PL157761B1 - Method of obtaining novel phosphorus containing derivatives of 3-hydroxybutanic acid - Google Patents
Method of obtaining novel phosphorus containing derivatives of 3-hydroxybutanic acidInfo
- Publication number
- PL157761B1 PL157761B1 PL1988286491A PL28649188A PL157761B1 PL 157761 B1 PL157761 B1 PL 157761B1 PL 1988286491 A PL1988286491 A PL 1988286491A PL 28649188 A PL28649188 A PL 28649188A PL 157761 B1 PL157761 B1 PL 157761B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- formula
- lower alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 120
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 145
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 145
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 98
- -1 cinamyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 55
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 35
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 47
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 42
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 27
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 16
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 13
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 7
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 12591-02-5 Chemical compound ClP(=O)=O OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FMSFYLBGEMAMPE-UHFFFAOYSA-N C#C.O[PH2]=O Chemical compound C#C.O[PH2]=O FMSFYLBGEMAMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- JYVXNLLUYHCIIH-LURJTMIESA-N mevalonolactone Chemical compound C[C@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical class OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- HYKFUNUAQCOKEW-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 HYKFUNUAQCOKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LFEDABOBESROQE-IBGZPJMESA-N (3s)-4-[2-[1-(4-fluorophenyl)-3-methylnaphthalen-2-yl]ethyl-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)CP(O)(=O)CCC=1C(C)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 LFEDABOBESROQE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLLZVITAFKZAP-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxybutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)(OC(CC(O)=O)C)C1=CC=CC=C1 YTLLZVITAFKZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CRHLOMHTNKPTTM-UHFFFAOYSA-N C#C.OP(O)(O)=O Chemical compound C#C.OP(O)(O)=O CRHLOMHTNKPTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAEOSXHUIQHPDF-UHFFFAOYSA-N CCCCP(=O)OC Chemical compound CCCCP(=O)OC NAEOSXHUIQHPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N COP(O)=O Chemical compound COP(O)=O QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940123239 Cholesterol synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003385 Diospyros ebenum Nutrition 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792913 Ebenaceae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001422 N-substituted pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910006080 SO2X Inorganic materials 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229950003621 butoxylate Drugs 0.000 description 1
- MQWDTXAOPTYTLC-UHFFFAOYSA-N butyl 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical group C1CC(C(=O)OCCCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MQWDTXAOPTYTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- RRGZOQKPWJKLOE-UHFFFAOYSA-N ethanone Chemical compound C[C-]=O RRGZOQKPWJKLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001961 meglutol Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRYKJSXONJSMF-GIFGLUKTSA-N methyl (3S)-4-[2-[1-(4-fluorophenyl)-3-methylnaphthalen-2-yl]ethyl-methoxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(C[C@@H](CP(=O)(OC)CCC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1C)C1=CC=C(C=C1)F)O)=O JCRYKJSXONJSMF-GIFGLUKTSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/303—Cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, zawierających fosfor, pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego, inhibitujących aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, przydatnych do inhibitowania biosyntezy cholesterolu, wykazujących działanie hypocholesteroloemiczne. W syntezie tych związków stosuje się nowe produkty pośrednie.The present invention relates to a process for the preparation of new phosphorus-containing 3-hydroxybutanoic acid derivatives which inhibit the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, useful for inhibiting cholesterol biosynthesis, exhibiting hypocholesterolemic activity. New intermediates are used in the synthesis of these compounds.
F. M. Singer i inni, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 570 (1959) i F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146,422 (1971) ujawnili, że pewne pochodne kwasu mewalonowego inhibitują biosyntezę cholesterolu.F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 570 (1959) and F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146,422 (1971) disclosed that certain mevalonic acid derivatives inhibit cholesterol biosynthesis.
W opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 4049495, 4 137 322 i 3 983 140 Endo i inni ujawnili produkt fermentacji, wykazujący inhibitującą aktywność w biosyntezie cholesterolu. Produkt ten nazwano compactin, a Brown i inni, J. Chem. J. Soc. Perkin I 1165 (1976) donieśli, że ma on kompleksową strukturę laktonu kwasu mewalonowego.In US patents US Am. Nos. 4,049,495, 4,137,322 and 3,983,140 Endo et al. disclose a fermentation product showing inhibitory activity in cholesterol biosynthesis. This product was named compactin and Brown et al., J. Chem. J. Soc. Perkin I 1165 (1976) reported that it has the complex structure of the mevalonic acid lactone.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1 586 152 ujawniono grupę syntetycznych związków o ogólnym wzorze 20, w którym E oznacza bezpośrednie wiązanie, mostek Ci-3alkilenowy lub mostek winylenowy, a różne symbole R oznaczają różne podstawniki.British Patent No. 1,586,152 discloses a group of synthetic compounds of the general formula 20, wherein E is a direct bond, a C 1-3 alkylene bridge or a vinylene bridge and the various R symbols represent different substituents.
Aktywność związków opisanych w tym brytyjskim opisie patentowym wynosi poniżej 1% aktywności compactin.The activity of the compounds described in this British patent is less than 1% of the compactin activity.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 375 475 Willard i inni ujawnili związki o działaniu hypocholesteroloemicznym i hypilipemicznym o ogólnym wzorze 21, w którym A oznacza atom wodoru lub metyl, E oznacza bezpośrednie wiązanie, grupy -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2lub -CH = CH-, Ri, R2 i R3 są wybrane spośród atomu wodoru, atomów chlorowca, grupy Ci-4alkilowej, Ci-4chlorowcoalkilowej, fenylowej, fenylowej podstawionej atomem chlorowca, grupą Ci-4alksylowej, C^^i^j^H^^noiloksylową, Ci-4alkilową lub Ci-4chlorowcoalkilową i grupy OR4, w której R4 oznacza atom wodoru, grupę C^^^i^H^ianoiloścą, benzoilową, fenylową, chlorowcofenylową, fenylo-Ci-3alkiIową, Ci-9alkilową, cynamylową, Ci-4chlorowcoalkilową, allilową, cykloalkilo-Ci-3alkilową, adamantylo-Ci-3alkilową, lub podstawioną grupę fenylo-Ci-3alkilową, w której każdy z podstawników wybrany jest spośród atomów chlorowca, grupy Ci -4alkoksylowej, Ci-4alkilowej lub Ci-4chlorowcoalkilowej; i odpowiadające im dwuhydroksykwasy, powstające przez hydrolityczne otwarcie pierścienia laktanowego oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych kwasów i Ci-3alkilo- i fenylo-, dwumetyloamino- lub acetyloamino-podstawione estry Ci-3al4In U.S. Patent No. US Am. No. 4,375,475 Willard et al. discloses hypocholesterolemic and hypilipemic compounds of general formula 21 wherein A is hydrogen or methyl, E is a direct bond, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2 or -CH = CH-, Ri, R2 and R3 are selected from hydrogen, halogen, C1-4alkyl, C1-4 haloalkyl, phenyl, phenyl substituted with halogen, C1-4alkylyl, C1-4, and C1-4H4 C 1-4 alkyloxy, C 1-4 haloalkyl, and OR 4 groups in which R 4 is hydrogen, C 1-4 H 2 ianoyl group, benzoyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 1-9 alkyl, cinnamyl, C1-4 haloalkyl, allyl, cycloalkyl-C1-3alkyl, adamantyl-C1-3alkyl, or substituted phenyl-C1-3alkyl where each substituent is selected from halogen, C1-4alkoxy, C1-4alkyl or C1-4haloalkyl ; and the corresponding dihydroxy acids resulting from the hydrolytic opening of the lactane ring and the pharmacologically acceptable salts of these acids and the C 1-3 alkyl and phenyl-, dimethylamino- or acetylamino-substituted C 1-3al4 esters
157 761 kilo we dwuhydroksykwasów, przy czym wszystkie te związki są enacjomerami o konfiguracji 4R w części tetrahydropiranowej racematu trans przedstawionego powyższym wzorem ogólnym.157 761 kilograms of dihydroxy acids, all these compounds being enantomers of the 4R configuration in the tetrahydropyran part of the trans racem represented by the above general formula.
W międzynarodowej publikacji nr WO 84/02131 zgłoszenia patentowego PCT /PCT/EP 83/00308/ (opartego na zgłoszeniach patentowych w St. Zjedn. Am. nr 443668, dokonanym 22 listopada 1982 i nr 548 850, dokonanym 4 listopada 1983) firmy Sandoz AG ujawniono heterocykliczne analogi mewalonolaktonu i jego pochodnych o ogólnym wzorze 22, w którym jeden z symboli R i Ro oznacza grupę o wzorze 23, a drugi z nich oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy Ci-ealkil, C3-6Cykloalkil lub grupę fenylo-(CH2)m-, przy czym we wzorze 23 R4 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R5 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, Rsa oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, a m oznacza liczbę 1,2 lub 3, z tym, że gdy R4 oznacza atom wodoru wówczas obydwa podstawniki R5 i Rsa muszą oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę benzyloksylową; R2 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ce-ecc^ldl^^llcil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R3 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że gdy R2 oznacza atom wodoru wówczas R3 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R3 i R3 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawików R2 i R3 oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupę -(CH2)n- lub -CH = CH(n = 0,1,2, lub 3), a Z oznacza grupę o wzorze 24, w którym Re oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil; w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie hydrolizującego i fizjoloficznie dopuszczalnego estru lub < laktonu lub w postaci soli.In International Publication No. WO 84/02131, PCT / PCT / EP 83/00308 / (based on U.S. Patent Applications No. 443,668, filed November 22, 1982 and No. 548,850, filed November 4, 1983) by Sandoz AG discloses heterocyclic analogs of mevalonolactone and its derivatives of general formula 22, wherein one of the symbols R and Ro is a group of formula 23 and the other is C 1-6 primary or secondary alkyl, C 3-6 cycloalkyl or a phenyl- (CH 2 ) group m-, wherein in formula 23 R4 is hydrogen, C1-4alkyl, C1-4alkoxy (except tert-butoxyl), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, R5 is hydrogen, C1-3alkyl, Ci_3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy group, Rsa is hydrogen, Ci_2alkyl, Ci_2alkoxy, fluoro or chloro atom, and m is 1.2 or 3, with the proviso that when R4 is a hydrogen atom then both R5 and Rsa must be an atom hydrogen, no more than one of R4 and Rs is trifluoromethyl, no more than one of R4 and Rs is phenoxy, and no more than one of R4 and Rs is benzyloxy; R2 is hydrogen, C1-4alkyl, C1-4alkyl, C1-4alkoxy (except tert-butoxy), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy; R3 is hydrogen, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, with the proviso that when R2 is hydrogen then R3 must be hydrogen, not more than one of R2 and R3 is trifluoromethyl, no more than one of R3 and R3 is phenoxy and no more than one of R2 and R3 is benzyloxy; X is - (CH2) n- or -CH = CH (n = 0.1, 2, or 3) and Z is a group of formula 24 wherein Re is hydrogen or C1-3alkyl; in the form of free acid or in the form of a physiologically hydrolysable and physiologically acceptable ester or <lactone, or in the form of a salt.
W brytyjskim opisie patentowym nr 2162-179 A ujawniono naftylowe analogi mewalolaktonu przydatne jako inhibitory biosyntezy chloesterolu, o ogólnym wzorze 25, w którym R1 oznacza C1-3aIkil, Z oznacza grupę o wzorze 26 lub o wzorze 27, przy czym R7 oznacza atom wodoru, grupę estrową ulegającą hydrolizie lub kation.British Patent Specification No. 2162-179 A discloses naphthyl analogs of mevalolactone useful as inhibitors of chloesterol biosynthesis of the general formula wherein R1 is C1-3aIkyl, Z is a group of formula 26 or formula 27, wherein R7 is hydrogen, a hydrolysable ester group or a cation.
W europejskim opisie patentowym nr 164-698-A ujawniono wytwarzanie laktonów przydatnych jako środki przeciwdziałające hipercholesteroloemii, polegający na traktowaniu amidu orgamcznym hahgenkiem sulfonylu o wzorze R®SO2X i usumęciu grupy ochronnej p^ jak ^zestawiono na schemacie, na którym X oznacza atom chlorowca, Pr oznacza grupę zabezpieczającą karhnolow^ r1 oznacza atom wodoru hb metyk R3 i r4 oznaczają atom wodoru, Ch^alkU ht» fenylo-Ci-3ćtlkil z grupą fenylową ewentualnie podstawioną Ci-3alkilem, Ci-3alkoksylem lub atomem ch|orowca, R5 oznacza grupę o wzorze 28 hb 29, a Q oznacza grupę o wzorze 30 hb 31, przy czym we wzorach tych r6 oznacza atom wodoru hb grupę hydroksyhwą; R oznacza atom wodoru hb metyk a, c i d oznaczają ewentuahh podwójne wązama; r7 oznacza grupę fenyhwą lub benzyloksylową, o pierścieniu ewentualnie podstawionym grupą Ci-3alkilową lub atomem chloΓowca, r8 i r9 oznaczają C^alkH hb atom ch|orowca, a r5 oznacza Ci-tflkH, fenyl hb jedno-bądź dwu-(Ci-3alkilo)fenyl.European Patent No. 164-698-A discloses preparation of lactones useful as anti-hipercholesteroloemii by treating the amide orgamczn y m hahgenkiem sulfone yl uo formula SO2X R® and usum ę five December protective y p ^ p ^ i k summarized in Scheme where X is a halogen atom, Pr is a protecting group karhnolow ^ r1 is wo d ol hb meth y k R 3 and R 4 is a is hydrogen, CH Alku ht "phenyl-3ćtlkil a phenyl group optionally substituted with Ci- 3alkyl, C 1-3 alkoxy or c h | orowca, R5 g ru PE of formula 28 H B 29 and Q is g ru PE of formula 30 h b 3 1, wherein the wzorac h t s c h R6 is wo d ol hb December EP dihydro k s y hwą; R is wo ol h d b metyk a, c and d represent ewentuahh p odwójne wązama; R7 ru g u re fenyhwą or benzyloxy, a ring optionally substituted by a Ci-3alkyl group or halo C hl oΓowca, R8 and R9 is and C Alkham hb atom ch | orowca, and R5 is Ci-tflkH, phenyl-H b one or di- (Ci-3 alkyl) phenyl.
W opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr 3 525 256 ujawniono naftylowe anahgi mewalonolaktonów o wzorze 32, w którym r1 oznacza ałikil„ Z oznacza grupę o wzorze 26, w którym r7 oznacza atom wodoru hb hegającą hydrohzie grupę estrową lub o wzorze 33 przydatnych jako inhibitory biosyntezy cholesterolu i w leczeniu miażdżycy.In the published patent application PS No. 3 525 256 discloses naphthyl Anah g mewalonolakton yellow wo formula 3 2, wherein Y m R 1 ALIKA il "Z is g ru PE of formula 26, wherein R7 is hydrogen hb he g ai ± c h ± y drohzie December EP ester and the lu b of formula 33 are useful as cholesterol biosynthesis inhibitors and in the treatment of atherosclerosis.
W międzynarodowej publikacji nr WO 8402-903 zgłoszenia PCT (opartym na zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 460 600, dokonanym 24 stycznia 1983) na rzecz firmy Sandoz AG ujawniono analogi mewalonolaktonu przydatne jako środki o działaniu hypolipoproteinemicznym, o ogólnym wzorze 34, w którym dwie grupy Ro razem tworzą rodnik o wzorze 35 lub grupę -(CH2)4-, w którym to wzorze 35 R.2 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-3alkoksyl (z wyjątkiem ΠIrz^d.-butoksyh), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R3 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznaczaInternational Publication No. WO 8402-903 of PCT Application (based on US Patent Application No. 460,600, filed Jan. 24, 1983) to Sandoz AG discloses mevalonolactone analogs useful as hypolipoproteinemic agents of general formula 34, wherein two Ro groups together form a radical of formula 35 or a group - (CH 2 ) 4- in which R 2 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkoxy (except A1, N, d-butoxy) , trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, R3 is hydrogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy with the proviso that not more than one of R2 and R3 is
157 761 trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę benzyloksylową; R1 oznacza atom wodoru, Ci-ealk-il, atom fluoru, chloru lub grupę benzyloksylową; R4 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd. -butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R5 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; Rsa oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników R4 i R5 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza trófluorometyl. nie więcej niż jeden z podstawników R4 i Rs oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R4 i R3 oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupę o wzorze -CH2)n- lub grupę o wzorze 36, w których to wzorach n oznacza liczbę 0,1,2 lub 3 a obydwa symbole q oznaczają liczbę 0 lub jeden oznacza liczbę 0 a drugi liczbę 1, Z oznacza grupę o wzorze 37, w którym Re oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, z tym, że grupa -Χ-Ζ i grupa fenylowa z podstawnikiem R4 znajdują się wzajemnie w położeniu orto; w postaci wolnego kwasu lub w postaci ulegającego fizjologicznej hydrolizie i fizjologicznie dopuszczalnego estru lub jego δ laktonu lub w postaci soli.Trifluoromethyl, not more than one of R2 and R3 is phenoxy and not more than one of R2 and R3 is benzyloxy; R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, fluoro, chloro or benzyloxy; R4 is hydrogen, Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy (except Illrzęd. -Butoksylu), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy; R 5 is hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy; Rsa is hydrogen, C1-2alkyl, C1-2alkoxy, fluoro or chloro with the proviso that not more than one of R4 and R5 is trifluoromethyl, not more than one of R4 and Rs is phenoxy and not more than one of R4 and R8 is trifluoromethyl. no more than one of R4 and R8 is phenoxy and no more than one of R4 and R3 is benzyloxy; X represents a group of formula -CH2) n- or a group of formula 36, in which n is the number 0,1,2 or 3 and both q symbols are 0 or one is 0 and the other is 1, Z is the group of Formula 37, wherein Re is hydrogen or C1-3alkyl, provided that the -Χ-Ζ group and the phenyl group with R4 are ortho to each other; in free acid form or in the form of a physiologically hydrolysable and physiologically acceptable ester or a δ lactone thereof, or in the form of a salt.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4613610 ujawniono szereg inhibitorów reduktazy HMG-CoA kwasu 6-pirazolo-2,4-dihydroheksano-5-karboksylowego o ogólnym wzorze 38, w którym Ri oznacza Ci-ealkil nie zawierający asymetrycznego atomu węgla, każdy z podstawników R2 i Rs niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, n-butyl, i-butyl, Illrzęd.-butyl, Ci-3alkoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru fenyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, każdy z podstawników R3 i Re niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; każdy z podstawników R4 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci^alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R5 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę fenoksylową, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę benzyloksylową, nie więcej niż jeden z podstawników R5 i Re oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R5 i Re oznacza grupę fenoksylową, i nie więcej niż jeden z podstawników R5 i Re oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupy o wzorach -(CH2)m-, -CH = CH-, -CH — CH-CH2- lub -CH2-CH = CH-, w których m oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a Z oznacza grupę o wzorze 39 lub o wzorze 40, w których to wzorach Rio i Ru/oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, a R11 oznacza atom wodoru, podstawnik R12 lub M, przy czym R12 oznacza fizjologicznie dopuszczalną sól i ulegającą hydrolizie grupę estrową, a M oznacza kation, z tym, że (a) grupa -Χ-Ζ znajduje się w pozycji 4- lub 5-pierścienia pirazolowego i (b) grupa Ri i grupa -Χ-Ζ znajdują się wzajemnie w położeniu orto.In U.S. Patent No. US Am. No. 4,613,610 discloses a series of 6-pyrazole-2,4-dihydrohexane-5-carboxylic acid HMG-CoA reductase inhibitors of general formula 38 wherein Ri is Ci-ealkyl containing no asymmetric carbon atom, R2 and Rs each independently is hydrogen, C1-3alkyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, C1-3alkoxy, n-butoxy, isobutoxy, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, phenyl, phenoxy or benzyloxy, each of R3 and Re independently is hydrogen, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy; each of R4 and R7 independently is hydrogen, C1-2alkyl, C1-4 alkoxy, fluoro or chloro with the proviso that no more than one of R2 and R5 is trifluoromethyl, no more than one of R2 and R3 is a phenoxy group, not more than one of R2 and R3 is benzyloxy, not more than one of R5 and Re is trifluoromethyl, not more than one of R5 and Re is phenoxy, and not more than one of R5 and Re is benzyloxy; X represents groups of the formulas - (CH2) m-, -CH = CH-, -CH - CH-CH2- or -CH2-CH = CH- where m is 0, 1, 2 or 3 and Z is a group of formula 39 or formula 40, wherein R10 and Ru are hydrogen or C1-3alkyl and R11 is hydrogen, R12 or M, where R12 is a physiologically acceptable salt and a hydrolyzable ester group, and M is a cation with the proviso that (a) the -Χ-Ζ group is on the 4- or 5-position of the pyrazole ring, and (b) the Ri group and the -Χ-Ζ group are ortho to each other.
