CH>n
COOK1
r7- -CHs-CHsi
Schemat 1 t
n^-CcH-iCHŃę CtaH
Wzór 1e
159 552
0¼ /Ν
Wzór 3ο ZN—Λ : cooh i
Wzór 3b
WU,' ;ο\ >-ch
C COOH
Wzór 3c /CHH,,COCH CXXH
Wzór 4 <CH2n\ αχοί5
Wzór 4q
COOR6
Wzór 4b
Wzór 5
-CHjCHj-©>
Wzór 6 tf-O-N 9’
R2 ę<H-(CH>)m-N-ę-A ό
Wzór 1
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1· Sposób wytwarzania nowych arnino-hydroksarnowych pochodnych amidów kwasów cyklometyleno-1,2-dikarboksytowych o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 4a lub 4b, r! oznacza atom wodoru, grupę -CH^, -CHgCHg -CH/CHg^· o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze CgH5-CH2CH2CH2-· r3 oznacza atom wodoru, grupę -C^· -C^CH^-Ch^CH^CH^ -CH2CH/CH3/2, o wzorze 5 lub o wzorze CgH^^ r3. «πμμ atom wodoru, r4 oznacza etom wodoru lub grupę o wzorze 5, R$ oznacza atom wodoru^ m oznacza zero lub 1, n oznacza liczbę całkowitę zmieniajęcę się od zera do 3, znamienny t y m, że mmbobetθr alkioowy kwasu cyklomtyleno-1,2-bkSar0oksytowegb o wzorze 4c, w którym r7 oznacza grupę -CH_ lub -C.;(H_, a n ma wyżej podane znaczenie kondansuJe 9ię z J z o 12 pochodnę smltbhydroksambwę o wzorze lc, w którym R , R im maję wyżej podane znaczenie, po czym powstały amidoester poddaje się alkalicznej hydrooizie i ewentualnie katalitycz4 nemu uwobdtrtetiu dla wytworzenia zwięzku o wzorze 1, w którym r oznacza atom wodoru·
- 2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że kondensację zwięzku o wzorze lc z kwasem o wzorze 4c prowadzi się w obecności środka kondansujęcego·
- 3. Sposób według zastrz.l lub 2, znamienny tym, że Jako środek kondsnsujęcy stosuje się etylo-N*-/3-dieetybαmminbprbpylo Jkkarbodilmid albo dlzykloheksyloksrbb diimid.
- 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że kondensację zwięzku o wzorze lc ze zwięzkiam o wzorze 4c prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, alkohole alikatyczne i chlorowane αlikatyczne rozpuszczaaniki w zakresie tempe ratur od -5°C do 60°C.
- 5. Sposób według zastrz.l lub 4, znamienny tym, że kondensację zwięzku o wzorze lc ze zwięzkiam o wzorze 4c w wodzie prowadzi się w zakresie temperatur od -5 do temperatury pokojowe©
- 6. Sposób według zastrz.l lub 4, znamienny tym, że Jako chlorowane alifatyczne rozpuszczaaniki stosuje się chlorek meeylenu, chlorofomm lub dichloroetan.
- 7. Sposób według zastrz.!, znamienny tym, że usuwanie grup ochronnych przez uwoodonnanie prowadzi się w αliSatzznnmm alkoholu wodorem pod normalnym ciśnieniem, w temperaturze pokojowej w obecności standardowego katalizatora uwobdbntenia.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28906889A PL159552B1 (pl) | 1989-04-12 | 1989-04-12 | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28906889A PL159552B1 (pl) | 1989-04-12 | 1989-04-12 | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL159552B1 true PL159552B1 (pl) | 1992-12-31 |
Family
ID=20053770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28906889A PL159552B1 (pl) | 1989-04-12 | 1989-04-12 | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL159552B1 (pl) |
-
1989
- 1989-04-12 PL PL28906889A patent/PL159552B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0082088B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique | |
| TW575567B (en) | Serine protease inhibitor | |
| MC1232A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl orthoanisamides,leurs procedes de preparation et leur application comme agents psychotropes | |
| FR2487829A2 (fr) | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| JPS6256458A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| MC2195A1 (fr) | Derives d'acides amines | |
| HU179734B (en) | Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides | |
| CA2414787C (en) | Coumarin derivatives with comt inhibiting activity | |
| JPH01113353A (ja) | 抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオール | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| US5607930A (en) | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| CN112105601A (zh) | 作为细胞死亡抑制剂用于治疗例如卒中的3-(苄基氨基)-4-(环己基氨基)-n-(2-哌嗪-1-基)乙基)苯磺酰胺衍生物和相关的ferrostatin-1类似物 | |
| IT8047529A1 (it) | Derivati di acido epossisuccinico dotati di proprieta' farmacologiche. | |
| JPH07502255A (ja) | 抗ウイルス化合物類 | |
| EP0005658A1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| EP0206807A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| JPH07500604A (ja) | 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物 | |
| PL159413B1 (pl) | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL PL PL PL PL PL | |
| FI113167B (fi) | Menetelmä osteoartikulaaristen sairauksien hoidossa käyttökelpoisten N-[(4,5-dihydroksi- ja 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antrasenyyli)karbonyyli]aminohappojen valmistamiseksi | |
| PL159552B1 (pl) | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL | |
| HU196609B (en) | Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them | |
| EP0944618B1 (fr) | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| EP0991650B1 (fr) | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| US20030176475A1 (en) | Therapeutically useful new salts of cck inhibitors, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them |