W międzynarodowej publikacji nr WO 8607-054A zgłoszenia PCT ujawniono imidazolowe analogi mewalonolaktonu przydatne do leczenia hiperlipoproteinaemi i miażdżycy, przedstawione ogólnym wzorem 41, w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub R4, Rs Repodstawiony fenyl (grupa A); R2 oznacza alkil, cykloakil, adamantyl-1 lub R7, Re, R9-podstawiony fenyl (grupa B); R3 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, adamantyl-1, styryl lub R10, R11, R12 -podstawiony fenyl (grupa C); X oznacza grupę o wzorze -(CH2)m-, -CH = CH-, -CH — CH-CH2lub -CH2-CH = CH-; m oznacza liczbę 0-3, Z oznacza grupę o wzorze -CH(OH)-CH2-C(Ri3) (OHECH2-COOR14 (grupa a); -Q-CH2-(C/Ri3) (OH)-CH2-COORi4 (grupa c) lub grupę o wzorze 42 (grupa b), w których to wzorach Q oznacza grupę CO lub -C(OR-is)2-; Ri 5 oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy alkil, przy czym każdy z podstawników R15 jest taki sam lub R15 + R15 oznacza grupę (CH2)2 lub (CH2)3i R13 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil; R14 oznacza atom wodoru, Rw lub M; Rie oznacza grupę estrową, a M oznacza kation, z tym, że Z może oznaczać grupę c) tylko wówczas, gdy X oznacza CH = CH lub CH2-CH — CH i/lub R13 oznacza Ci-3alkil; R4, R7 i R10 oznaczają Ci-3alkil, η-, izo- lub Illzzęd.-butyl, Ci^alkoksyl, n- lub izo-butoksyl, CF3, atom fluoru, chloru, bromu, fenyl, grupę fenokslyową lub benzyloksylową; R5, Re i R11 oznaczają atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, bromu, grupę COOR17, N(R19)2, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; r17 oznacza atom wodory Rw lub M; Rie oznacza C^aHok η-, teo- lub U^zęd^hu^ lub tenzyl; r19 oznacza alkfl; R9 i Ri2 oznaczają atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym że (1) nie więcej niż jeden podstawnik z każdej z grup A, B i C oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden zInternational Publication No. WO 8607-054A of the PCT Application discloses mevalonolactone imidazole analogues useful for the treatment of hyperlipoproteinemia and atherosclerosis, represented by general formula 41, wherein R1 is alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 or R4, Rs Repubstituted phenyl (group A); R2 is alkyl, cycloakyl, adamantyl-1 or R7, Re, R9-substituted phenyl (group B); R3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1, styryl or R10, R11, R12 -substituted phenyl (group C); X is a group of the formula - (CH2) m -, -CH = CH-, -CH - CH-CH2 or -CH2-CH = CH-; m is the number 0-3, Z is the group of the formula -CH (OH) -CH2-C (Ri3) (OHECH2-COOR14 (group a); -Q-CH2- (C / Ri3) (OH) -CH2-COORi4 (group c) or a group of formula 42 (group b), wherein Q is CO or -C (OR-is) 2-; Ri5 is primary or secondary alkyl, where each R15 is the same or R15 + R15 is (CH2) 2 or (CH2) 3 and R13 is hydrogen or C1-3alkyl; R14 is hydrogen, Rw or M; Rie is an ester group and M is a cation, except that Z may be a group c) only when X is CH = CH or CH2-CH-CH and / or R13 is C1-3alkyl; R4, R7 and R10 are C1-3alkyl, η-, iso- or Illzzed.-butyl, C1-4 alkoxy, n- or iso-butoxy, CF3, fluoro, chloro, bromo, phenyl, phenoxly or benzyloxy; R5, Re and R11 are hydrogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, bromo, C O OR 17, N (R19) 2, Group E f enoxaparain yl head and L at bb enzylo k yl words s; r17 represents the hydrogens in R l b of M; Rie is C aHok η-, theological lu U ^ b ^ zed hu l ^ u b tenzyl; r19 is alkfl; R9 and R12 are hydrogen, C1-2alkyl, C1-2alkoxy, fluoro or chloro, with the proviso that (1) no more than one substituent from each of A, B and C is trifluoromethyl, not more than one of
157 761 podstawników z każdej z grup A, B i C oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników z każdej z grup A, B i C oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden podstawnik z każdej z grup A, B i C oznacza grupę benzyloksylową; (2) gdy Z oznacza grupę c [Q oznacza grupę C(ORi5)2], związek znajduje się w postaci wolnej zasady i/albo (i) R14 oznacza Rw i każdy z podstawników R17 oznacza niezależnie Rie, albo (ii) Rn oznacza N a każdy z podstawników R17 oznacza niezależnie Rie lub M; a (3) gdy Rn i/lub co najmniej jeden z podstawników R17 oznacza M, związek ma postać wolnej zasady.157,761 of each of A, B, and C is trifluoromethyl, no more than one of each of A, B, and C is phenoxy, and no more than one of each of A, B, and C is benzyloxy; (2) when Z is c [Q is C (ORi5) 2], the compound is in the free base form and / or (i) R14 is Rw and each R17 is independently Rie, or (ii) Rn is Each of R17 is independently Rie or M; and (3) when R11 and / or at least one of R17 is M, the compound is in the form of a free base.
Jeśli nie podano inaczej, wszystkie grupy „alkilowe,, oznaczają grupy o wzorze 1-6 atomach węgla i nie zawierają asymetrycznego atomu węgla, a „cykloalkil oznacza grupę o 3-7 atomach węgla.Unless otherwise stated, all "alkyl" groups are groups of the formula 1-6 carbon atoms and contain no asymmetric carbon atoms, and "cycloalkyl" is groups of 3-7 carbon atoms.
W międzynarodowej publikacji nr WO 8603-488-A zgłoszenia patentowego PCT ujawniono idenowe analogi mewalolaktonu przydatne jako środki przeciw hypoliproteinaemii i przeciw miażdżycy, w postaci wolnego kwasu, estru, δ-laktonu lub soli, a ogólnym wzorze 43, w którym R oznacza atom wodoru lub pierwszorzędowy bądź drugorzędowy Ci-6alkil; R1 oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy Ci-6alkil; lub R + R1 oznaczają grupę (CHz)m lub (Z)-CH2-CH = CHCH2; m oznacza liczbę 2-6; Ro oznacza Ci-6alkil, C3-7cykloalkil lub R4, Rs, R6 - podstawiony fenyl; R2 i R4 oznaczają atom wodoru, Ci-4alkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylanu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R3 i R5 oznaczają atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R6 oznacza atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że na każdym z pierścieni fenylowych i indenowych może być tylko jeden z podstawników stanowiących trójfluorometyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; X oznacza grupę o wzorze (CH2)n lub -(CH2)q-CH = CH(CH2)q-; n oznacza liczbę 1 do 3; obydwa symbole q oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero a drugi 1; Z oznacza grupę o wzorze -Q-CH2-C(Rio)(OH(-CH2COOH, w postaci wolnego kwasu, estru, δ-laktonu lub soli; Q oznacza grupę CO-, -C(OR7)2lub CHOH; podstawnik R'7 oznaczają takie same pierwszorzędowe lub drugorzędowe alkile lub razem tworzą grupę o wzorze (CH2(2 lub (CH2(3i R10 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, z tym, że Q może mieć znaczenie inne niż CHOH gdy X oznacza grupę CH = CH lub CH2-CH = CH i/lub R10 oznacza Ci-3alkil.International Publication No. WO 8603-488-A of the PCT Patent Application discloses identical mevalolactone analogs useful as antihypoliproteinemic and anti-atherosclerotic agents in the form of free acid, ester, δ-lactone or salt, and general formula 43 wherein R is hydrogen. or C1-6 primary or secondary alkyl; R1 is C1-6 primary or secondary alkyl; or R + R1 is (CHz) m or (Z) -CH2-CH = CHCH2; m is the number 2-6; Ro is C1-6alkyl, C3-7cycloalkyl or R4, Rs, R6 - substituted phenyl; R2 and R4 are hydrogen, C1-4alkyl, C1-4alkoxy (except tertiary butoxylate), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy; R3 and R5 are hydrogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy; R6 is hydrogen, C1-2alkyl, C1-2alkoxy, fluoro or chloro with the proviso that each of the phenyl and indene rings may be only one of the trifluoromethyl, phenoxy or benzyloxy substituents; X is a group of formula (CH2) n or - (CH2) q-CH = CH (CH2) q-; n is 1 to 3; q are both zero, or one of them is zero and the other is 1; Z is a group of formula -Q-CH2-C (Rio) (OH (-CH2COOH, free acid, ester, δ-lactone or salt form; Q is CO-, -C (OR7) 2, or CHOH; R ') 7 are the same primary or secondary alkyls or together form a group of formula (CH2 (2 or (CH2 (3 and R10 is hydrogen or C1-3alkyl, with the proviso that Q may be other than CHOH when X is CH = CH) or CH2-CH = CH and / or R10 is C1-3alkyl.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 647 576 ujawniono nowe C- i N-podstawione pirole, przydatne jako środki hipolipidaemiczne i hipocholesterolonemiczne o ogólnych wzorach 44 i 45, w których X oznacza grupę -CH2-, -CH2CH2- lub -CH(CH3)CH2-; R1 oznacza 1- lub 2-naftyl, cykloheksyl, norbornenyl, fenyl ewentualnie podstawiony atomami fluoru, chloru, grupą hydroksylową, trójfluorometylenem, Ci-4alkilem, Ci-4alkoksylem lub C2-ealkanoiloksylem, grupą 2-, 3-lub 4-pirydynylową lub ich N-tlenki, lub grupę o wzorze 46, w którym R5 oznacza Ci-4alkil, a hal oznacza atom chloru, bromu, grupę CN, CF3, fenyl, C1 -4alkil, C2-ekarboalkoksyl, grupę CH2OR6 lub -CH2OCONHR7, w których R6 oznacza atom wodoru lub Ci-ealkanoil a R7 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru, bromu lub Ci-4alkilem; lub R2 i R3 razem oznaczają grupę o wzorze -(C^2)n-, -CH2OCH2-, -CON(Rs)CO- lub CON(R9)N(Rio)CO-, w których to wzorach n oznacza liczbę 3 lub 4; Re oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, fenyl lub benzyl, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru, Ci-4alkil lub benzyl; zaś R4 oznacza Ci-4alkil, cyklopropyl, cyklobutyl lub trójfluorometyl.In U.S. Patent No. US Am. No. 4,647,576 discloses novel C- and N-substituted pyrroles useful as hypolipidaemic and hypocholesterolemic agents of general formulas 44 and 45, wherein X is -CH2-, -CH2CH2- or -CH (CH3) CH2-; R1 is 1- or 2-naphthyl, cyclohexyl, norbornenyl, phenyl optionally substituted with fluoro, chloro, hydroxy, trifluoromethylene, C1-4alkyl, C1-4alkoxy or C2-ealkanoyloxy, 2-, 3- or 4-pyridinyl group, or N-oxides, or a group of formula 46, where R5 is C1-4alkyl and hal is chlorine, bromine, CN, CF3, phenyl, C1-4alkyl, C2-ecarboalkoxy, CH2OR6 or -CH2OCONHR7, where R6 is hydrogen or C1-4alkanoyl and R7 is alkyl or phenyl optionally substituted with chloro, bromo or C1-4alkyl; or R2 and R3 together represent a group of the formula - (C ^ 2 ) n-, -CH2OCH2-, -CON (Rs) CO- or CON (R9) N (Rio) CO-, in which n is the number 3 or 4; Re is hydrogen, C1-6alkyl, phenyl or benzyl, R9 and R10 are hydrogen, C1-4alkyl or benzyl; and R4 is C1-4alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, or trifluoromethyl.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0221 025 Al ujawniono heterocykliczne analogi mewalonolaktonu i ich pochodne, o ogólnym wzorze 47, w którym Ra oznacza grupę -Χ-Ζ, Rb oznacza R2, Rc oznacza R3, Rd oznacza R4, a Y oznacza grupę o wzorze = N-R1, albo Ra oznacza R1, Rb oznacza grupę -Χ-Ζ, Rc oznacza R2, Rd oznacza R3 a Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę =N(R4); przy czym R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają C1-4 alkil nie zawierający asymetrycznego atomu węgla, C3-7cykloalkil lub pierścień o ogólnym wzorze 48, lub w przypadku R3 i R4 dodatkowo atom wodoru, lub w przypadku R3, gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki, grupę o ogólnym wzorze 49, w którym R17 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, a Rw i R19 oznaczają niezależnie atom wodoru, Ci-3alkil lub fenyl; każdy z podstawników Rs oznacza niezależnie atom wodoru, Ci-3alkil, n-butyl, izobutyl, Illrzęd.-butyl, Ci-3alkoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chromu, bromu, fenyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; każdy z podstawników R4 niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl,European Patent Application 0221 025 A1 discloses heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, with the general formula 47 in which Ra is -Χ-Ζ, Rb is R2, Rc is R3, Rd is R4, and Y is a group of formula = N-R1 or Ra is R1, Rb is the group -Χ-Ζ, Rc is R2, Rd is R3 and Y is oxygen, sulfur or the group = N (R4); wherein R1, R2, R3 and R4 are independently C1-4 alkyl not containing an asymmetric carbon atom, C3-7cycloalkyl or a ring of general formula 48, or for R3 and R4 additionally hydrogen, or in the case of R3 when Y is oxygen or sulfur, a group of general formula 49 wherein R 17 is hydrogen or C 1-3 alkyl, and R w and R 19 are independently hydrogen, C 1-3 alkyl, or phenyl; each R8 is independently hydrogen, C1-3alkyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, C1-3alkoxy, n-butoxy, isobutoxy, trifluoromethyl, fluoro, chromium, bromo, phenyl, phenoxy or benzyloxy; each of R4 is independently hydrogen, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, trifluoromethyl,
157 761 atom fluoru, chloru, bromu, grupę fenokslyową lub benzyloksylową, a każdy z podstawników R? oznacza niezależnie atom wodoru, Ci-2alkil, Ci-2alkolsyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że w każdym pierścieniu A może być tylko jeden trójfluorometyl, jedna grupa fenoksylowa lub benzyloksylowa; X oznacza grupę (Cj lub (CH2)qCH = (CHz)q, m oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 0, i oba symbole q oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero a drugi liczbę 1; Z oznacza grupę o wzorze 50, w którym R9 oznacza atom wodoru lub Ci-3alkil, w postaci wolnego kwasu bądź estru jego δ laktonu, lub w postaci soli, w zależności od tego, który z tych związków jest wskzany do użycia jako środek hipolipoproteinoemiczny i przeciwmiażdżycowy.157 761 fluorine, chlorine, bromine, phenoxly or benzyloxy group, each of R? is independently hydrogen, C1-2alkyl, C1-2alkolsyl, fluoro or chloro, with the proviso that there may be only one trifluoromethyl, one phenoxy or benzyloxy group in each ring A; X is the group (Cj or (CH2) qCH = (CHz) q, m is the number 1, 2, 3 or 0, and both q are zero or one of them is zero and the other is 1; Z is the group of formula 50 wherein R9 is hydrogen or C1-3alkyl, in the free acid or ester of its δ lactone, or in the form of a salt, depending on which of these compounds is intended for use as a hypolipoproteinemic and antiatherosclerotic agent.
W Tetrahedron Letters, 29,929,1988, ujawniono syntezę inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3metyloglutarylo koenzymu A o wzorze 51, w którym R oznacza atom Na lub grupę C2H5.In Tetrahedron Letters, 29,929,1988, the synthesis of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Formula 51 wherein R is Na or C2H5 is disclosed.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 127 848 - A ujawniono pochodne kwasówEuropean Patent Application No. 127 848-A discloses acid derivatives
2- hydroksy-4-tia-o>-aryloalkanokarboksylowych o ogólnym wzorze 52, w którym Z oznacza grupę o wzorze 53 lub o wzorze 54, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, E oznacza grupę -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-CH2- lub -CH2-CH = CH-; R,, R2 i R3 oznaczenia np. atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru, Ci-£^!kil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę o wzórze OR7, w którym R7 oznacza np. atom wodoru, C2-ealkanoil, benzoil, fenyl, podstawiony fenyl, Ci^9alkil, cynamyl, Ci-4chlorowcoalkil, allil, cykloalkilo-Ci-3alkil, adamantyl-Ci-3alkil lub fenyloCi-3alkil; R4, Rs i Re oznaczają atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru lub Ci-3alkil; a X oznacza np. atom wodoru, Ci-3alkil, kation metalu alkalicznego lub kation amonowy.2-hydroxy-4-thia-o-arylalkanecarboxylic compounds of general formula 52 where Z is a group of formula 53 or formula 54, n is 0, 1 or 2, E is -CH2-, -CH2-CH2 -, -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-CH2- or -CH2-CH = CH-; R1, R2 and R3 are, for example, hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, C1-4alkyl, phenyl, substituted phenyl or a group of the formula OR7 where R7 is e.g. hydrogen, C2ealkanoyl, benzoyl, phenyl, substituted phenyl, C 1-4 alkyl, cinnamyl, C 1-4 haloalkyl, allyl, cycloalkyl-C 1-3 alkyl, adamantyl-C 1-3 alkyl, or phenylC 1-3 alkyl; R4, Rs and Re are hydrogen, chlorine, bromine, fluoro or C1-3alkyl; and X is e.g. hydrogen, C1-3alkyl, an alkali metal cation or an ammonium cation.
Związki te mają działanie przeciwhyperocholesterolemiczny dzięki zdolności inhibitowania reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-Co A) i działanie przeciwgrzybiczne.These compounds have an antihyperocholesterolemic effect due to the ability to inhibit 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-Co A) and have an antifungal activity.
W opisie francuskiego zgłoszenia patentowego mr 2 596 393 A ujawniono pochodne kwasuAcid derivatives are disclosed in the French patent application mr 2 596 393 A
3- karboksy-2-hydroksy-propanofosfonowego oraz ich soli, przydatne jako środki hypolipaemiczne, o ogólnym wzorze 55, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub ewentualnie podstawiony aralkil, a R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, niższy alkil lub ewentualnie podstawiony aryl lub aralikl. Ujawniono, że związki te zapewniają większe obniżenie zawartości poziomu cholesterolu, trójglicerydów i fosfolipidów we krwi niż meglutol.3-carboxy-2-hydroxy-propane-phosphono and their salts, useful as hypolipaemic agents of general formula 55 wherein R1 and R2 are hydrogen, lower alkyl, or optionally substituted aralkyl and R3 and R4 are hydrogen, lower alkyl or optionally substituted aryl or aralkyl. These compounds were disclosed to provide greater reductions in blood cholesterol, triglycerides, and phospholipids than do meglutol.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 142 146- A ujawniono związki mewinkolinowe o ogólnym wzorze 56, w którym R1 oznacza np. atom wodoru lub C^alkil, E oznacza grupę -CH2CH2-, CH = CH- lub -(CH2)r- a Z oznacza: (1) grupę o ogólnym wzorze 57, w którym X oznacza grupę -O- lub grupę -NR9, w której R9 oznacza atom wodoru lub Ci^3alkil; R? oznacza C2-ealkil; a R8 oznacza atom wodoru lub metyl; (2) grupę o ogólnym wzorze 58, w którym Rw, R i R12 oznaczają niezależnie np. atom wodoru, chlorowca, lub Ci-3alkil; (3) grupę o ogólnym wzorze 59, w którym n oznacza liczbę 0-2, a R14 oznacza atom chlorowca lub Cia4alkil; albo (4) grupę o ogólnym wzorze 60. Związki te są inhibitorami reduktazy HMG - Co A.European Patent Application No. 142 146-A discloses mevincoline compounds of the general formula 56, in which R1 is e.g. hydrogen or C1-4alkyl, E is -CH2CH2-, CH = CH- or - (CH2) r - a Z represents: (1) a group of general formula 57 in which X is -O- or a group -NR9 in which R9 is hydrogen or C1-4alkyl; R? is C2-ealkyl; and R 8 is hydrogen or methyl; (2) a group of general formula 58 in which R w , R and R 12 are independently, for example, hydrogen, halogen, or C1-3alkyl; (3) a group of the general formula 59, wherein n is 0-2, and R 1 4 represents a halogen atom or Cia4alkil; or (4) a group of general formula 60. These compounds are inhibitors of HMG-Co A reductase.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki zawierające fosfor, które inhibitują enzymreduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A (reduktaza HMG - Co A) i tym samym są przydatne jako środki hipocholesterolemiczne. Związki te zawierają ugrupowanie o ogólnym wzorze 6l, w którym X oznacza grupę -cis- -CH = CH, a Z oznacza „kotwicę hydrofobową.The process of the present invention produces phosphorus-containing compounds which inhibit the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-Co A reductase) and are therefore useful as hypocholesterolemic agents. These compounds contain a moiety of general formula 6I, where X is -cis -CH = CH and Z is "hydrophobic anchor."
Stosowane tu określenie „kotwica hydrofobowa dotyczy grupy lipofilowej, która gdy jest połączona z górnym bocznym HMG-podobnym łańcuchem cząsteczki poprzez grupę wiążącą -CH2 — CH2-, wiąże do hydrofobowej kieszeni enzymu nie wykorzystywanej w wiązaniu podłoża HMG-Co A, co powoduje zwiększoną moc działania w porównaniu ze związkami, w których Z oznacza atom wodoru.The term "hydrophobic anchor" as used herein refers to a lipophilic group which, when linked to the upper side of a HMG-like chain of a molecule via a -CH2-CH2- binding group, binds to a hydrophobic enzyme pocket not used in the bonding of the HMG-Co A substrate, resulting in increased potency activities compared with compounds where Z is hydrogen.
Związkami, wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, Rx oznacza atom wodoru lub niższy alkil, zaś Z oznacza kotwicę hydrofobową o niżej podanym znaczeniu, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli.The compounds of the present invention are compounds of the general formula I wherein R is hydroxy or lower alkoxy, R x is hydrogen or lower alkyl and Z is a hydrophobic anchor as defined below, optionally in the form of pharmacologically acceptable salts.
Określenie „sól lub „sole odnosi się zasadowych soli tworzonych z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Do soli takich należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole litowe, sodowe i potasowe (które są korzystne), sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z aminami, np. sól dwucykloheksyloaminowa, sól z benzotiazyną, sól z N-metylo-D-glukaminą, sole hydrabaminowe, sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i podobne. Korzystne są nietoksyczne, farmakolog!8 157 761 cznie dopuszczalne sole, chociaż przydatne są także inne sole, np. do wyodrębniania lub oczyszczania produktu.The term "salt or" salts refers to basic salts formed with inorganic and organic bases. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as salts with amines, e.g. dicyclohexylamine salt, benzothiazine salt, N-methyl-D-glucamine salt, hydrabamine salts, salts with amino acids such as arginine, lysine and the like. Non-toxic, pharmacologically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful, for example, in isolating or purifying the product.
Kotwice hydrofobowe w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku, są ugrupowaniami o ogólnych wzorach 4,5,6,7, 8,9, 10, 11, 12,13, 14 lub 15, przy czym we wzorze 15 linie przerywane oznaczają ewentualnie podwójne wiązania, jak np. w ugrupowaniach o wzorach 62,63, 64, 65, 66, 67 i 68. We wzorach tych R\ r2, r2® i R2b mogą być takie same lub różne i oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, chlorowiec, niższy alkil, chlorowcoalkil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę ORy, w której Ry oznacza atom wodoru, alkanoil, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fenylo-niższy alkil, niższy alkil, cynamyl, chlorowcoalkil, allil, cykloalkilo-niższy alkil, adamantylo-niższy alkil lub podstawiony fenylo-niższy alkil.The hydrophobic anchors in the compounds according to the invention are of the general formulas 4,5,6,7, 8,9, 10, 11, 12,13, 14 or 15, where in formula 15 the dashed lines optionally represent double bonds, as, for example, in formulas 62, 63, 64, 65, 66, 67 and 68. In these formulas, R 1, R 2, R 2® and R 2b may be the same or different and are each independently hydrogen, halogen, lower alkyl, haloalkyl, phenyl, substituted phenyl, or OR y where R y is hydrogen, alkanoyl, benzoyl, phenyl, halophenyl, phenyl lower alkyl, lower alkyl, cinnamyl, haloalkyl, allyl, cycloalkyl lower alkyl, adamantyl lower alkyl or substituted phenyl-lower alkyl.
Gdy Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 15, wówczas -R5 i R5 , takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub grupę hydroksylową, Re oznacza grupę o wzorze 16, taką jak grupa o wzorze 17, lub grupę aryl-CH2-, R6a oznacza niższy alkil, grupę wodorotlenową, keto lub chlorowiec, q oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a R7 oznacza atom wodoru lub niższy alkil.When Z is a group of general formula 15, then -R 5 and R 5 , the same or different, are hydrogen, lower alkyl or hydroxy. Re is a group of formula 16, such as a group of formula 17, or an aryl group. CH2-, R 6a represents lower alkyl, hydroxyl, keto or halogen, q is 0, 1, 2 or 3 and R 7 is hydrogen or lower alkyl.
Gdy Z oznacza ugrupowanie o ogólnych wzorach 6, 7, 8, 9, 10, 11, jeden z symboli R3 i R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 18 a drugi z nich oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę fenyl-(CH2)p-, gdzie p oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4; przy czym we wzorze 18 Rn oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższą grupę alkoksy (z wyjątkiem t-butoksy), atom chlorowca, grupę fenoksy lub benzyloksy, R14 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, Rm® oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub chlorowiec, z tym, że gdy R13 oznacza atom wodoru, wówczas R™ i R^0 muszą oznaczać atomy wodoru, i gdy R1 oznacza atom wodoru wówczas RMa musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R13 i R14 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R13 i Ru oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R13 i R™ oznacza grupę benzyloksylową; R8 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, C3-6cykloalkil, Ci-4alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R9 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że gdy R8 oznacza atom wodoru wówczas R9 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R8 i r9 oznacza grupę benzyloksylową; R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub grupę o ogólnym wzorze 69, w którym R13, RM i R^a mają wyżej podane znaczenie, q oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4; Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-Rw.Z is a moiety of the formulas 6, 7, 8, 9, 10, 11, one of the symbols R 3 and R 4 is a group of general formula 18 and the other is lower alkyl, cycloalkyl or phenyl- (CH 2) p - where p is 0, 1, 2, 3 or 4; wherein in the formula R 18 n is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy (except t-butoxy), halogen, phenoxy or benzyloxy, R 1 4 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, phenoxy or benzyloxy, R m ® is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen, with the proviso that when R1 3 is hydrogen, then R ™ and R 0 must be hydrogen and when R1 is hydrogen then R is must be hydrogen, not more than one of R1 3 and R14 is trifluoromethyl, not more than one of R 1 and R 3 is a group of phenoxy, and not more than one of R 13 and R ™ is a benzyloxy group; R 8 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy (except tert-butoxyl), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy; R 9 is hydrogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, with the proviso that when R8 is hydrogen then R 9 must be hydrogen, not more than one of R 8 and R9 is trifluoromethyl, no more than one of R8 and R9 is trifluoromethyl, no more than one of R8 and R9 is phenoxy, and no more than one of R8 and R9 is benzyloxy; R 10 and R 11 independently represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 or a group of general formula 69 in which R 3 , R M and R a are as defined above, q is 0, 1, 2, 3 or 4; Y is oxygen, sulfur or NR w .
Gdy Z oznacza grupę o wzorze 12, wówczas we wzorze tym Ra oznacza atom wodoru lub pierwszorzędowy bądź drugorzędowy Ci -ealkil, Rb oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy Ci-ealkil lub Ra i Rb razem tworzą grupę o wzorze (CH2),, w którym r oznacza liczbę 2,3,4,5 lub 6, albo grupę o wzorze (cis)-CH2-CH = CH-CH2; R12 oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę o wzorze 18, w którym R8, r9, Rn, r14 i r14® mają wyżej podane znaczenie.When Z is a group of formula 12, Ra in this formula is hydrogen or a primary or secondary C 1-6 alkyl, R b is a primary or secondary C 1-6 alkyl or Ra and R b together form a group of the formula (CH 2), wherein r is the number 2,3,4,5 or 6, or a group of formula (cis) -CH2-CH = CH-CH2; R 2 is lower alkyl, cycloalkyl or a group of formula 18, wherein R 8, R 9, R n , R 14 and R 14® are as defined above.
Gdy Z oznacza grupę o wzorze 13, wówczas i R16 obydwa oznaczają atomy wodoru, chloru, bromu, grupę CN, trójfluorometyl, fenyl, Ci-4alkil, C2-ealkoksykarbonyl, -CH2OR17 lub -CH2OCONHR18, przy czym Rn oznacza atom wodoru lub Ci-6alkanoil, a R18 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomami fluoru, chloru, bromu lub grupą Ci-4alkilową; lub R15 i R16 razem oznaczają grupę o wzorze -(CH2)s-, -CH2OCH2-, -CON(RW)CO lub -CON(R )N(R )CO-, przy czym we wzorach tych s oznacza liczbę 3 lub 4, R oznacza atom wodoru Ci-salkil, fenyl lub benzyl, a R20 i R21 oznaczają atom wodoru, Ci-4alkil lub benzyl, a R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie.When Z is a group of formula 13, then R 1 and 6 are both hydrogen, chlorine, bromine, CN, trifluoromethyl, phenyl, C 1-4 alkyl, C 2- ealkoxycarbonyl, -CH 2 OR 17 or -CH 2 OCONHR 1 8, where R n is is hydrogen or Ci-6alkanoil and R 1 8 is alkyl or phenyl optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or a Ci-4 alkyl; or R 15 and R 6 together represent one group of the formula - (CH2) s-, -CH2OCH2-, -CON (R W) CO or -CON (R) N (R) -CO-, wherein in these formulas, s is the number of 3 or 4, R is a hydrogen atom, Ci-salkil, phenyl or benzyl, and R20 and R21 are hydrogen, Ci-4 alkyl or benzyl, and R3 and R4 are as defined above.
Gdy Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 14, wówczas R22 oznacza niższy alkil, cykloalkil, adamantyl-1 lub grupę o wzorze 19, w którym t oznacza liczbę 12,3 lub 4, a R23 i R23a, takie same lub różne, oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że gdy R23 oznacza atom wodoru wówczas r23® musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R23 i R23a oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R23 i r23® oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R23 i r23® oznacza grupę benzyloksylową.When Z is a group of general formula 14, then R 22 is lower alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 or a group of formula 19 where t is 12.3 or 4, and R2 3 and R2 3a , the same or different, are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy (except tert-butoxy), halogen, phenoxy or benzyloxy, provided that when R2 3 is hydrogen then R 2 3 ® must be hydrogen, no more than one of of R23 and R23a is trifluoromethyl, no more than one of R23 and R23® is phenoxy, and no more than one of R23 and R23® is benzyloxy.
157 761157 761
Tak więc, związki o wzorze 1 obejmują związki o wzorach IB1, IB2, IB3 i IB4.Thus, the compounds of formula 1 include compounds of the formulas IB 1 , IB 2 , IB 3 and IB 4 .
Stosowane określenie „niższy alkil lub „alkil samo lub jako część innej grupy, obejmuje zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe zawierające do 12 atomów węgla w łańcuchu normalnym, korzystnie 1-7 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, Illrzęd.-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, 4,4-dwumetylopentyl, oktyl, 2,2,4-trójmetylopentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, ich różne izomery o rozgałęzionych łańcuchach i podobne łańcuchy węglowodorowe, jak również wymienione grupy zawierające podstawnik chlorowcowy, taki · jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu, trójfluorometyl, podstawnik alkoksylowy, podstawnik arylowy, podstawnik alkiloarylowy, podstawnik chlorowcoarylowy, podstawnik cykloalkilowy, alkilocykloalkilowy, hydroksylowy, alkiloaminowy, alkanoiloaminowy, arylokarbonyloaminowy, nitrowy, cyjanowy, tiolowy oraz alkilotio.The term "lower alkyl or" alkyl, alone or as part of another group as used herein, includes both straight and branched chain hydrocarbon chains containing up to 12 carbon atoms in the normal chain, preferably 1-7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl. , Tertiary-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, their various branched chain isomers and similar hydrocarbon chains as well as the mentioned groups containing a halogen substituent, such as fluoro, bromo, chloro or iodo, trifluoromethyl, alkoxy, aryl, alkylaryl, haloaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylcarbonyl cyano, thiol and alkylthio.
Stosowane określenie „cykloalkil, samo lub jako część innej grupy, obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe, zawierające 3-12 atomów węgla, korzystnie 3-8 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl, przy czym każda z tych grup może być podstawiona 1 lub 2 chlorowcami, 1 lub 2 niższymi grupami alkilowymi, 1 lub 2 niższymi grupami alkoksylowymi, 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, 1 lub 2 grupami alkiloaminowymi, 1 lub 2 grupami arylokarbonyloaminowymi, 1 lub 2 grupami aminowymi, 1 lub 2 grupami nitrowymi, 1 lub 2 grupami cyjanowymi, 1 lub 2 grupami tiolowymi i/lub 1 lub 2 grupami alkilotio.The term "cycloalkyl, alone or as part of another group, as used herein includes saturated cyclic hydrocarbon groups having 3-12 carbon atoms, preferably 3-8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and cyclododecyl. each of these groups may be substituted with 1 or 2 halogens, 1 or 2 lower alkyl groups, 1 or 2 lower alkoxy groups, 1 or 2 hydroxyl groups, 1 or 2 alkylamino groups, 1 or 2 arylcarbonylamino groups, 1 or 2 groups amino, 1 or 2 nitro groups, 1 or 2 cyano groups, 1 or 2 thiol groups and / or 1 or 2 alkylthio groups.
Stosowane tu określenie „aryl lub „Ar dotyczy monocyklicznych lub dwucyklicznych grup aromatycznych zawierających 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej, takich jak fenyl, naftyl, podstawiony fenyl lub podstawiony naftyl, w których to grupach podstawnikami grupy fenylowej lub naftylowej mogą być 1,2 lub 3 niższe grupy alkilowe, atomy chlorowca (Cl, Br lub F), 1,2 lub 3 niższe grupy alkoksylowe, 1, 2, lub 3 grupy hydroksylowe, 1, 2, lub 3 grupy fenylowe, 1, 2 lub 3 grupy alkanoiloksylowe, 1,2 lub 3 grupy benzoiloksylowe, 1,2 lub 3 grupy chlorowcoalkilowe, 1,2 lub 3 grupy chlorowcofenylowe, 1,2 lub 3 grupy allilowe, 1,2 lub 3 grupy cykloalkiloalkiJowe, 1,2 lub 3 grupy adamantyloalkilowe, 1, 2 lub 3 grupy alkiloaminowe, 1, 2 lub 3 grupy alkanoiloaminowe, 1,2 lub 3 grupy arylokarbonyloaminowe, 1,2 lub 3 grupy aminowe, 1,2 lub 3 grupy nitrowe, 1, 2 lub 3 grupy cyjanowe, 1, 2 lub 3 grupy tiolowe i/albo 1, 2 lub 3 grupy alkilotio z tym, że korzystne są grupy arylowe zawierające 3 podstawniki.The term "aryl or" Ar as used herein refers to monocyclic or bicyclic aromatic groups having 6-10 carbon atoms in the ring portion, such as phenyl, naphthyl, substituted phenyl, or substituted naphthyl, in which groups the substituents of the phenyl or naphthyl group may be 1,2 or 3 lower alkyl groups, halogen atoms (Cl, Br or F), 1,2 or 3 lower alkoxy groups, 1, 2, or 3 hydroxyl groups, 1, 2, or 3 phenyl groups, 1, 2 or 3 alkanoyloxy groups , 1,2 or 3 benzoyloxy groups, 1,2 or 3 haloalkyl groups, 1,2 or 3 halophenyl groups, 1,2 or 3 allyl groups, 1,2 or 3 cycloalkylalkyl groups, 1,2 or 3 adamantylalkyl groups, 1 , 2 or 3 alkylamino groups, 1, 2 or 3 alkanoylamino groups, 1,2 or 3 arylcarbonylamino groups, 1,2 or 3 amino groups, 1,2 or 3 nitro groups, 1, 2 or 3 cyano groups, 1, 2 or 3 thiol groups and / or 1, 2 or 3 alkylthio groups, where aryl groups having 3 substituents are preferred ki.
Stosowane tu określenie „aralkil, „arylo-alkil lub „arylo-niższy alkil, samo lub jako część innej grupy, dotyczy niższych grup alkilowych omówionych poprzednio, zawierających podstawnik arylowy, taki jak benzyl.The term "aralkyl," aryl-alkyl, or "aryl-lower alkyl, alone or as part of another group, as used herein, refers to the lower alkyl groups discussed previously having an aryl substituent, such as benzyl.
Stosowane tu określenie „niższy alkoksyl, „alkoksyl bądź „aralkoksyl, samo lub jako część innej grupy, oznacza którykolwiek z opisanych poprzednio niższych alkili, allili, aralkili lub aryli związany z atomem tlenu.The term "lower alkoxy," alkoxy, or "aralkoxy, alone or as part of another group, as used herein, means any of the previously described lower alkyl, allyl, aralkyl or aryl groups bonded to an oxygen atom.
Stosowane tu określenie „niższa grupa alkilotio „grupa alkilotio, „grupa arylotio, lub „grupa aralkilotio, samo lub jako część innej grupy, obejmuje którykolwiek z opisanych poprzednio niższych alkili, allili, aralkili lub aryli, połączonych z atomem siarki.The term "lower alkylthio," alkylthio, "arylthio, or" aralkylthio, alone or as part of another group, as used herein, includes any of the previously described lower alkyl, allyl, aralkyl or aryl groups linked to a sulfur atom.
Stosowane tu określenie „niższa grupa alkiloaminowa, „grupa alkiloaminowa, „grupa aryloaminowa lub „grupa aryloalkiloaminowa, samo lub jako część innej grupy, obejmuje którykolwiek z opisanych wyżej niższych alkili, allili, aryli lub aryloalkili związanych z atomem azotu.The term "lower alkylamino group," alkylamino group, "arylamino group or" aralkylamino group, alone or as part of another group, as used herein, includes any of the above-described lower alkyl, allyl, aryl or aralkyl groups bonded to the nitrogen atom.
Stosowane tu określenie „alkanoil jako część innej grupy oznacza niższy alkil przyłączony do grupy karbonylowej.The term "alkanoyl as part of another group as used herein" means lower alkyl attached to a carbonyl group.
Stosowane tu określenie „chlorowiec oznacza atom chloru, bromu, jodu oraz fluoru, przy czym korzystne są atomy chloru i fluoru. Określenie to obejmuje także trójfluorometyl.The term "halogen as used herein denotes chlorine, bromine, iodine and fluorine, with chlorine and fluorine being preferred. The term also includes trifluoromethyl.
Korzystne są związki o wzorze 1 o budowie przedstawionej wzorem 70, w którym R oznacza grupę OH, OLi lub CH3O, Rx oznacza atom wodoru lub litu, X oznacza grupę o wzorze cisCH = CH-, a Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 4, w którym R1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony alkilem lub chlorowcem (włączając w to trójfluorometyl), lub R1 oznacza cykloalkiloalkil taki jak cykloheksylometyl, bądź R1 oznacza grupę benzyloksylową podstawioną chlorowcem (włączając w to trójfluorometyl), a R2 i R2a są takie same i oznaczają atomy wodoru, chlorowiec (włączając w to trójfluorometyl) lub niższy alkil; albo Z może korzystnie oznaczać grupę o ogólnym wzorze 71, w którym R1 i R2 mają poprzednio podane znaczenie dla grupy Z o wzorze 4, bądź Z może korzystnie oznaczać grupę o -ogólnym wzorze 72, w którym R3 oznaczaCompounds of formula I of the structure represented by formula 70, in which R is OH, OLi or CH3O, are preferred, R x is hydrogen or lithium, X is a group of formula cisCH = CH-, and Z is a group of general formula 4, wherein R1 is phenyl or phenyl substituted with alkyl or halogen (including trifluoromethyl), or R 1 is cycloalkylalkyl such as cyclohexylmethyl, or R 1 is a benzyloxy group substituted by halogen (including trifluoromethyl), and R 2 and R 2 and are the same and are hydrogen, halogen (including trifluoromethyl) or lower alkyl; or Z may preferably represent a group of general formula 71 in which R1 and R2 have the same meaning as previously defined for the group Z of formula 4, or Z may preferably be a group of general formula 72 in which R3 is
157 761 podstawiony fenyl, niższy alkil, cykloalkil lub fenyloalkil, a R4 oznacza podstawiony fenyl, niższy alkil taki jak izopropyl, cykloalkil lub fenyloalkil, albo Z może także korzystnie oznaczać grupę o ogólnym wzorze 73, w którym R5 oznacza atom wodoru, metyl lub grupę hydroksylową, a R6 oznacza grupę o ogólnym wzorze 74, w którym R7 oznacza atom wodoru lub metyl albo R6 oznacza podstawiony fenylometyl.157 761 substituted phenyl, lower alkyl, cycloalkyl, or phenylalkyl, and R 4 is substituted phenyl, lower alkyl such as isopropyl, cycloalkyl, or phenylalkyl, or Z may also preferably represent a group of general formula 73 in which R 5 is hydrogen, methyl or a hydroxyl group, and R 6 is a group of general formula 74 wherein R 7 is hydrogen or methyl, or R 6 is substituted phenylmethyl.
Z także korzystnie może oznaczać grupy o wzorach 7, 8 lub 9, w których co najmniej jeden z podstawników R3 i r4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, zaś pozostały podstawnik R3 lub R4 oznacza niższy alkil.Z can also preferably represent groups of formulas 7, 8 or 9 wherein at least one of R3 and R4 is phenyl or substituted phenyl and the remaining R3 or R4 is lower alkyl.
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych fosfor pochodnych kwasu 3-hydroksybutanowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, Z oznacza grupę o wzorach 4, 5, 6, 15, w których R’, R2, R2a i R2b są takie same lub różne i każdy z nich niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, niższy alkil, chlorowco- alkil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę ORy, w której Ry oznacza atom wodoru, alkanoil, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fenylo-niższy alkil, niższy alkil, cinamyl, chlorowco-alkil, allil, cykloalkilo-niższy alkil, adamantylo-niższy alkil, lub podstawiony fenylo-niższy alkil, a w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 15, R i R są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub grupę OH, R oznacza grupę o wzorze 16 taką jak o wzorze 17 lub arylo-CH2, R6a oznacza niższy alkil, hydroksyl, grupę keto lub chlorowiec, q oznacza zero, 1,2 lub 3, a R7 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 6, jeden z podstawników R3 i R4 oznacza grupę o wzorze 18, a drugi oznacza niższy alkil lub grupę fenylo-(CHz)p, w której p oznacza zero, 1, 2, 3 lub 4, R8 oznacza atom wodoru, Ci-*alkil, C3-6cykloalkil, Ci-*alkoksyl (z wyjątkiem Illrzęd.-butoksylu), trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R9 oznacza atom wodoru, Ci-3alkil, Ci-3alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że jeśli R8 oznacza atom wodoru, R9 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R0 i R9 oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R8 i R9 oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R8 i r9 oznacza grupę benzyloksylową lub Z oznacza grupę o wzorach 7,8,9,10,1112,13,14, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 7,8,9,10,11 i 13jeden z podstawników R i R , R i R mają wyżej podane znaczenie, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem Illrz.-butoksylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R’* oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R’* oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub chlorowiec, z tym, że jeśli R’3 oznacza atom wodoru obydwa R’* i R’*a muszą oznaczać atomy wodoru, jeśli R’* oznacza atom wodoru, R’*a musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R’3 i R’* oznacza trójflucrcmetyl, nie więcej niż jeden z R13 i R’* oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R’3 i R’4 oznacza grupę benzyloksylową, R10 i R’’ każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, adamantyl-l lub grupę o wzorze 69, w której R’3, R’* i R’*a mają wyżej podane znaczenie, a q oznacza zero, 1, 2, 3 lub *, Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-R10, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 12, Ra oznacza atom wodoru lub pierwszorzędową albo drugorzędową grupę Ci-6alkilową, Rb oznacza pierwszorzędową lub drugorzędową grupę Ci-ealkilową lub Ra + Rb oznaczają grupę -(CHzjr lub cis-CH2 · CH = CH-CH2-, r oznacza 2, 3, *, 5 lub 6, R’2 oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę o wzorze 18, a r8, R9, R”, R’* i R’*a mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 13, R’5 i R16 obydwa oznaczają atom wodoru, chloru, bromu, grupę CN, CF3, fenylową, Ci-*alkilową, C2-ealkoksykarbonyk>wą, -CH2OR’7 lub -CH2OCONHR18, R’7 oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil, R’8 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu lub grupą Ci-*alkilową, lub R’5 i R16 razem tworzą grupę -(CH2)s-, -CH2-O-CH2-, -CON(R’9)CO- lub -CON(R20)N(R2’)CO-, s oznacza 3 lub *, R oznacza atom wodoru, Ci-6alkil, fenyl, lub benzyl, R iR oznaczają atom wodoru, Ci-*alkil lub benzyl a R3 i R* mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze M, R22 oznacza niższy alkil, cykloalkil, adamantyk-1 lub grupę o wzorze 19, w którym t oznacza 1, 2, 3 lub *, R23 i R23a są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl (z wyjątkiem IH^i^^.^błL^t^o^^^ylu), chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że jeśli R23 oznacza atom wodoru, R23a musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R23 i r23i oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R23 i R23a oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R23 i R23a oznacza grupę benzyloksylową, Rx The inventive method for preparing of new phosphorus derivatives of 3-hydroxybutanoic acid of formula 1, wherein R is hydroxy or lower alkoxy, Z is a group of formulas 4, 5, 6, 15, in which R ', R 2, R 2a, and R 2b are the same or different, and each independently is hydrogen, halogen, lower alkyl, haloalkyl, phenyl, substituted phenyl or OR y where R y is hydrogen, alkanoyl, benzoyl, phenyl, halophenyl, phenyl lower alkyl, lower alkyl, cinamyl, haloalkyl, allyl, cycloalkyl lower alkyl, adamantyl lower alkyl, or substituted phenyl lower alkyl, and when Z is a group of formula 15, R and R are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl or OH group, R is a group of formula 17 or aryl-CH2, R6a is lower alkyl, hydroxy, keto or halogen, q is zero, 1,2 or 3, and R 7 is hydrogen or lower alkyl, in the case Z is the group of formula 6, j Eden of R 3 and R 4 is a group of the formula 18, and the other is lower alkyl or phenyl- (CHZ) p, wherein p is zero, 1, 2, 3 or 4, R 8 is hydrogen, alkyl of C * , C3-6cycloalkyl, Ci * alkoxy (except tert.-butoxy), trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy, R 9 is hydrogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro , phenoxy or benzyloxy group, provided that if R 8 is hydrogen, R 9 must be hydrogen, no more than one of R 0 and R 9 is trifluoromethyl, no more than one of R 8 and R 9 is phenoxy and no more than one of R8 and R9 is benzyloxy or Z is the group of the formulas 7,8,9,10,1112,13,14, when Z is the group of the formula 7,8,9,10,11 and 13 one of the substituents R and R, R and R are as defined above, R is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy (except T-butoxy), halogen, phenoxy or benzyloxy R '* is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, phenoxy or benzyloxy, R' * is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen, provided that if R ' 3 is hydrogen both R''* and R' * a must be hydrogen, if R '* is hydrogen, R' * a must be hydrogen, not more than one of R ' 3 and R' * is trifluoromethyl, not more than one of R 13 and R '* is phenoxy and not more than one of R' 3 and R '4 represents benzyloxy, R 10 and R''are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, adamantyl-l or a group of the formula 69, where R ' 3 , R' * and R '* a are as defined above, and q is zero, 1, 2, 3 or *, Y is oxygen, sulfur or NR 10 , in case Z is a group of formula 12, Ra is a hydrogen atom or a primary or secondary C1-6alkyl group, Rb is a primary or secondary C1-6alkyl group or Ra + Rb is a - group (CHzjr or cis-CH2CH = CH-CH 2, r is 2, 3 ', 5, or 6, R' 2 represents lower alkyl, cycloalkyl, or R 18 and R 8, R 9, R ", R 'and R' are as above and * the meaning given, when Z is a group of formula 13, R ' 5 and R 1 6 both represent hydrogen, chlorine, bromine, CN, CF3, phenyl, C1- * alkyl, C2- ealkoxycarbonyl, -CH2OR' -CH2OCONHR 7 or 1 8, R '7 is hydrogen or Ci_6alkyl, R' 8 is alkyl or phenyl optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or a Ci * alkyl, or R '5 and R 6 together form a 1 the group - (CH2) s-, -CH2-O-CH2-, -CON (R ' 9 ) CO- or -CON (R20) N (R2') CO-, s is 3 or *, R is a hydrogen atom, Ci-6 alkyl, phenyl, or benzyl, R² is hydrogen, C * alkyl or benzyl and R 3 and R are as defined above, where Z is a group of the formula M 2 R 2 is lower alkyl, cycloalkyl , Adamtyk-1 or a group of Formula 19 wherein t is 1, 2, 3 or *, R2 3 and R2 3 a are the same or different, and each independently represents hydrogen, lower alkyl, n lower alkoxy (except IH ^ i ^^. ^ bl ^ t ^ o ^^^ ylu), halogen, phenoxy or benzyloxy, except that if R2 3 is hydrogen, R2 3 a must be hydrogen, not more than one of R23 and R2 3 i is trifluoromethyl, not more than one of R2 3 and R23a is phenoxy and not more than one of R2 3 and R23a is benzyloxy, R x
157 761 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnego i hydrolizującego się estru w postaci soli polega na tym, że acetylenofosfcnian o wzorze 2 poddaje się selektywnej redukcji z wytworzeniem eteru sililowego o wzorze 3(cis), w którym odszczepia się sililową grupę eterową z wytworzeniem dwuestru o wzorze 1β1 (cis) i jeśli zachodzi potrzeba przekształca się go w monoester o wzorze IB3 (cis), zasadową sól o wzorze lB2(cis) kwas o wzorze lB(cis), lub dwuzasadową sól o wzorze lB4(cis).157 761 is hydrogen or a lower alkyl group in the form of the free acid or in the form of a physiologically acceptable and hydrolysable ester in the form of a salt, and the acetylene phosphate salt of formula II is selectively reduced to give the silyl ether of formula 3 (cis), which cleaves the silyl ether group to give the diester of formula 1β1 (cis) and if necessary converted to the monoester of formula IB3 (cis), basic salt of formula IB 2 (cis) acid of formula IB (cis), or dibasic a salt of formula IB 4 (cis).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wytwarzać w postaci mieszanin raceramicznych i później rozdzielać w celu wyizolowania izomeru S, który jest korzystny. Związki te można jednak także wytwarzać bezpośrednio w postaci S-izomerów jak opisano w opisie i w przykładach.The compounds of the present invention can be prepared as raceramic mixtures and then separated to isolate the S isomer, which is preferred. However, these compounds can also be prepared directly as S-isomers as described in the description and the examples.
Związki o wzorze 1 są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-Co A) i tym samym są przydatne do inhibitowania biosyntezy cholesterolu, jak wykazano w następujących próbach.The compounds of formula I are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-Co A) reductase and are therefore useful for inhibiting cholesterol biosynthesis as demonstrated in the following tests.
1. Szczurza reduktaza wątrobowa HMG-Co A.1. Rat hepatic reductase HMG-Co A.
Aktywność szczurzej reduktazy wątrobowej HMG-Co A mierzono, stosując zmodyfikowaną metodę opisaną przez Edwardsa (Edwards, P. A. i inni, J. Lipid Res. 20:40, 1979). Jako źródło enzymu stosowano szczurze mikrosomy wątrobowe, a aktywność enzymu określono, mierząc przemianę podłoża ™C-HNC-Co A do kwasu MC-mewalonowego.Rat hepatic HMG-Co A reductase activity was measured using a modified method described by Edwards (Edwards, PA et al., J. Lipid Res. 20:40, 1979). Rat liver microsomes were used as the enzyme source and enzyme activity was determined by measuring the conversion of ™ C-HNC-Co A medium to M C-mevalonic acid.
a) Przygotowanie mikrosomów. Od 2-4 szczurów Spraąue Dawley, karmionych cholestyraminą, po dekapitacji pobrano wątroby i homogenizowano w buforze fosforanowym A (fosforan potasowy, 0,04 m, pH 7,2; DCI 0,05 m; sacharoza, 0,1 m; EDTA 0,03 m; aprotinina, 500 jednostek KJ/ml). Produkt homogenizacji odwirowano przy przeciążeniu 16 OOO.g. w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C. Usunięto supernatant i odwirowano go ponownie w tych samych warunkach. Supernatant z drugiego odwirowania odwirowano w ciągu 70 minut w temperaturze 4°C przy przeciążeniu 10000.g. Tabletkę mikrosomów ponownie przeprowadzono w zawiesinę w minimalnej objętości buforu A (3-5 ml na wątrobę) i homogenizowano w homogenizatorze typu szkło/szkło. Dodano dwutiotreitol (10 mmoli) i preparat podzielono na małe porcje, które szybko zamrożono w mieszaninie aceton/suchy lód i przechowywano w temperaturze -80°C. Aktywność właściwa pierwszego perparatu mikrosomowego wynosiła 0,68 mmoli kwasu mewalonowego (mg/proteiny/minutę).a) Preparation of microsomes. From 2-4 Sprague Dawley rats fed cholestyramine, livers were removed after decapitation and homogenized in phosphate buffer A (potassium phosphate, 0.04 m, pH 7.2; DCI 0.05 m; sucrose, 0.1 m; EDTA 0 0.03 m; aprotinin, 500 KJ units / ml). The homogenization product was centrifuged at 16,000.g. for 15 minutes at 4 ° C. The supernatant was removed and centrifuged again under the same conditions. The supernatant from the second centrifugation was centrifuged for 70 minutes at 4 ° C at 10,000 g. The microsome tablet was resuspended in the minimum volume of buffer A (3-5 ml per liver) and homogenized in a glass / glass homogenizer. Dithiothreitol (10 mmol) was added and the formulation was divided into small aliquots which were quickly frozen in acetone / dry ice and stored at -80 ° C. The specific activity of the first microsomal preparation was 0.68 mmoles of mevalonic acid (mg / protein / minute).
b) Analityczne oznaczanie enzymu. Reduktazę oznaczano analitycznie w próbach po 0,25 ml, zawierających następujące składniki we wskazanym końcowym stężeniu: 0,04 m fosforanu potasowego, pH 7,0, 0,05 m KC1, 0,10 m sacharozy, 0,03 m EDTA, 0,01 m dwutiotreitolu, 3,5 mmola NaCl, 1% dwumetylosulfotlenku, 50-200pg proteiny mikrosomalnej, l00pg™C-[DL]HMG-Co A (0,05//Ci, 30-60 mCi(mmol), 2,7 mmoli NADPH (fosforanu dwunukleotydu nikotynoamidu adeniny).b) Analytical determination of the enzyme. Reductase was determined analytically in 0.25 ml samples, containing the following components at the indicated final concentration: 0.04 m potassium phosphate, pH 7.0, 0.05 m KC1, 0.10 m sucrose, 0.03 m EDTA, 0 , 01 m dithiothreitol, 3.5 mmol NaCl, 1% dimethylsulfoxide, 50-200pg microsomal protein, 100pg ™ C- [DL] HMG-Co A (0.05 µCi, 30-60 mCi (mmol), 2, 7 mmoles of NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate).
Mieszaniny reakcyjne inkubowane w temperaturze 37°C. W opisanych warunkach aktywność enzymu wzrastała liniowo do 300 pg proteiny mikrosomalnej na mieszaninę reakcyjną i pozostaje liniowa w odniesieniu do czasu inkubacji do 30 minut. Standardowy czas inkubacji wybrany do badania leku wynosi 20 minut, w ciągu którego następuje 12-15% konwersja podłoża HMG-Co A kwasu mewalonowego. Stosowano podłoże [D, L] HMG-Co A o stężeniu 100pm, dwukrotnie przewyższające stężenie potrzebne do nasycenia enzymu w opisanych warunkach. NADPH stosowano w nadmiarze przewyższającym 2,7 raza stężenie potrzebne do osiągnięcia maksymalnej szybkości działania enzymu.Reaction mixtures incubated at 37 ° C. Under the conditions described, the enzyme activity increased linearly to 300 pg of microsomal protein per reaction mixture and remains linear with the incubation time up to 30 minutes. The standard incubation time selected for drug testing is 20 minutes, with 12-15% conversion of the HMG-Co A medium to mevalonic acid. [D, L] HMG-Co A medium with a concentration of 100 [mu] m was used, twice the concentration required to saturate the enzyme under the conditions described. NADPH was used in an excess of 2.7 times the concentration needed to achieve the maximum rate of enzyme activity.
Standardowe oznaczenia dla oceny inhibitorów prowadzono według następującego sposobu postępowania. Enzym mikrosomalny inkubowano w obecności NADPH w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C. Dodawano jako ciekły nośnik DMSO zawierający lub nie zawierający badany związek, i mieszaninę inkubowano dalej w temperaturze 37°C w ciągu 15 minut. Próbkę enzymu aktywowano, dodając podłoże 14C-HMG-Co A. Po 20 minutach inkubacji, w temperaturze 37°C reakcję przerywano dodatkiem 28μ\ 33% KOH. Dodawano kwas 3H-mewalonowy (0,05//Ci) i mieszaninę reakcyjną pozostawiano do odstania w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. W celu laktonizacji kwasu mewalonowego dodano 50pl 5 N HCl. Jako wskaźnik pH dla śledzenia odpowiedniego spadku pH, dodano błękit bromofenylowy. Pozwolono na laktonizację w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną odwirowano w ciągu 15 minut przyStandard assays for evaluating inhibitors were performed according to the following procedure. The microsomal enzyme was incubated in the presence of NADPH for 15 minutes at 37 ° C. DMSO with or without test compound was added as liquid carrier, and the mixture was incubated further at 37 ° C for 15 minutes. The enzyme sample was activated by adding 1 4 C-HMG-Co A medium. After 20 min incubation at 37 ° C, the reaction was stopped with 28 µl of 33% KOH. 3 H-mevalonic acid (0.05 µCi) was added and the reaction mixture was allowed to stand for 30 minutes at room temperature. 50 µl of 5 N HCl was added to lactonize the mevalonic acid. Bromophenyl blue was added as a pH indicator to track the corresponding decrease in pH. Lactonization was allowed to proceed at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged for 15 minutes at
157 761 szybkości 2800 obrotów/minutę. Supernatanty naniesione warstwami na 2g żywicy anionowymiennej AG 1-Χ8 (Biorad, postać formatowana), wylano do kolumn szklanych o średnicy 0,7 cm i eluowano 2,0 ml H2O. Pierwsze 0,5 ml odrzucono, zaś następne 1,5 ml zbierano i zliczano w nich zawartość zarówno trytu jak i węgla 14C w 10 ml cieczy scyntylacyjnej Opti - fluor. Wyniki obliczano jako ilość mmoli kwasu mewalonowego wytworzonego w ciągu 20 minut i korygowano do 100% odzyskania trytu. Skuteczność leku wyrażano jako wartość (50) stężenie leku wywołujące 50% inhibitowania aktywności enzymu otrzymane z danych reakcji na dawkę złożoną przy wskazanym 95% przedziale pewności.157,761 speeds of 2,800 rpm. Supernatants were layered on 2 g of AG 1-8 anion exchange resin (Biorad, formatted form), poured into glass columns 0.7 cm in diameter and eluted with 2.0 ml H2O. The first 0.5 ml was discarded and the next 1.5 ml were collected and the content of both tritium and 14 C in 10 ml of Optifluor scintillation liquid was counted. The results were calculated as the amount of mmoles of mevalonic acid produced in 20 minutes and corrected for 100% tritium recovery. Drug efficacy was expressed as value (50) drug concentration inducing 50% inhibition of enzyme activity obtained from given compound dose responses with the indicated 95% confidence interval.
Konwersję leków w postaci laktonu w ich sole sodowe osiągano, rozpuszczając lakton w DMSO, dodając 10-krotny nadmiar molowy NaOH i pozwalając na odstanie mieszaniny w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zobojętniano następnie (pH 7,5 - 8,0) stosując IN HC1 i rozcieńczano do uzyskania mieszaniny reakcyjnej z enzymem.The conversion of the lactone drugs to their sodium salts was achieved by dissolving the lactone in DMSO, adding a 10 fold molar excess of NaOH, and allowing the mixture to stand for 15 minutes at room temperature. The mixture was then neutralized (pH 7.5-8.0) with IN HCl and diluted to obtain an enzyme reaction mixture.
2. Synteza cholesterolu w świeżo wyizolowanych hepatozytach szczurzych.2. Cholesterol synthesis in freshly isolated rat hepatosites.
Związki, wykazujące aktywność jako inhibitory reduktazy HMG-Co A oceniano pod kątem ich zdolności do inhibitowania włączania grupy MC-octanowej do cholesterolu w zawiesinie świeżo wyizolowanych szczurzych hepatocytów, stosując metodę oryginalnie opisaną w publikacji Capuzzi D. M. and Margolis, S. , Lipids, 6: 602, 1971).Compounds showing activity as HMG-Co A reductase inhibitors were evaluated for their ability to inhibit the incorporation of the M C-acetate group into cholesterol in a suspension of freshly isolated rat hepatocytes using the method originally described in Capuzzi DM and Margolis, S., Lipids, 6 : 602,1971).
a. Wyodrębnianie szczurzych hepatocytów.a. Isolation of rat hepatocytes.
Szczury Spraęue Dawley (180-220 g) znieczulano Nebutolem (50 mg/kg), po czym otwarto im jamy brzuszne i zaciśnięto żyły wrotne. Bezpośrednio do żyły głównej jamy brzusznej wstrzyknięto heparynę (100 - 200 jednostek). Na dystalnym odcinku żyły wrotnej umieszczono pojednyczą zaciskającą nić chirurgiczną i żyłę wrotną cewnikowano pomiędzy nicią zaciskającą a pierwszą odgałęziającą się żyłą. Dokonywano perfuzji wątroby z szybkością 20ml/minutę ogrzanym poprzednio do temperatury 37°C utlenionym buforem A (HBSS bez wapnia lub magnezu, zawierającym 0,5 mmola EDTA) po odłączeniu żyły głównej aby pozwolić na sączkowanie wypływu. Wątrobę poddano dodatkowo perfuzji 200 ml ogrzanego wstępnie buforu B (HBSS zawierający 0,05% Kolbagenazy bakteryjnej). Po perfuzji buforem B wątrobę wycinano i odtłuszczano w 60 ml pożywki, Weymputha, pozwalające na swobodne rozpraszanie się wolnych komórek w pożywce. Wyodrębniono hepatocyty przez powolne odwirowanie w ciągu 3 minut w temperturze pokojowej przy przeciążeniu 50g. Tabletkę hepatocytów przemyto raz pożywką Weymoutha, zaliczono, analizowano ich żywotność przez uznanie błękitu tryponowego. Takie zawiesiny wzbogaconych komórek hepatocytów wykazują rutynowo żywotność 70-90%.Spraue Dawley rats (180-220 g) were anesthetized with Nebutol (50 mg / kg), and their abdominal cavities were opened and portal veins clamped. Heparin (100-200 units) was injected directly into the main vein of the abdominal cavity. A single clamping suture was placed on the distal segment of the portal vein and the portal vein was catheterized between the clamping thread and the first branching vein. The liver was perfused at 20 ml / min, previously warmed to 37 ° C with oxygenated buffer A (HBSS without calcium or magnesium, containing 0.5 mmol EDTA) after disconnecting the vena cava to allow drainage to drain. The liver was additionally perfused with 200 ml of pre-warmed buffer B (HBSS containing 0.05% bacterial colbassenase). After perfusion with buffer B, the liver was excised and degreased in 60 ml of Weymputh medium, allowing free cells to diffuse freely in the medium. Hepatocytes were isolated by slow centrifugation for 3 minutes at room temperature under 50 g overload. The hepatocyte tablet was washed once with Weymouth's medium, scored, their viability was analyzed by counting the trypon blue. Such enriched hepatocyte cell suspensions routinely show 70-90% viability.
b. Włączanie grupy 14C-octanowej do chloroestrolu.b. Incorporation of a group 1 4 C-acetate into chloroestrolu.
Hepatocyty ponownie przeprowadzono w zawiesinę w pożywce (IM) w stężeniu 5 · 106 komórek na 2 ml pożywki [0,02 m Tris-HCl (pH 7,4), 0,1 n KC1, 3,3 mmola cytrynianu sodu, 6,7 mmola amidu kwasu nikotynowego, 0,23 mmola NADP, 1,7 mmola fosforanu glikonu-6].Hepatocytes were resuspended in medium (IM) at a concentration of 5 × 10 6 cells per 2 ml of medium [0.02 m Tris-HCl (pH 7.4), 0.1 n KCl, 3.3 mmol sodium citrate, 6 , 7 mmol nicotinamide, 0.23 mmol NADP, 1.7 mmol glycone-6 phosphate].
Badane związki rutynowo rozpuszczano w DMSO lub w mieszaninie DMSO:HiO (1:3) i dodawano do IM. Końcowe stężenie DMSO w IM wynosiło =S11,0% i nie miało znaczącego wpływu na syntezę cholesterolu.Test compounds were routinely dissolved in DMSO or in a mixture of DMSO: HiO (1: 3) and added to the IM. Final DMSO concentration in IM was = S11.0% and had no significant effect on cholesterol synthesis.
Inkubację inicjowano, dodając ^C-octan (58 m Ci)-mmol, 2μ Ci(ml) i umieszczenie zawiesin komórek (2,0 ml) na okres 2 godzin w temparaturze 37°C w naczyniach do hodowli tkanek o średnicy 35 mm. Po inkubacji, zawiesiny komórek przenoszono do szklanych probówek wirówki i odwirowywano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 minut przy przeciążeniu 50.g. Tabletki komórek ponownie przeprowadzono w zawiesinę i poddawano lizie w 1,0 ml H2O, po czym umieszczono je na łaźni lodowej.Incubation was initiated by adding 13 C-acetate (58 m Ci) -mmol, 2 µCi (ml) and placing the cell suspensions (2.0 ml) for 2 hours at 37 ° C in 35 mm diameter tissue culture vessels. After incubation, the cell suspensions were transferred to glass centrifuge tubes and centrifuged at room temperature for 3 minutes at 50 g. Cell pellets were resuspended and lysed in 1.0 ml H 2 O and then placed in an ice bath.
Lipidy ekstrahowano zasadniczo jak opisano w publikacji Bligh, H. C. and W. J. Dyer. Con. J. Biochem. and Physial., 37:911,1959. Usunięto dolną fazę organiczną i suszono ją pod strumieniem azotu, a pozostałość ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 100μ1 mieszaniny chloroform:metanol (2:1). Całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemionkowym (LKGD) do chromatografii cienkowarstwowej i rozwijano chromatogram mieszaniną heksan: eter etylowy: kwas octowy (75:25:1). Płytki badano i zliczano stosując zautomatyzowany system skanningowy BioSca. Określono poziom znacznych radioaktywnie grup w piku cholesterolu (Rf 0,28) i wyrażono jako całkowitą ilość zliczeń na pik i jako procent grup znaczonych w całości ekstraktuLipids were extracted essentially as described in Bligh, H. C. and W. J. Dyer. Con. J. Biochem. and Physial., 37: 911, 1959. The lower organic phase was removed and dried under a stream of nitrogen and the residue was resuspended in 100 µl of chloroform: methanol (2: 1). The entire sample was spotted onto silica gel plates (LKGD) for thin layer chromatography and the chromatogram was developed with hexane: ethyl ether: acetic acid (75: 25: 1). Plates were examined and counted using a BioSca automated scanning system. The level of radioactively significant groups in the cholesterol peak (Rf 0.28) was determined and expressed as the total number of counts per peak and as the percentage of groups labeled in the total extract
157 761 lipidowego. Piki cholesterolu w kulturach kontrolnych rutynowo wykazują 800-1000 cpm i zawierają 9-20% grup znaczonych obecnych w całości ekstraktu lipidowego; wyniki uzyskano metodą157 761 lipid. The cholesterol peaks in the control cultures routinely show 800-1000 cpm and contain 9-20% labeled groups present in total lipid extract; the results were obtained by the method
Capuzzi i innych wykazują 9% wyekstrahowanych grup znacznych w cholesterolu.Capuzzi and others show 9% extracted groups significant in cholesterol.
Działanie leków (inhibitowania syntezy cholesterolu) określono, porównując % zawartości grup znaczonych w cholesterolu w kulturach kontrolnych i traktowanych lekiem. Na podstawie dwóch lub większej liczby prób z dawkami złożonymi wykreślono krzywe zależności reakcji od dawki w wyniki wyrażono jako wartości (50 z 95% przedziałem pewności).The action of drugs (inhibition of cholesterol synthesis) was determined by comparing the% content of cholesterol labeled groups in control and drug treated cultures. Dose-response curves were plotted from two or more compound dose trials and results were expressed as values (50 with 95% confidence intervals).
3. Synteza cholesterolu w fibroblastach skóry ludzkiej.3. Cholesterol synthesis in human skin fibroblasts.
Selektywność związku faworyzującego większą aktywność inhibitującą w tkance wątrobowej byłaby cechą inhibitora syntezy cholesterolu. Dlatego, oprócz oceny inhibitorów w hepatocytach związki te badano także pod kątem ich aktywności jako inhibitorów syntezy cholesterolu w hodowanych fibroblastach.The selectivity of a compound favoring greater inhibitory activity in hepatic tissue would be a hallmark of a cholesterol synthesis inhibitor. Therefore, in addition to evaluating inhibitors in hepatocytes, these compounds were also tested for their activity as inhibitors of cholesterol synthesis in cultured fibroblasts.
a. Hodowle fibroblastów skóry ludzkiej.a. Cultures of human skin fibroblasts.
Fibroblasty skóry ludzkiej (pasaż 7-27) hodowano w minimalnej pożywce podstawowej Eagle'a (EM) zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej. W każdej próbie hodowle podstawowe poddawano trypsonizacji w celu zdyspergowania monowarstwy komórek, zliczano i umieszczano na płytce we wgłębieniach do hodowli tkanek, o średnicy 35 mm (5 · 105 komórek/2,0 ml). Hodowle inkubowano w ciągu 18 godzin w temperaturze 37°C w powietrzu o zawartości 5% CO2 i wilgotności 95%. Enzymy biosyntezy cholesterolu indukowano, usuwając pożywkę zawierającą surowicę, przemywając monowarstwy komórek i dodając 1,0 ml EM zawierającej 1% albuminy z serum bydlęcego wolnej od kwasu tłuszczowego i inkubowano hodowle w ciągu dodatkowych 24 godzin.Human skin fibroblasts (passage 7-27) were cultured in Eagle's Minimal Basic Medium (EM) containing 10% fetal calf serum. Stock cultures for each assay were trypsonized to disperse the cell monolayers, counted, and plated in tissue culture wells 35 mm in diameter (5 105 cells / 2.0 ml). Cultures were incubated for 18 hours at 37 ° C in 5% CO2 air and 95% humidity. Cholesterol biosynthesis enzymes were induced by removing serum containing medium, washing the cell monolayers, and adding 1.0 ml of EM containing 1% fatty acid free bovine serum albumin, and incubating the cultures for an additional 24 hours.
b. Włączenie grup 14C-octanowych do cholestreolu.b. Incorporation of 14 C-acetate groups into cholestreol.
Indukowano hodowle fibroblastów przemyto EMEMwo (minimalna podstawowa pożywka Earle'a). Badane związki rozpuszczono w DMSO lub w mieszaninie DMS:EM (3:1) (końcowe stężenie DMSO w komórkach hodowli ^1,0%), dodano do hodowli i hodowle inkubowano wstępnie w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut w atmosferze pokojowej o zawartości 5% CO2 i o wilgotności 95%. Po wstępnej inkubacji z lekiem, dodano octan [l-^CJNa (2,0pCi/ml, 58m Ci/mmol) i hodowle ponownie inkubowano w ciągu 4 godzin. Po inkubacji usunięto pożywkę hodowlaną, a monowarstwę komórek (200//g proteiny komórkowej na hodowlę) zeskrobano do 1,0 ml H2O. Lipidy zawarte w zawiesinie komórek poddanej lizie ekstrahowano mieszaniną chloroform:metanol, jak opisano w przypadku zawiesin hepatocytów. Fazę organiczną wysuszono pod azotem i pozostałość przeprowadzono ponownie w zawiesinę w mieszaninie chloroformrmetanol (2:1) (100μ1) i całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemionkowym (LKOD) do chromatografii cienkowarstwowej, po czym analizowano jak opisano w przypadku hepatocytów.Fibroblast cultures were induced and washed with EMEMwo (Earle's Minimal Basic Medium). Test compounds were dissolved in DMSO or in a DMS: EM (3: 1) mixture (final DMSO concentration in the culture cells> 1.0%), added to the cultures and the cultures pre-incubated at 37 ° C for 30 minutes in room atmosphere. 5% CO2 and 95% humidity. After pre-incubation with the drug, [1-4 CJNa acetate (2.0pCi / ml, 58mCi / mmol) was added and the cultures were re-incubated for 4 hours. After incubation, the culture medium was removed and the cell monolayer (200 µg cell protein per culture) was scraped into 1.0 ml H 2 O. The lipids contained in the lysed cell suspension were extracted with chloroform: methanol as described for hepatocyte suspensions. The organic phase was dried under nitrogen and the residue was resuspended in chloroformrmethanol (2: 1) (100 µl) and the entire sample was spotted onto silica gel (LKOD) plates for thin layer chromatography and then analyzed as described for hepatocytes.
Inhibitowanie syntezy cholesterolu określono przez porównanie zawartości znacznych promieniotwórczo grup w piku cholesterolu z próbą kontrolną i hodowlami traktowanymi lekiem. Wyniki wyrażono jako wartości (50 i pochodzą one z wykresu krzywych zależności reakcji od złożonej dawki dla dwóch lub większej liczby prób. Na podstawie tych krzywych obliczono także 95% przedział pewności.The inhibition of cholesterol synthesis was determined by comparing the content of radioactively significant groups in the cholesterol peak with the control and drug-treated cultures. Results are expressed as values (50, and are derived from a complex dose-response curve for two or more trials. A 95% confidence interval was also calculated from these curves).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w postaci kompozycji farmakologicznych, składających się z co najmniej jednego związku o wzorze 1 w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje te można sporządzać, stosując znane stałe lub ciekłe nośniki lub dodatki farmakologiczne odpowiednie do sposobu pożądanego podawania. Można je podawać doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, bądź też drogą pozajelitową w postaci preparatów do iniekcji, przy czym do leczenia stosuje się postacie dawek zawierających 1-2000 mg substancji czynnej na dawkę. Podawana dawka zależy od dawki jednostkowej, objawów chorobowych, wieku i ciężaru ciała pacjenta.The compounds of the invention can be used in the form of pharmacological compositions consisting of at least one compound of formula I in association with a pharmacologically acceptable carrier or diluent. These compositions may be formulated using known solid or liquid pharmacological carriers or additives appropriate to the desired mode of administration. They can be administered orally, e.g. in the form of tablets, capsules, granules or powders, or by parenteral route in the form of injectable preparations, dosage forms containing 1-2000 mg of active ingredient per dose being used for treatment. The administered dose depends on the unit dose, symptoms, age and weight of the patient.
Związki o wzorze 1 można podawać w podobny sposób co znane związki, sugerowane do stosowania dla inhibitowania biosyntezy cholesterolu, takich jak levastatina, ssakom takim jak psy, koty i podobne oraz ludziom. Tak więc, związki o wzorze 1 można podawać w ilości od około 4-2000 mg w pojedynczej dawce lub w postaci indywidualnych dawek 1-4 razy dziennie, korzystnie w ilości 4-200 mg w dawkach cząstkowych 1-100 mg, odpowiednio w dawkach jednostkowych, 0,5-50 mg 2-4 razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej.The compounds of formula I can be administered in a similar manner to known compounds suggested for use in inhibiting cholesterol biosynthesis such as levastatin, to mammals such as dogs, cats and the like, and to humans. Thus, compounds of formula 1 may be administered in an amount of from about 4-2000 mg in a single dose or in the form of individual doses 1-4 times daily, preferably 4-200 mg in partial doses of 1-100 mg, suitably in unit doses. , 0.5-50 mg 2-4 times a day, or in the form of sustained release of the active ingredient.
157 761157 761
Następujące przykłady przedstawiają korzystne postacie sposobu według wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, wszystkie wartości temperatury wyrażono w °C. Chromatografię rzutową prowadzono albo na żelu krzemionkowym Merck 60 lub Whatmann LPS-1. Chromatografię z odwróconymi fazami prowadzono na żelu żywicy CMP-20 MCI, produkcji firmy Mitsubisc hi, Ltd.The following examples illustrate preferred embodiments of the process of the invention. Unless otherwise indicated, all temperatures are expressed in ° C. Flash chromatography was performed on either Merck 60 or Whatmann LPS-1 silica gel. Reverse-phase chromatography was performed on a gel of CMP-20 MCI resin, manufactured by Mitsubisc hi, Ltd.
Stosowane w przykładach skróty „Et2O“, „EtOAc“, „MeOH“ i „EtOH“ oznaczają, odpowiednio, eter etylowy, octan etylu, metanol i etanol.The abbreviations "Et2O", "EtOAc", "MeOH", and "EtOH" are used in the examples for ethyl ether, ethyl acetate, methanol and ethanol, respectively.
Przykład I. A. Ester metylowy kwasu (S)-·4-f[2-[4'-nuoro-3,3',5-trimety]o(l ,l'-bifenyl^-2ilo]etenylo]-metoksyfosfinyIo]-3-tert-butylodifenylosiiiIoksybutanowego.Example IA (S) - · 4-f [2- [4'-nuoro-3,3 ', 5-trimethyl] o (1,1'-biphenyl-2-yl] ethenyl] -methoxyphosphinyl] -3 acid methyl ester -tert-butyldiphenylsiiioxybutane.
Do schłodzonego do temperatury -78°C (w łaźni z suchego lodu i acetonu) roztworu 2,678 g (11,2 milimoli) 2-etynylo-4'-fiuoro-3,3',5-trimety’]o-l,l-bifenylu wkroplono 7ml (11,2 milimole, 1,0 równoważnik) 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę o barwie purpurowej mieszano w temperaturze -78°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę, szybko ogrzano do temperatury 0°C, ponownie schłodzono do temperatury -78°C, przeniesiono za pomocą cewnika do wkraplacza i wkroplono do schłodzonego w łaźni suchego lodu i acetonu do temperatury -78°C roztworu 8,27g (18,4 mmoli, 1,6 równoważnika) fosfonochloridanu w 20ml suchego THF. Po 1 godzinie w temperaturze -78°C reakcję przerwano dodając nasycony roztwór NEUCi, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i wyekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę eterową przemyto nasyconym roztworem NaHCOe i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano uzyskując 11,70- g oleju o barwie brunatnej. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę 7:3 heksan - octan etylu. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano uzyskując 4,246 g (-6%) pożądanego tytułowego acetylenowego fosfinianu w postaci oleju o jasno brunatnym zabarwieniu. Dodatkowo wydzielono 4-7 mg bufenyloacetylenu z części E, tak że skorygowana wydajność wynosiła 68%. TLC (7:3) heksan - octan etylu, Rf=0,20, UV i PMA.To a solution cooled to -78 ° C (in a dry ice and acetone bath) solution of 2.678 g (11.2 mmol) of 2-ethynyl-4'-fluoro-3,3 ', 5-trimethyl'] ol, 1-biphenyl 7ml (11.2mmol, 1.0eq) of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane was added dropwise. The purple mixture was stirred at -78 ° C under argon for 1 hour, quickly warmed to 0 ° C, re-cooled to -78 ° C, transferred via a catheter to a dropping funnel and added dropwise to cooled dry ice bath and acetone to -78 ° C of a solution of 8.27 g (18.4 mmol, 1.6 eq) phosphonochloridate in 20 mL of dry THF. After 1 hour at -78 ° C, the reaction was quenched with saturated NEUCi solution, then the mixture was allowed to warm to room temperature and extracted with diethyl ether. The ether layer was washed with saturated NaHCOe and brine, dried over anhydrous MgSO4 and evaporated to give 11.70 g of a brown oil. The crude oil was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 7: 3 hexane-ethyl acetate. Product containing fractions were combined and evaporated to yield 4.246 g (-6%) of the desired title acetylenic phosphinate as a light brown oil. An additional 4-7 mg of bufenylacetylene was isolated from part E such that the corrected yield was 68%. TLC (7: 3) hexane-ethyl acetate, Rf = 0.20, UV and PMA.
B. Ester metylowy kwasu (S)-·4-[2-[4'-fiuoΓO-3,3'-5-trimety]o(l,Γ-bifenyl--2-ilote]yIo]metoksyfosfinylo]-3-tflt-butyIodifenyIosiliIoksybutanowego.B. (S) - · 4- [2- [4'-PyroΓO-3,3'-5-trimethyl] o (l, Γ-biphenyl-2-yl-thie] yIo] methoxyphosphinyl] -3- acid methyl ester tflt-butyIodiphene IosiliIoxybutane.
Do przedmuchanego argonem roztworu 333 mg acetylenowego fosfinianu z części A w - ml CH3OH dodano 121 mg(36% wagowych) 10-proc. Pd/C i mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa przez 30 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez pakiet z celitu, a przesącz odparowano uzyskując olej o blado żółtym zabarwieniu. Surowy olej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę 1:1 octan etylu - heksan. Frakcje zawierające produkt odparowano uzyskując 2-0 mg (7-%) tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci klarownego oleju. TLC (4:1) octan etylu -heksan, Rf=^O3^3, UV i PMA.To an argon purged solution of 333 mg of acetylene phosphinate from Part A in - ml of CH3OH was added 121 mg (36 wt%) of a 10% Pd / C and the mixture was shaken on a Parr apparatus under 0.28MPa hydrogen pressure for 30 hours. The catalyst was removed by filtration through a celite packet and the filtrate was evaporated to give a pale yellow oil. The crude oil was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 1: 1 ethyl acetate-hexane. Product containing fractions were evaporated to yield 2-0 mg (7-%) of the title saturated phosphinate as a clear oil. TLC (4: 1) ethyl acetate-hexane, Rf = 4 O 3 4 3, UV and PMA.
C. Ester metylowy kwasu (S)-·4[[2-[4'-iluolO-3,3',--trimftylol 1, 1 --biffnyl)-2-ilo]ftylo]-mftoksyfosfinylo]-3-hydroksybutyIowego.C. (S) - · 4 [[2- [4'-yluol-3,3 ', - trimphthylol 1,1-biffnyl) -2-yl] phthyl] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutylic acid methyl ester .
Do roztworu 330 mg (0,489 milimoli) sililoestru z części B w 6 ml suchego THF dodano 11- μϊ (1,96 milimoli, 4,0 równoważnik) lodowatego kwasu octowego, a następnie 1,47 ml (1,47 milimola, 3,0 równoważniki) 1,0-molowego roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Mieszaninę rozcieńczono dodając 10 ml wody z lodem, a następnie wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCOe i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano uzyskując 364 mg oleju o bladożółtawym zabarwieniu. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę -:4 aceton - heksan. Frakcje zawierające produkt odparowano uzyskując 20- mg (96%) pożądanego tytułowego wolnego alkoholu w postaci klarownego oleju, który przy staniu powoli krystalizował. TLC (7:3) aceton - heksan, Rf=0,28, UV i PMA.To a solution of 330 mg (0.489 mmol) of Part B silylester in 6 mL of dry THF was added 11-μϊ (1.96 mmol, 4.0 eq.) Of glacial acetic acid followed by 1.47 mL (1.47 mmol, 3 0 eq.) Of a 1.0 M tetrabutylammonium fluoride solution in THF, then the resulting mixture was stirred overnight at room temperature under argon. The mixture was diluted with 10 mL of ice water, then extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated NaHCOe and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to give 364 mg of a pale yellow oil. The crude oil was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with -: 4 acetone-hexane. Product containing fractions were evaporated to afford 20 mg (96%) of the desired title free alcohol as a clear oil which slowly crystallized on standing. TLC (7: 3) acetone-hexane, Rf = 0.28, UV and PMA.
Przykład II A. Ester metylowy kwasu ^)-4-[[2-[3-(4-Ωυο^ nylo)-1 -(1-metylo-etylo)-1Hmdol-2-llo]ftyΩylo]-mftoksyfosfinylo]-3-tfrt-butyIodifenylosillloksy)butanowego.Example II A. 2) - 4 - [[2- [3- (4-Ωυο-nyl) -1- (1-methyl-ethyl) -1Hmdol-2-yl] phthimyl] -methoxyphosphinyl] -3 acid methyl ester -tfrt-butyIodiphenylsillloxy) butane.
Do schłodzonego w mieszaninie suchego lodu i acetonu do temperatury -78°C roztworu 678 mg (244 milimoli, 1,0 równoważnika) 3-(4-fiuoΓofeny]o))l-(l-mftyloetylo)-2-etyny]o-lHindolu w 6 ml suchego THF w a^osferze argonu wlcroplono 1,-3 ml (2,44 milimoli, 1,0 równoważnika) 1,6-molowego roztworu N-butylolitu w heksanach. Po 30 minutach w temperaturze -78°C mieszaninę przeniesiono za pomocą cewnika do schłodzonego do temperatury -78°C roztworuFor a solution cooled in a mixture of dry ice and acetone to -78 ° C, a solution of 678 mg (244 mmol, 1.0 eq.) 3- (4-pyrophenes] o)) 1- (1-mphthylethyl) -2-ethine] o- h lu indole in 6 mL of su c h g e of THF wa ^ ar g osferze one wlcro it en 1 -3 ml (2, 44 mmol, 1, 0 y yellow equivalence disappears) of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexanes. After 30 minutes at -78 ° C, the mixture was transferred via a catheter to a cooled -78 ° C solution.
157 761 około 4,3 milimoli (1,75 równoważników) fosfonochloridanu estru metylowego kwasu (S^-3-[[(l, 1dimetyloetylo/difenylosililoksy]-4-(chlorometoksyfosfinylo/b)utanowego w 5 ml suchego THF. Mieszaninę o ciemnobrunatnym zabarwieniu mieszano w temperaturze -78°C przez -9 minut po czym reakcję przerwano wkraplając 5 ml nasyconego roztworu NH4CI i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym, przemyto nasyconym roztworem NH4CI i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,567 g oleju o czerwonobrunatnym zabarwieniu. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę 3:2 heksan - octan etylu. Uzyskano 756 mg (44%) pożądanego tytułowego fosfinianu acetylenowego w postaci oleju o ciemno żółtym zabarwieniu. TLC (7:3) heksan - aceton, Rf=0,27, UV i PMA 1H NMR (CDCU): δ (ppm) 1,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,10 - 2,90 (4H, m), 3,56 (3H, s), 4,6 (IB, bm), 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (18H, m).157 761 about 4.3 mmoles (1.75 eq.) Of phosphonochloridate of methyl ester of (S3 -3 - [[(1,1-dimethyl / diphenylsilyloxy] -4- (chloromethoxyphosphinyl / b) tanoic acid in 5 mL of dry THF). color was stirred at -78 ° C for -9 minutes, then quenched by dropwise addition of 5 ml of saturated NH4Cl solution and the mixture was allowed to warm to room temperature.The mixture was extracted twice with diethyl ether, washed with saturated NH4Cl solution and brine, dried over anhydrous MgSO4 and evaporated in vacuo to give 2.567 g of a reddish brown oil The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 3: 2 hexane-ethyl acetate to give 756 mg (44%) of the desired title acetylene phosphinate as a dark oil. yellow solution. TLC (7: 3) hexane - acetone, Rf = 0.27, UV and PMA 1 H NMR (CDCl): δ (ppm) 1.0 (9H, s), 1.64 (6H, d) , 2.10 - 2.90 (4H, m), 3.56 (3H, s), 4.6 (IB, bm), 4.90 (1H, m), 7.05-7.55 (18H, m).
13C NMR (CDCU): δ (ppm) 14,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,2,42,2,45,1,49,2, 51,4, 51,9, 60,3,65,5 (Jcc-p= 15,1 Hz), 88,1,91,2, 98,3, 111,3, 115,3, 115,6, 120,8 (J = 5,7Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2, 130,7, 133,0, 135,7, 136,1, 170,9.13C NMR (CDCU): δ (ppm) 14.2, 19.1, 21.0, 26.7, 27.8, 37.5, 39.2,42,2,45,1,49.2, 51.4, 51.9, 60.3.65.5 (Jcc-p = 15.1Hz), 88.1,91.2, 98.3, 111.3, 115.3, 115.6, 120.8 (J = 5.7Hz), 122.3, 124.9, 125.9, 126.4, 127.6, 129.2, 130.7, 133.0, 135.7, 136.1 , 170.9.
B. Ester metylowy kwasu (S)-4[[2--3--(^fluOrrfenylo0l--l[metyloetylo)-lH[indol-2-ilo][ etyIo]metoksyfosflnyIo][3-(tert-butylodifenylosillloksy)butanowego.B. Methyl (S) -4 [[2--3 - (^ Or flu rfenylo0l - l [methylethyl) -lH [indol-2-yl] [ethyI] metoksyfosflnyIo] [3- (tert-butylodifenylosillloksy ) butane gas.
Do przedmuchanego argonem roztworu 422 mg fosfinianu acetylenowego z części A w 9 ml metanolu dodano 420 mg 10-proc. Pt/C i uzyskaną mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra przez 2 godziny pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa. Katalizator usunięto filtrując mieszaninę przez celit, po czym przesącz odparowano uzyskując 380 mg (90%) tytułowego indolofosfinianu w postaci pianki o żółtym zabarwieniu. TLC (4:1) octan etylu - heksan, Rf=0,27, UV i PMATo an argon purged solution of 422 mg of Part A acetylene phosphinate in 9 mL of methanol was added 420 mg of a 10% solution of Pt / C and the resulting mixture was shaken in a Parr apparatus for 2 hours under 0.28 MPa hydrogen pressure. The catalyst was removed by filtering the mixture through celite and the filtrate was evaporated to yield 380 mg (90%) of the title indolophosphinate as a yellow colored foam. TLC (4: 1) ethyl acetate-hexane, Rf = 0.27, UV and PMA
1H NMR (CDCU): 6 (ppm) 1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,58-3,00 (5H, m), 3,44 (3H, d, Jh-p= 10,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07-7,66 (18H, m).1 H NMR (CDCU): δ (ppm) 1.00 (9H, s), 1.63 (6H, d), 1.5-2.0 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.58-3.00 (5H, m), 3.44 (3H, d, Jh-p = 10.6Hz), 3.61 (3H, s), 4.52 (2H, m), 7 . 07-7.66 (18H, m).
nC NMR (CDCU): δ (ppm) 12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0,42,1,47,2, 50,9, 51,4,65,8, 111,8, 115,3, 119,1, 121,1, 121,7, 128,3, 129,9, 131,2, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3. n C NMR (CDCU): δ (ppm) 12.6, 16.8, 17.2, 19.1, 21.5, 26.7, 36.0.42.1.47.2, 50.9 , 51.4.65.8, 111.8, 115.3, 119.1, 121.1, 121.7, 128.3, 129.9, 131.2, 132.8, 133.4, 134 , 3, 134.8, 135.7, 171.3.
Przykład III A. Ester metylowy kwasu ^/-4--(2--( fosfinylo][3-(tert-butylodifenylosililoksy]butanowego.Example 3 A. N - 4 - (2 - (phosphinyl] [3- (tert-butyldiphenylsilyloxy] butanoic acid) methyl ester.
0,332 g (1,86 milimola) 2-e ty ny ^--1, l'-bifenylo) mieszano w -78°C w 10 ml THF w atmosferze argonu. W ciągu 5 minut do roztworu związku acetylenowego dodano 0,75 ml 2,5-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, wymieszano przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, wymieszano przez 10 minut i ponownie schłodzono do -78°C. Roztwór acetylenowego anionu wkroplono następnie w ciągu 8 minut do roztworu 2,98 milimola fosfonochloridanu jak w przykładzie IIA, w 10 ml THF, schłodzonego do -78°C w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór NH4CI. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, rozcieńczono pół-nasyconym wodnym roztworem NaCl i trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym, połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCCb i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Warstwę eterową wysuszono nad MgSO4 i odparowano uzyskując 1,5 g oleju o barwie żółtej. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 5:1:4 heksano-toluen-octan etylu uzyskano 0,543 g (48%) tytułowego acetylenowego fosfinianu. TLC (5:1:4 heksan - toluen - octan etylu, żel krzemionkowy), Rf=^0/^0.0.332 g (1.86 mmol) of 2-ethylen (-1,1'-biphenyl) was stirred at -78 ° C in 10 ml of THF under argon. 0.75 mL of a 2.5 M n-butyl lithium solution in hexane was added to the solution of the acetylene compound over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, warmed to room temperature, stirred for 1 hour, warmed to room temperature, stirred for 10 minutes, and re-cooled to -78 ° C. The solution of the acetylene anion was then added dropwise over 8 minutes to a solution of 2.98 mmol of phosphonochloridate as in Example 2A, in 10 ml of THF, cooled to -78 ° C under argon. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, then quenched with saturated aqueous NH4Cl solution. The mixture was warmed to room temperature, diluted with half saturated aq. NaCl and extracted three times with diethyl ether, the combined ethereal extracts were washed with saturated aq. NaHCO3 and saturated aq. NaCl. The ether layer was dried over MgSO4 and evaporated to give 1.5 g of a yellow oil. Purification by flash chromatography eluting with 5: 1: 4 hexane-toluene-ethyl acetate provided 0.543 g (48%) of the title acetylene phosphinate. TLC (5: 1: 4 hexane - toluene - ethyl acetate, silica gel) Rf = RHF2O.
IR(CHC13) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm1 IR (CHC13) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm 1
1H NMR (270 MHz, CDCU): δ 7,65 (m, 3H), 7,65-7,28 (m, 16H), 4,55 (m, 1H), 3,55 (d, 3H), 3,40 (dd, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,00 (s, 9H).1 H NMR (270 MHz, CDCU): δ 7.65 (m, 3H), 7.65-7.28 (m, 16H), 4.55 (m, 1H), 3.55 (d, 3H), 3.40 (dd, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.00 (s , 9H).
13C NMR (67,8 MHz, CDCU) δ 170,83,145,29,145,19,139,22,135,95,135,59,133,86,133,75, 133,16,132,86,130,57,129,56,129,34,128,81 127,92,127,75,127,44,127,39,126,94,117,90,100,91, 100,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,97, 13,97.13C NMR (67.8 MHz, CDCU) δ 170.83,145.29,145.19,139.22.135.95,135.59,133.86,133.75, 133.16,132.86,130.57,129.56,129.34,128.81 127.92,127.75,127,44,127, 39,126.94,117.90,100.91, 100.38, 100.18, 84.51, 81.60, 65.53, 65.53, 65.42, 60.06, 51.61, 51.50, 51, 11, 42.07, 41.90, 38.86, 37.16, 26.56, 20.75, 18.97, 13.97.
Widmo masowe, m/e 611 (M+ + H).Mass spectrum, m / e 611 (M + + H).
B. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-(( 1, r-bffenylj^-ilojetylolmetoksyfosfinyloHtert-butylodifenylosililoksy)butanowego.B. (S) -4 - [[2 - ((1, 1'-b-phenyl] -yl-ylmethyl-methoxyphosphinyl-tert-butyldiphenylsilyloxy) butanoic acid methyl ester.
Argon barbotowano przez roztwór acetylenowego fosfinianu z części A, 0,515 g (0,85 milimole) w 8 ml metanolu przez 10 minut. Po dodaniu 0,190g 10-proc. Pd/c do roztworu związku acetylenowego prowadzono uwodornienie w aparacie Parra pod ciśnieniem 0,301 MPa. Po wytrząsaniu przez 25 minut pod ciśnieniem 0,301 MPa roztwór metanolowy przesączono przez celit, a przesącz odparowano uzyskując 0,510 g (98%) tytułowego fosfinianu w postaci bezbarwnego oleju. TLC (4:1 octan etylu - heksan), Rf=0,21. TLC (4:1 octan etylu - heksan), Rf=0,21.Argon was bubbled through a solution of the acetylene phosphinate from Part A, 0.515 g (0.85 mmol) in 8 ml of methanol for 10 minutes. After adding 0.190 g of 10% Pd / c to the acetylene compound solution was hydrogenated in a Parr apparatus at a pressure of 0.30 MPa. After shaking for 25 minutes at 0.30 MPa, the methanol solution was filtered through celite and the filtrate was evaporated to give 0.510 g (98%) of the title phosphinate as a colorless oil. TLC (4: 1 ethyl acetate-hexane) Rf = 0.21. TLC (4: 1 ethyl acetate-hexane) Rf = 0.21.
IR(CHC13) 3071,3054,2998,2954,2934,2902,2859,1734,1477,1462,1448,1438,1428 cm'1 1H NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,65 (m, 3H), 7,55 - 7,00 (m, 16H), 4,45 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,30-3,20 (dd,3H,J = 11 Hz),2,88(m, lH),2,60(m,3H),2,17-l,80(m, 1H), l,8O-l,3O(m, 1H), 1,00 (s, 3H).IR (CHC13) 3071,3054,2998,2954,2934,2902,2859,1734,1477,1462,1448,1438,1428 cm-1 1 H NMR (270 MHz, CDC1 3): δ 7.65 (m, 3H), 7.55-7.00 (m, 16H), 4.45 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.30-3.20 (dd, 3H, J = 11Hz ), 2.88 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.17-1. 80 (m, 1H), 1.8O-1.30 (m, 1H), 1.00 ( s, 3H).
13C NMR (67,8 MHz, CDCb, piki identyfikujące) δ 171,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75.1 3 C NMR (67.8 MHz, CDCl, identifying peaks) δ 171.33, 65.78, 51.36, 42.24, 26.75.
Widmo masowe, m/e 615 (M+ + H).Mass spectrum, m / e 615 (M + + H).
c. Ester metylowy kwasu (S)-4-[2-[[l ,l'bbifei^;yI]-^-illo]etjllo]n^et(^l^^iff(^:^fii^)lk)]-^:^-^ł^>^c^r(^lss;-butanowego.c. (S) -4- [2 - [[1,1'bbifei ^; yI] - ^ - illo] etjllo] n ^ et (^ l ^^ iff (^: ^ fii ^) lk) acid methyl ester ] - ^: ^ - ^ ł ^> ^ c ^ r (^ lss; -butane.
Roztwór 0,500 g (0,82 milimola) fosfinianu z części B w 10 ml THF mieszano w atmosferze azotu z 0,19 ml (3,3 milimola) kwasu octowego. W temperaturze pokojowej wkroplono 2,45 ml fO-molowego roztworu fluoru tetra(n-butylo)amonikwegk w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny, po czym reakcję przerwano dodając 15 ml wody z lodem. Fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone roztwory organiczne przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano uzyskując 0,437 g bezbarwnego oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 7:3 aceton - heksan uzyskano 0,247 g (81%) tytułowego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju. TLC (7:3 aceton - heksan, żel krzemionkowy), Rf=0,22.A solution of 0.500 g (0.82 mmol) of part B phosphinate in 10 ml of THF was stirred under nitrogen with 0.19 ml (3.3 mmol) of acetic acid. 2.45 ml of a fO-molar solution of tetra (n-butyl) ammoniumquegk fluorine in THF was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 23 hours, then quenched with 15 ml of ice water. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic solutions were washed twice with saturated aqueous NaHCO3 solution and once with saturated aqueous NaCl solution. The organic phase was dried over Na2SO4 and evaporated to yield 0.437 g of a colorless oil. Purification by flash chromatography eluting with 7: 3 acetone-hexane provided 0.247 g (81%) of the title alcohol as a colorless oil. TLC (7: 3 acetone-hexane, silica gel) Rf = 0.22.
IR(CHC13) 3600-3171 (szerokie), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm'1 1H NMR (270 MHz, CDCb): δ 7,50-7,10 (m, 9H), 4,50-5,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 i 3,50 (dd, 3H, J= 11 Hz), 2,88 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 4H).IR (CHC13) 3600-3171 (wide), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm -1 1H NMR (270 MHz, CDCb): δ 7.50-7, 10 (m, 9H), 4.50-5.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 and 3.50 (dd, 3H, J = 11Hz), 2.88 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 4H).
13C NMR (67,8 MHz, CDCb): δ 171 171,49,141,39,141,00,138,10,137,88,129,95,128,81, 128,06, 127,53, 126,83, 126,22, 63,08, 63,08, 63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21, 25,41.1 3 C NMR (67.8 MHz, CDCb): δ 171.49,141.39,141.00,138.10,137.88,129.95,128.81, 128.06, 127.53, 126.83, 126.22, 63.08 , 63.08, 63.02, 62.85, 51.39, 50.58, 50.47, 42.35, 42.15, 42.07, 41.87, 34.31, 33.06, 33 .00, 30.77, 30.52, 29.49, 29.21, 25.41.
Widmo pasmowe, m/e 377 (M+ + H).Band spectrum, m / e 377 (M + + H).
Przykład IV A. Ester metylowy kwasu (S)-4-][2-]l-]4-fillorofenytck-]-] l-metyloetyloj-lHindol]2]ilo]etynyloImetoksyfosfinylo]-3-][(l ,l,]dimetykletylo)difenylosililk]kksy]butanowegk.Example IV A. (S) -4 -] [2-] 1-] 4-phylophenite -] -] 1-methylethyl] -lH-indol] 2] yl] ethynylI-methoxyphosphinyl] -3 -] [(1,1, ] dimethylsilyl) diphenylsilyl] kxy] butane.
Fosfonochloridan otrzymano z soli dicyklkhfksylkaminkwej estru metylowego kwasu (S)-4(hydrkksymetyoksyfosfinylo)-3-[[( 1, l-dimetylketylo)difenylksililkksyIbutanowegk zgodnie z następującą metodyką: Wolny kwas wydzielono z 4,32 g (6,83 milimola, 1,75 równoważników) przez rozpuszczenie w mieszaninie 1,0 n HC1 i octanu etylu, przemycie fazy organicznej dwukrotnie 1,0 n HC1 i solanką, a następnie wysuszenie nad bezwodnym Na2SO4 i odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,8 milimola wolnego kwasu w postaci klarownego, lepkiego oleju. Do 6,8 milimoli monoestru metylowego kwasu fosfonowego w 10 ml suchego CH2CI2 dodano 1,72 ml (13,7 milimola, 2 równoważniki) destylowanej trimetylosililo]dietylkaminy i klarowny roztwór mieszano w atmosferze argonu w temperturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, azeotropowo dwukrotnie z 20 ml suchego benzenu i suszono przez 15 minut z zastosowaniem pompy próżniowej. Surowy sililowany kwas w 10 ml suchego CH2CI2 i 1 kroplą suchego DMF schłodzono w łaźni z lodem do 0°C i wkroplono do niego w ciągu 5 minut 655μ1 (7,5 milimoli, 1,1 równoważnika) destylowanego COC13. Mieszaninę o żółtym zabarwieniu mieszano w 0°C przez 15 minut, a następnie przez 45 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, azeotropowano dwukrotnie z 20 ml benzenu i suszono przez 15 minut za pomocą pompy próżniowej, uzyskując surowy fosfonochloridan w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej.Phosphonochloridate was prepared from the dicyclic salt of methyl ester of (S) -4 (hydroxymethoxyphosphinyl) -3 - [[(1,1-dimethylketyl) diphenylxylkxyIbutanoic acid according to the following method: Free acid was isolated from 4.33 mmol, 75 equivalents) by dissolving 1.0 N HCl and ethyl acetate in a mixture, washing the organic phase twice with 1.0 N HCl and brine, then drying over anhydrous Na2SO4 and evaporating under reduced pressure. 6.8 mmol of free acid are obtained in the form of a clear, viscous oil. 1.72 ml (13.7 mmol, 2 eq.) Of distilled trimethylsilyl] diethylamine were added to 6.8 mmol of monophosphonic acid methyl ester in 10 ml of dry CH2Cl2 and the clear solution was stirred under argon at room temperature for 1 hour. The mixture was evaporated under reduced pressure, azeotroped twice with 20 ml of dry benzene and dried for 15 minutes using a vacuum pump. The crude silylated acid in 10 mL of dry CH 2 Cl 2 and 1 drop of dry DMF was cooled in an ice bath to 0 ° C and 655 µl (7.5 mmol, 1.1 eq) distilled COCl 3 was added dropwise thereto over 5 minutes. The yellow mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then for 45 minutes at room temperature under argon. The mixture was evaporated under reduced pressure, azeotroped twice with 20 ml of benzene and dried for 15 minutes with a vacuum pump, yielding crude phosphonochloridate as a viscous yellow oil.
Do schłodzonego w mieszaninie acetonu z suchym lodem do -78°C roztworu l,084g (3,90 milimola, 1 równoważnik) 2-etynylo-l-(4-fluorkfenylo)-3--l-metyloetyto)-lH-indolu w 10 ml suchego THF wkroplono w ciągu 10 minut 2,44 ml (3,9 milimola, 1 równoważnik) 1,6-molowegoTo a solution of 1.084 g (3.90 mmol, 1 eq.) Of 2-ethynyl-1- (4-fluorphenyl) -3-1-methylethyl) -1H-indole cooled in a mixture of acetone with dry ice to -78 ° C 10 mL of dry THF was added dropwise over 10 minutes 2.44 mL (3.9 mmol, 1 eq.) 1.6 molar
157 761 roztworu n-butylolitu w heksanach, po czym zawiesinę o purpurowym zabarwieniu mieszano w atmosferze argonu, w -78°C przez 30 minut. Roztwór anionu wkroplono za pomocą cewnika w ciągu 30 minut w -78°C do schłodzonego do -78°C roztworu fosfonochloridanu w 10 suchego THF. Mieszaninę o barwie ciemno brunatnej mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym reakcję przerwano wkraplając 10 ml nasyconego NH4CI. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i nasyconego NH4CI, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano uzyskując 1,968 g (71,7%) tytułowego acetylenowego fosfinianu w postaci oleju o blado żółtej barwie. TLC (7:3 heksan - aceton), Rf=0,25, UV i PMA.A solution of n-butyllithium in hexanes, the purple suspension was stirred under argon at -78 ° C for 30 minutes. The anion solution was added dropwise via a catheter over 30 minutes at -78 ° C to a cooled to -78 ° C solution of phosphonochloridate in dry THF. The dark brown mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then quenched by dropwise addition of 10 mL of saturated NH 4 Cl. The mixture was warmed to room temperature and dissolved in a mixture of ethyl acetate and saturated NH 4 Cl, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated to give 1.968 g (71.7%) of the title acetylene phosphinate as a pale yellow oil. TLC (7: 3 hexane-acetone) Rf = 0.25, UV and PMA.
Widmo masowe, zaobserowano M + H+ = 710+Mass Spectrum, M + H + = 710+ observed
B. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetylo)difenylosililo]oksy]-4-[2-[l-(4-fluorofenylo)-3--l-metyloetylo)-lH-indol-2-ilo]etylo]metoksyfosfinylo]butanowego.B. (S) -3 - [[1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4- [2- [1- (4-fluorophenyl) -3-1-methylethyl) -1H-indole- acid methyl ester 2-yl] ethyl] methoxyphosphinyl] butane.
Do przedmuchanego argonem roztworu 950 mg acetylenu z części A i 10 ml metanolu dodano 238 mg (25% wagowych) 10-proc. Pt/C i uzyskaną zawiesinę o czarnej barwie mieszano przez noc, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,1 MPa. Katalizator usunięto sącząc zawiesinę przez poliwęglanowy filtr Millipore o otworach 0,4//m oraz filtr wstępny, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej o barwie żółtej. Surowy olej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym Merck, z eluowaniem mieszaniną 8:2 heksan - octan etylu. Frakcje produktu odparowano uzyskując 915 mg (86,7%) czystego tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci pianki o barwie białej. TLC (4:1 octan etylu - heksan), Rf=0,39, UV i PMA.To an argon purged solution of 950 mg of acetylene from Part A and 10 ml of methanol was added 238 mg (25% by weight) of 10%. Pt / C and the resulting black suspension were stirred overnight under a hydrogen atmosphere at 0.1 MPa. The catalyst was removed by filtering the suspension through a 0.4 µm Millipore polycarbonate filter and a prefilter, and the filtrate was evaporated in vacuo to yield a yellow oil. The crude oil was purified by flash chromatography on Merck silica gel eluting with 8: 2 hexane-ethyl acetate. Product fractions were evaporated to yield 915 mg (86.7%) of pure title saturated phosphinate as a white foam. TLC (4: 1 ethyl acetate-hexane) Rf = 0.39, UV and PMA.
Widmo masowe: zaobserowano M = H+ = 714+.Mass Spectrum: M = H + = 714+ observed.
C. Ester metylowy kwasu lS)-4-[[2-[l-(4-fuorofenylo)-3-(l-metyloetylo)-lH-incłol-2-ilo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.C. 1S) -4 - [[2- [1- (4-Fuoro-phenyl) -3- (1-methylethyl) -1H-incol-2-yl] ethyl] methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutanoic acid methyl ester.
Do roztworu 915 g (1,22 milimola) sililoeteru z części B w 10 ml THF dodano kolejno 280//1 (4,88 milimoli, 4 równoważniki) lodowatego kwasu octowego i 3,3 ml (3,66 milimole, 3 równoważniki) 1,1-molowego roztworu n-C4HgNF w THF, po czym mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 8 ml wody schłodzonej w lodzie, po czym mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto dwukrotnie 5-proc. KHSO4, nasyconym NaHCO3 i solanką, wysuszono nad bezwodnym NazSCh i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 955 mg oleju o barwie żółtej. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym Merck, z eluowaniem mieszaniną 1:1 heksan -aceton. Frakcje produktu odparowano uzyskując 521 mg (85,5%) pożądanego tytułowego alkoholu w postaci oleju o blado żółtej barwie. TLC (3:2 aceton - heksan), Rf=0,21, UV i PMA.To a solution of 915 g (1.22 mmol) of Part B silyl ether in 10 ml of THF was added successively 280 µl (4.88 mmol, 4 eq.) Of glacial acetic acid and 3.3 ml (3.66 mmol, 3 eq.) A 1.1 molar solution of n-C4HgNF in THF, then the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. 8 ml of ice-cold water were added, the mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed twice with 5%. KHSO4, saturated NaHCO3, and brine, dried over anhydrous NazSO4, and evaporated under reduced pressure to give 955 mg of a yellow oil. The crude oil was purified by flash chromatography on Merck silica gel eluting with 1: 1 hexane-acetone. Product fractions were evaporated to afford 521 mg (85.5%) of the desired title alcohol as a pale yellow oil. TLC (3: 2 acetone-hexane) Rf = 0.21, UV and PMA.
Przykład V. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[[2,4-^dimetylo-6-[i^^-^^i^orofenylo)metoksy]fenylo]etylo]hydroksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.EXAMPLE 5 (S) -4 - [[[[2,4- ^ dimethyl-6- [i ^ ^ ^ ^ and ^ orophenyl) methoxy] phenyl] ethyl] hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybutanoic acid salt.
A. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[( 1, l-dimetyloetylo)difenylosilil]oksy]-4-[[2-[(4-fluorofenylo)metoksy]-4,6-dimetylofenylo]etylo]metoksyfosfinylo]butanowego.A. (S) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4 - [[2 - [(4-fluorophenyl) methoxy] -4,6-dimethylphenyl] ethyl] methoxyphosphinyl] acid methyl ester butane gas.
l,34g (1,95 milimola) soli dwulitowej kwasu (S)-4-[[[^,‘4^i^^metylo-6-[[(4-^^iuorofenylo)metoksy]fenylo]-etynylo]hydroksyfosfosfinylo]-3-(tert-butylo-difenylosililoksy)butanowego wymieszano w 12 ml metanolu, po czym dodano 0,040 g PtO2. Przez roztwór metanolowy barbotowano przez 10 minut wodór, utrzymując następnie atmosferę wodoru za pomocą balona. Po 5 godzinach 15 minutach w temperaturze pokojowej reakcja przebiegła do końca i przez roztwór reakcyjny przepuszczano argon. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu na drobnym lejku ze szkła spiekanego, po czym katalizator przemyto metanolem. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu uzyskując l,4g tytułowego nasyconego fosfinianu w formie przezroczystej żywicy. Tytułowy nasycony fosfinian oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 60-proc. octanem etylu w heksanie, a następnie ponownie chromatografowano w celu usunięcia frakcji zanieczyszczających z eluowaniem mieszaniną 6:2,5:1,5 heksan/aceton/toluen. Otrzymano 1,17 g (wydajność 86%) tytułowego nasyconego fosfinianu.1.34 g (1.95 mmol) of the dipithium salt of (S) -4 - [[[[^, '4 ^ and ^ ^ methyl-6 - [[(4 ^ ^ ^ ^ uorophenyl) methoxy] phenyl] -ethynyl] hydroxyphosphinyl acid ] -3- (tert-butyl-diphenylsilyloxy) butane was stirred in 12 ml of methanol, then 0.040 g of PtO2 was added. Hydrogen was bubbled through the methanol solution for 10 minutes, then maintaining a hydrogen atmosphere with a balloon. After 5 hours and 15 minutes at room temperature, the reaction was complete and argon was bubbled through the reaction solution. The mixture was filtered through a pad of celite on a fine sintered funnel, and the catalyst was washed with methanol. The solvent was removed from the filtrate to give 1.4 g of the title saturated phosphinate as a clear gum. The title saturated phosphinate was purified by flash chromatography eluting with 60%. ethyl acetate in hexane followed by rechromatography to remove contaminating fractions eluting with 6: 2.5: 1.5 hexane / acetone / toluene. 1.17 g (86% yield) of the title saturated phosphinate were obtained.
TLC: Rf=0,045 (80-proc. octan etylu w heksanie, żel krzemionkowy). Widmo masowe: m/e 691 (M + H)+, 659 (M-OCH3)+, 635 (M-CgHigOSi/.TLC: Rf = 0.045 (80% ethyl acetate in hexane, silica gel). Mass spectrum: m / e 691 (M + H) +, 659 (M-OCH 3) +, 635 (M-C 8 HigOSi /.
B. Ester metylowy kwasu lS)-4-[[2,4-dimetylo-6-[(4-fuorofenylo)metoksy]fenylo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.B. 1S) -4 - [[2,4-dimethyl-6 - [(4-fluoro-phenyl) methoxy] phenyl] ethyl] methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutanoic acid, methyl ester.
1,16 g (1,68 milimola) fosfinianu z części A wymieszano z 25 ml THF w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Do roztworu fosfinianu wkroplono 0,40 ml lodowatego kwasu octowego, po czym wkroplono w ciągu 5 minut 4,6 ml 1,1-molowego roztworu n-C4HgNF w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (18 godzin), po czym reakcję przerwano dodając 50 ml wody z lodem. Po wymieszaniu przez kilka minut dodano nasycony rozwór NaCl i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną odparowano w wyparce rotacyjnej w octanie etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, po czym wszystkie roztwory w octanie etylu połączono, przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCC3 i raz nasyconym roztworem HC1, a następnie wysuszono nad NazSCb. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano 1,13 g tytułowego hydroksyfosfinianu w formie klarownego oleju. Tytułowy hydroksyfosfinian oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 100-proc. octanem etylu, uzyskując tytułowy związek hydroksyfosfinianowy z wydajnością 83%. TLC: Rf=0,27 (6:4 aceton/heksan, żel krzemionkowy). Widmo masowe: m/e 453 (M + H)+, 343 (M-CtH6F)+.1.16 g (1.68 mmol) of part A phosphinate was mixed with 25 ml of THF under argon at room temperature. 0.40 ml of glacial acetic acid was added dropwise to the phosphinate solution, then 4.6 ml of a 1.1 molar solution of n-C4HgNF in THF was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight (18 hours), then quenched with 50 mL of ice water. After stirring for several minutes, saturated NaCl solution was added and the layers were separated. The organic layer was evaporated on a rotary evaporator in ethyl acetate. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, then all ethyl acetate solutions were combined, washed twice with saturated aqueous NaHCO3 solution and once with saturated HCl solution, then dried over NazSCb. After filtration and removal of the solvent, 1.13 g of the title hydroxyphosphinate was obtained as a clear oil. The title hydroxyphosphinate was purified by flash chromatography eluting with 100%. ethyl acetate to afford the title hydroxyphosphinate compound in 83% yield. TLC: Rf = 0.27 (6: 4 acetone / hexane, silica gel). Mass spectrum: m / e 453 (M + H) +, 343 (M-CtH6F) + .
Przykład VI A. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetyIo)difenylosilil]oksy]-4[[2-[[3,5-dimetylo[ 1,1 '-3ifenyl]-2-ylo]metoksyfosfinylo]3u tanowego.Example VI A. (S) -3 - [[1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4 [[2 - [[3,5-dimethyl [1,1'-3-phenyl] -2-yl) acid methyl ester ] methoxyphosphinyl] 3u tane.
Roztwór 0,950g (4,61 milimola) 3,5-dimetylo-2--l-propynylo) (Ι,Γ-bifenylo) w 27,3ml suchego THF wymieszano w atmosferze argonu i schłodzono do -78°C. Wkroplono w ciągu 20 minut 1,84 ml (4,61 milimola) 2,5-molowego roztworu n-butylolitu w heksanach uzyskując roztwór o barwie ciemno purpurowo-brunatnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym zmieniła się ona wówczas w zawiesinę, po czym ogrzano do 0°C i mieszano przez 15 minut, w wyniku czego mieszanina ponownie stała się jednorodnym roztworem o ciemno purpurowej barwie, a następnie ponownie schłodzono do -40°C z tym, że mieszanina pozostała jednorodna. Taki roztwór acetylenowego anionu wkroplono w -40°C w ciągu 25 minut do roztworu 8,12 milimoli fosfinylochlorodanu jak w przykładzie II w 27,3 ml suchego THF, schłodzonego do -78°C i mieszanego w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania roztworu anionu acetylowego do roztworu fosfinylochloridanu mieszaninę reakcją o ciemno pomarańczowej barwie mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano w -78°C dodając 50 ml nasyconego NH4CI, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto jeden raz nasyconym wodnym NaHCCb i raz solanką, wysuszono nad MgSOb, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wydzielono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, z eluowaniem 50-proc, octanem etylu w heksanie z szybkością przepływu 2ml/minutę. Uzyskano 0,609g (0,945 milimola, 21%) tyułowego fosfinianu w postaci oleju o barwie złoto-pomarańczowej.A solution of 0.950 g (4.61 mmol) of 3,5-dimethyl-2 -1-propynyl) (Ι, Γ-biphenyl) in 27.3 ml of dry THF was stirred under argon and cooled to -78 ° C. 1.84 mL (4.61 mmol) of a 2.5 M n-butyllithium solution in hexanes was added dropwise over 20 minutes to give a dark purple-brown solution. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, then became a slurry, then warmed to 0 ° C and stirred for 15 minutes, returning the mixture to a homogeneous dark purple solution again, and then re-cooled to -40 ° C except that the mixture remained homogeneous. This acetylene anion solution was added dropwise at -40 ° C over 25 minutes to a solution of 8.12 mmoles of phosphinylchlorodane as in Example 2 in 27.3 ml of dry THF, cooled to -78 ° C and stirred under argon. After completion of dropwise addition of the acetyl anion solution to the phosphinylchloridate solution, the dark orange mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, then quenched at -78 ° C with 50 ml of saturated NH4Cl, warmed to room temperature and diluted with water. The aqueous layer was extracted with ether. The organic extracts were combined, washed once with saturated aqueous NaHCO 3 and once with brine, dried over MgSOb, filtered and evaporated under reduced pressure. The product was isolated by flash chromatography on a 6 "Merck silica gel column 50% eluting with 50% ethyl acetate in hexane at a flow rate of 2ml / min. The yield was 0.609 g (0.945 mmol, 21%) of the titular phosphinate in the form of a golden orange oil.
TLC: żel krzemionkowy, Rf = 0,32, 50-proc. octan etylu w heksanie. Widmo masowe: (Cl): m/e 639 (M + H)+.TLC: silica gel, Rf = 0.32, 50%. ethyl acetate in hexane. Mass spectrum: (Cl): m / e 639 (M + H) +.
B. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[2-[3,5-dimetylo-[l,l '-bufeny l]-2-ylo]etylo]hydroksyfosfinylo]3-(tert-butylodifenylosililoksy)butanowego.B. (S) -4 - [[2- [3,5-Dimethyl- [1,1 ' -bufen-l] -2-yl] ethyl] hydroxyphosphinyl] 3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) butanoic acid dithium salt.
Argon przepuszczano przez roztwór 0,867 g (1,37 milimola) acetylowanego fosfinianu z części A w 13 ml metanolu przez 10 minut. Dodano 0,315 g 10-proc. Pd/C i mieszaninę reakcyjną poddawano uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 0,28 MPa. Po wytrząsaniu przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celitu na lejku ze szkła spiekanego. Celit przemyto metanolem, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,896 g oleju o barwie żółtej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując jako eluent 40-proc. octan etylu w heksanie przechodzący stopniowo w roztwór 50-proc. Uzyskano 0,680 g (1,06 milimola, 77% wydajności) tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci pianki o blado żółtej barwie. Oczyszczając kolumnę do chromatografii rzutowej przez eluowanie metanolem uzyskano dodatkowo 0,087 g nieznacznie zanieczyszczanego produktu. TLC: Rf = 0,27, żel krzemionkowy, 50-proc. aceton w heksanie. Widmo masowe (CI): m/e 643 (M + H)+.Argon was passed through a solution of 0.867 g (1.37 mmol) of acetylated phosphinate from Part A in 13 ml of methanol for 10 minutes. 0.315 g of 10% was added. Pd / C and the reaction mixture was hydrogenated in a Parr apparatus at 0.28MPa. After shaking for 24 hours, the reaction mixture was filtered through a celite pad on a sintered glass funnel. The celite was washed with methanol and the filtrate was evaporated in vacuo to give 0.896 g of a yellow oil which was purified by flash chromatography on a 50 mm diameter column of 6 "Merck silica gel, eluting with 40% of a yellow oil. ethyl acetate in hexane gradually going to 50% solution. 0.680 g (1.06 mmol, 77% yield) of the title saturated phosphinate was obtained as a pale yellow foam. Purification of the flash chromatography column by eluting with methanol gave an additional 0.087 g of slightly impure product. TLC: Rf = 0.27, silica gel, 50%. acetone in hexane. Mass spectrum (CI): m / e 643 (M + H) +.
C. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[2-[3,5-dimetylo]-[,l'-bifenyl]-2-ilo]etylo]hydroksyfosfinylo]3-hydroksybutanowego.C. (S) -4 - [[2- [3,5-Dimethyl] - [, 1'-biphenyl] -2-yl] ethyl] hydroxyphosphinyl] 3-hydroxybutanoic acid dithium salt.
0,66 g (1,03 milimola) fosfinianu z części B wymieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej z 12,65 ml suchego THF. Do roztworu tego wkroplono 0,247 g (0,236 ml, 4,12 milimole) lodowatego kwasu octowego, a następnie 2,81 ml (3,09 milimoli) 1,1' molowego roztworu n-C-HgNF w THF. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin reakcję przerwano dodając 25 ml wody z lodem. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym NaHCCb i jednokrotnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączno i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie 40 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując jako eluent 50-proc. aceton w heksanie. Uzyskano 0,363 g (0,898 milimola, 87% wydajności) tytułowego alkoholu w postaci substancji stałej o barwie białej. TLC: żel krzemionkowy, Rł = 030, 50-proc. aceton w hek:sanie. Wdmo masowe (FAB): m/e 405 (M + H)+.0.66 g (1.03 mmol) of Part B phosphinate was mixed under argon at room temperature with 12.65 ml of dry THF. To this solution was added dropwise 0.247 g (0.236 ml, 4.12 mmol) of glacial acetic acid, followed by 2.81 ml (3.09 mmol) of a 1.1 M solution of nC-HgNF in THF. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction was quenched by adding 25 ml of ice water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed twice with saturated aqueous NaHCO 3 and once with brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The product was purified by flash chromatography on a 6 "Merck silica gel 40 mm column, eluting with 50% of the product. acetone in hexane. 0.363 g (0.898 mmol, 87% yield) of the title alcohol was obtained in the form of a white solid. TLC: silica gel, R = 0, 3 0, 50 -proc. acetone h EK sleigh. Mass Depth ( F AB): m / e 405 ( M + H ) + .
Przykład VII A. Ester metylowy kwasu (S)-^-^-[[:^--[^'-ffl^oi^(^-;^,5-ddT^er/k3[l,l-^bffenyl]-2ilo]etyIo]hydroksyfosfinylo]-3-(tert-butylodifeny]osliiloksy)butanowego.Example VII A. Acid methyl ester (S) - ^ - ^ - [[: ^ - [^ '- ffl ^ oi ^ (^ -; ^, 5-ddT ^ er / k3 [1,1- ^ bffenyl] -2-yl] ethyl] hydroxyphosphinyl] -3- (tert-butyldiphenyl] osliyloxy) butane.
- Argon barbotowano przez roztwór 0,685 g (1,04 milimola) estru metylowego kwasu (S)-4-[[2[4'-fluoro-3,5-dimetylo] 1,1 '-bifenyl-2-ilo]ftynylo]hydΓokkyfosfinylo]-3-(tfrt-butylodifenylosililoksy)butanowego w 9,9 ml metanolu przez 10 minut. Dodano 0,239 g 10-proc. Pd/C i mieszaninę reakcyjną poddano uwodornieniu w aparcie Parra pod ciśnieniem 0,28 MPa. Po wytrząsaniu przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkładkę z cellitu na lejku ze szkła spiekanego, celit przemyto metanolem, a przesącz odparowano uzyskując 0,638 g oleju o barwie zielonej. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 40 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując do eluowania 45-proc. octan etylu w heksanie z szybkością przepływu 2ml/minutę. Uzyskano 0,530 g (0,802 milimola, 77% wydajności) tytułowego nasyconego fosfinianu w postaci pianki o blado żółtym zabarwieniu. Uzyskano ponadto 0,09 g (0,136 milimola, 13%) produktu nieznacznie zanieczyszczonego. TLC: żel krzemionkowy, R» = 0,30 (50-proc. octan etyto w heksame). Wdmo masowe (CI): m/e 661 (M + H)+.- Argon was bubbled through a solution of 0.685 g (1.04 mmol) of (S) -4 - [[2 [4'-fluoro-3,5-dimethyl] 1,1'-biphenyl-2-yl] phtnyl] acid methyl ester] hydrocyphosphinyl] -3- (tfrt-butyldiphenylsilyloxy) butane in 9.9 ml of methanol for 10 minutes. 0.239 g of 10% was added. Pd / C and the reaction mixture was hydrogenated under Parr pressure at 0.28 MPa. After shaking for 24 hours, the reaction mixture was filtered through a pad of celite on a sintered glass funnel, the celite was washed with methanol and the filtrate was evaporated to give 0.638 g of a green oil. The product was purified by flash chromatography on a 6 "Merck silica gel column 40 mm in diameter, eluting with 45%. ethyl acetate in hexane at a flow rate of 2 ml / min. 0.530 g (0.802 mmol, 77% yield) of the title saturated phosphinate was obtained in the form of a pale yellow foam. In addition, 0.09 g (0.136 mmol, 13%) of a slightly impure product was obtained. TLC: silica gel, R "= 0.30 (5 0- p roc. Etyto in ethyl hexamethylene). Mass Depth ( CI ): m / e 661 ( M + H ) +.
B. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-[4'-fiuoΓO-3,5-dimefylo[l,l--bifenyl]-2-ilo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.B. (S) -4 - [[2- [4'-Fluoro-O-3,5-dimefyl [1,1-biphenyl] -2-yl] ethyl] methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutanoic acid methyl ester.
0,525 g (0,794 milimola) fosfinianu z części A wymieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej z 9,74 ml bezwodnego THF. Do roztworu tego wkroplono 0,191 g (0,182 ml, 3,18 milimoli) lodowatego, kwasu octowego, a następnie wkroplono 2,17 ml (2,38 milimoli) 1,1molowego roztworu n-C4H9NF THF. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając 15 ml wody z lodem. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto 2 razy nasyconym wodnym NaHCCb i raz solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 40 mm z żelem krzemionkowym 6“ Merck, stosując do eluowania 50-proc. aceton w heksanie z szybkością przepływu 2 ml/mmutę. Frakcje produktu zatężono i azeotropowano do sucha z toluenem uzyskując 0,281 g (0,665 milimola, 84% wydajności) tytułowego alkoholu w postaci substancji stałej o barwie białej. Zanieczyszczenie obserwowali w 11H NMR przy 270 MHz nie dak> się oddziehć i nie było wtóziatae przy rctenych układach TLC. TLC: żel krzemionkowy R< = 0,31 (50-proc. aceton w hebanie). 1hNMr: 270 MHz, CDCb. Widmo masowe (CI): m/e 423 (M + H)+.0.525 g (0.794 mmol) of Part A phosphinate was stirred under argon at room temperature with 9.74 ml of anhydrous THF. To this solution, 0.191 g (0.182 ml, 3.18 mmol) of glacial acetic acid was added dropwise, followed by dropwise addition of 2.17 ml (2.38 mmol) of a 1.1 molar solution of n-C4H9NF THF. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction was quenched by adding 15 ml of ice water. The aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed 2 times with saturated aqueous NaHCO 3 and once with brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The product was purified by flash chromatography on a 6 "Merck silica gel column 40 mm in diameter with 50% elution. acetone in hexane at a flow rate of 2 ml / mmut. The product fractions were concentrated and azeotroped to dryness with toluene to give 0.281 g (0.665 mmol, 84% yield) of the title alcohol as a white solid. Impurity was observed in 1 1 H NMR at 270 MH not d k> t o about dd ziehć and was wtóziatae Getting rctenych systems TL TL C. C: silica gel R <= 0.31 (50 - p roc. Acetone in ebony). 1 H NM r : 270 MH z , CDCl 2. Mass spectrum (CI): m / e 423 (M + H) +.
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-[l-(4-fiuoroffnylo)-4-(l-metyloetylo)-2fenylo-lH-imidazo--5-llofesylo]me[oksyfosfinylo--3-hyd[oksybutanowego.Example VIII. (S) -4 - [[2- [1- (4-Fluoroffnyl) -4- (1-methylethyl) -2-phenyl-1H-imidazo-5-yl-phenyl] -me [oxyphosphinyl-3-hyd [ oxybutane.
A. Ester metylowy kwasu (S)-3--[(l,l-dimetyloetylo)diffnylos!lil]okky]-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo)^ 1 -metyloe tylo^-fe nylo-1 H-imidazol-5-ilo]etylo]metoksyfokfinylo]butanowego.A. (S) -3 - [(1,1-dimethylethyl) diffnylsil] okky] -4 - [[2- [1- (4-fluorophenyl) -1-methylethyl-4-phenyl] acid methyl ester -1H-imidazol-5-yl] ethyl] methoxyphoxinyl] butane.
Do roztworu 839g (1,14 milimoli) estru metylowego kwasu (S)-3--[(l, 1-di metyle ty lo)diffnylosiiiloksy]-4--[[l-(4-fluorofenylo)-4-(l-mftyloetylo)-2-fenylo-lH-imidazol---ilo]etynylo]metoksyfosfinylobutanowego w 86 ml suchego metanolu dodano 213 mg 10-proc. Pd/C i uwodorniano w temperaturze pokojowej w aparacie Parra przez noc pod ciśnieniem około 0,28 MPa. Zawiesinę przesączono przez ce lit, po czym klarowny przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 853 g (100% wydajności) tytułowego związku w postaci gęstego syropu. TLC: Rf = 0,17 (żel krzemionkowy, heksan - aceton 7:3).To a solution of 839 g (1.14 mmol) of (S) -3 - [(1,1-dimethyl) diffnylsiiyloxy] -4 - [[1- (4-fluorophenyl) -4- (1) -phthylethyl) -2-phenyl-1H-imidazole-yl] ethynyl] methoxyphosphinylbutane in 86 ml of dry methanol was added 213 mg of 10%. Pd / C and hydrogenated at room temperature in a Parr apparatus overnight at ca 0.28MPa. The suspension was filtered through celite and the clear filtrate was evaporated to dryness and dried in vacuo to give 853 g (100% yield) of the title compound as a thick syrup. TLC: Rf = 0.17 (silica gel, hexane - acetone 7: 3).
B. Ester metylowy kwasu (S)-4--[2-[l-(4-fluorofenylo)-4-(l-metyIoetylo)-2-fenySo-l Himidazol---ilo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.B. (S) -4 - [2- [1- (4-Fluorophenyl) -4- (1-methyloethyl) -2-phenyl] -so-1-himidazole --- yl] ethyl] methoxyphosphinyl] -3- e hydroksybutanow it.
Do roztworu 853 mg (około 1,14 milimola) związku z części A w 11,0 ml suchego tetrahydrofuranu dodano kolejno 270μ/1 (4,60 milimola) lodowatego kwasu octowego i 3,62 ml (3,62 milimola) 1,0-molowego (C4H9^NF w heksanie, po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, wTo a solution of 853 mg (approximately 1.14 mmol) of Part A compound in 11.0 ml of dry tetrahydrofuran was added successively 270 μ / 1 (4.60 mmol) of glacial acetic acid and 3.62 ml (3.62 mmol) of 1.0 -mol (C4H9NF in hexane then stirred overnight at room temperature at rt
157 761 atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w 25 ml wody z lodem, po czym wyekstrahowano trzema porcjami w 100 ml octanu etylu. Połączenie ekstrakty organiczne przemyto 15 ml nasyconego NaHCCb i 25 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i odparowano do sucha.157 761 argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with 25 ml of ice-water then extracted with three portions of 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with 15 ml of saturated NaHCO 3 and 25 ml of brine, dried over anhydrous MgSO 4, filtered and evaporated to dryness.
Surowy produkt w ilości 958 mg chromatografowano w kolunie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną aceton - heksan 1: 1i 4:1. Pożądane frakcje połączono, odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 443 mg (77,0% tytułowego związku w postaci substancji stałej). TLC: Rt = 0,13 (żel krzemionkowy, aceton - heksan 1:1).The crude product, 958 mg, was chromatographed on a silica gel column, eluting the column with 1: 1 and 4: 1 acetone-hexane. The desired fractions were combined, evaporated to dryness and dried in vacuo to give 443 mg (77.0% of the title compound as a solid). TLC: Rt = 0.13 (silica gel, acetone - hexane 1: 1).
Przykład IX. Sól dwulitowa kwasu (S)-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo)-3-metyIo-2-naftalenylo]etylo]hydroksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego. .Example IX. (S) -4 - [[2- [1- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-2-naphthalenyl] ethyl] hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybutanoic acid dipithium salt. .
A. Ester metylowy kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetylo/dieenylosiIil]oksy]-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo}-3-metylo-2-naftalenylo]etynylo]metoksyfosfinylo]butanowego.A. (S) -3 - [[1,1-dimethylethyl / dieenylsil] oxy] -4 - [[2- [1- (4-fluorophenyl} -3-methyl-2-naphthalenyl] ethynyl] methoxyphosphinyl acid methyl ester ] butane.
0,675g (0,974 milimola) estru metylowego kwasu (S)-3-[[l,l-dimetyloetylo)difenylosiIilo]oksy]-4^[[[l-4-fluorofenylo)-3-metyl^-2^naftalenylo]metoksyfosf'i^y^^]l^^tanowego rozpuszczono w 14,3 ml metanolu. Argon przepuszczono przez roztwór przez 10 minut, po czym dodano 0,270 g, 10-proc. Pd/C i mieszaninę reakcyjną wytrząsano w hydrogenatorze Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celitu, który przemyto dokładnie metanolem, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując piankę o białej barwie. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm zawierającą złoże żelu krzemionkowego Merck 113 mm, stosując jako eluent 70-proc. octan etylu w heksanie z liniową szybkością przepływu 5cm/minutę. Uzyskano 0,556 g (0,798 milimola, 82% wydajności) tytułowego nasyconego fosfonianu w postaci pianki o barwie białej. Eluując kolumnę metanolem uzyskano dodatkowo 0,101 g(0,145 milimola, 15%)produktu. TLC: Rf = 0,24 (60-proc. octan etylu/heksan, żel krzemionkowy, PMA).0.675 g (0.974 mmol) of (S) -3 - [[1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -4- [[[1-4-fluoro-phenyl) -3-methyl- [beta] -2-naphthalenyl] methoxyphosphate The 'i ^ y ^^] ^ ^ tan tane was dissolved in 14.3 ml of methanol. Argon was bubbled through the solution for 10 minutes before adding 0.270 g, 10%. Pd / C and the reaction mixture was shaken on a Parr hydrogenator under 0.28MPa hydrogen for 24 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite that was washed thoroughly with methanol, then the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a white foam. The product was purified by flash chromatography on a 50 mm diameter column containing a Merck 113 mm silica gel bed, using 70% of the eluent. ethyl acetate in hexane with a linear flow rate of 5 cm / min. 0.556 g (0.798 mmol, 82% yield) of the title saturated phosphonate was obtained in the form of a white foam. Eluting the column with methanol gave an additional 0.101 g (0.145 mmol, 15%) of product. TLC: Rf = 0.24 (60% ethyl acetate / hexane, silica gel, PMA).
1H NMR (270 MHz, CDCla): δ 7,78-7,14 (Ar, 19H) 4,44 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,35 + 3,23 (2 X d, 3H, J = 10,6 Hz),2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 3H), 2,21-1,27(m, 4H), 2,45-2,42 (2 X xs, 3H), 1,00 (s, 9H). 1 H NMR (270 MHz, CDCl): δ 7,78-7,14 (Ar, 19H) 4.44 (m, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.35 + 3.23 (2 X d, 3H, J = 10.6Hz), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.21-1.27 (m, 4H ), 2.45-2.42 (2xs, 3H), 1.00 (s, 9H).
Widmo masowe: CI m/e 697 (M + H)+ Mass spectrum: CI m / e 697 (M + H) +
IR (roztwór CHC3): 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378,1364, 1314,1236, 1197, 1157, 1142,1112,1091, 1073, 1065, 1043, 823 αηΛIR (CHC3 solution): 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364, 1314, 1236, 1197, 1157, 1142, 1112, 1091, 1073, 1065, 1043, 823 αηΛ
B. Ester metylowy kwasu (S)-4-[[2-[l-(4-fluorofenylo)-3-metylo-2-naftalenylo]etylo]metoksyfosfinylo]-3-hydroksybutanowego.B. (S) -4 - [[2- [1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-naphthalenyl] ethyl] methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutanoic acid methyl ester.
Do 0,540 g (0,775 milimola) sililoeteru z części A mieszanego w atmosferze argonu w 9,45 ml suchego THF dodano 0,186g (0,177ml, 3,10 milimola) lodowatego kwasu octowego, po czym wkroplono 2,1 ml (2,33 milimola) 1,1-molowego roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym reakcję przerwano dodając 30 ml wody z lodem i rozcieńczono mieszaninę octanem etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto raz nasyconym NaHCO3 w wodzie i raz solanką, wysuszono pod MgSC4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku wstępnego oczyszczania metodą chromatografii rzutowej w kolumnie o średnicy 40 mm zawierającej złoże 15 cm żelu krzemionkowego Merck, stosując jako eluentTo 0.540 g (0.775 mmol) of Part A silyl ether, stirred under argon in 9.45 ml of dry THF, 0.186 g (0.177 ml, 3.10 mmol) of glacial acetic acid was added, followed by dropwise addition of 2.1 ml (2.33 mmol). ) 1.1 M tetrabutylammonium fluoride solution in THF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then quenched with 30 ml of ice water and diluted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed once with saturated NaHCO3 in water and once with brine, dried under MgSO4, filtered and evaporated under reduced pressure. Preliminary purification by flash chromatography on a 40 mm diameter column containing a bed of 15 cm Merck silica gel, eluting with
4-proc. metanol w CH2C^I2 z szybkością liniową przepływu 5 cm/minutę uzyskano 0,40 g substancji stałej o barwie białej. Substancję tę ucierano w heksanie, przesączono i suszono pod wysokim podciśnienim przez 8 godzin otrzymując 0,317g (0,691 milimola, 89% wydajności) tytułowego hydroksyfosfinianu w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 120-122°C. TLC: Rf = 0,12 (2-proc. metanol/CH-Cl-, żel krzemionkowy)4% methanol in CH2Cl212 at a linear flow rate of 5 cm / min gave 0.40 g of a white solid. This material was triturated in hexane, filtered and dried under high vacuum for 8 hours to give 0.317 g (0.691 mmol, 89% yield) of the title hydroxyphosphinate as a white solid, mp 120-122 ° C. TLC: Rf = 0.12 (2% methanol / CH-Cl-, silica gel)
1H NMR (270 MHz, CDCh): δ 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,42 - 7,16 (m, 7H), 4,42 + 4,26 (2 X m, 1H), 3,92 + 3,84 (2 X d, 1H, J = 3,16 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,58 + 3,5 (2 X d, 3H, J = 3,69 Hz), 2,89 — 2,76 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,63 — 2,41 (m, 2H), 1,92 — 1,61 (m, 4H).1 H NMR (270 MHz, CDCl 3): δ 7.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 7H), 4, 42 + 4.26 (2 X m, 1H), 3.92 + 3.84 (2 X d, 1H, J = 3.16 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.58 + 3, 5 (2 X d, 3H, J = 3.69 Hz), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.63 - 2.41 (m, 2H) , 1.92 - 1.61 (m, 4H).
Widmo masowe: CI m/e 459 (M + H)+.Mass spectrum: CI m / e 459 (M + H) +.
IR (KBr): 3428 (szerokie, 3287 (szerokie), 3064,3050,3017,2989,2952,2921,1737,1603,1510, 1497,1458,1438,1234,1221, 1191, 1175, 1042, 826 cm!IR (KBr): 3428 (wide, 3287 (wide), 3064,3050,3017,2989,2952,2921,1737,1603,1510,1497,1458,1438,1234,1221, 1191, 1175, 1042, 826 cm !
Przykład X. A. Ester metylowy kwasu [ 1S-[ 1 a/Rx/2a, 4b, 8b, 83^-4-^8-^/1,1-dimetyloetylo/dimetylosilil]-oksy].l ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-metylo-l-naftalenylo]-etynylo]metoksy[ fosfinylo]-3-[[/ll[-dimetyloetyloddieenylosiill]oksy]butanowego.Example XA Acid methyl ester [1S- [1 a / R x / 2 a , 4 b , 8 b , 83 N -4- ^ 8 - N (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] -oxy]. 4a, 5,6,7,8,8a-octahydro-2-methyl-1-naphthalenyl] -ethynyl] methoxy [phosphinyl] -3 - [[[-1 [-dimethylethyldieenylsil] oxy] butane.
157 761157 761
Do roztworu 356 mg (1,17 milimola) [ 1S-/1 -<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a]-8-[[ 1,1 -dimetyloetylo]dimetyIosilil]-oksy]-l-[etynylo-l ,2,4a,5,6,7,8a-oktahvdro-2-metylonaftalenu w 5 ml suchego THF w -78°C wkroplono 740μΙ (1,17 milimola) 1,(6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanach i uzyskaną klarowną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w -78°C przez 30 minut. Anion związku acetylenowego wkroplono następnie za pomocą cewnika w ciągu 15 minut do schłodzonego do -78°C roztworu estru metylowego kwasu (S>-4-/chlorome[oksyfosfifylo/-3-[-/l,ldimetyloetylo/difenylosilil]oksy]-butanowego w 6 ml suchego THF. Mieszaninę o barwie'żółtej mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym reakcję przerwano wkraplając nasycony NH4CI w ilości 5 ml i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wody i octanu etylu, po czym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SC>4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,282 g oleju o barwie blado żółtej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan-octan etylu 7:3. Frakcje produktu odparowano uzyskując 624 mg (72,4%) tytułowego acetylenowego fosfinianu w postaci bezbarwnej żywicy. TLC: Ri = 0,49 (heksan-aceton, 7:3, UV + PMA).For a solution of 356 mg (1.17 mmol) [1S- / 1 - <a, 2 <a, 4a <b, 8 <b, 8a <a] -8 - [[1,1-dimethylethyl] dimethylsilyl] -oxy ] -1- [ethynyl-1,2,4a, 5,6,7,8a-oktahvdro-2-methylnaphthalene in 5 ml of dry THF at -78 ° C 740μΙ (1.17 mmol) 1.1 (6 molar) was added dropwise n-butyllithium solution in hexanes and the resulting clear mixture was stirred under argon at -78 ° C for 30 minutes The anion of the acetylene compound was then added dropwise via a catheter over 15 minutes to a cooled to -78 ° C acid methyl ester solution (S> - 4- (chlorome [oxyphosphyl) -3 - [- (1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] butane in 6 ml dry THF The yellow mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then quenched by dropwise addition of saturated 5 ml of NH4Cl and the mixture was warmed to room temperature Water and ethyl acetate were added to the mixture, the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give 1.282 g of a pale yellow oil. was performed by flash chromatography on silica gel eluting with hexane-ethyl acetate 7: 3. Product fractions were evaporated to yield 624 mg (72.4%) of the title acetylenic phosphinate as a colorless gum. TLC: Ri = 0.49 (hexane-acetone, 7: 3, UV + PMA).
B. EisUf metytówy kwasu [^-[/14^χ/24,44-,8-,844]]-4-[[2-[8--[/1 J-dimetylo^lo/dimetylosilil]-oksy]dek4hydro-2-metylo- l-naftalenylol-etylolmetoksyfosfinylo]^—[[/1,1-dimetyloetylo/difenylosilil]oksy]butanowego.B. EisUf metytówy k wa s u [^ - [/ 1 4 R χ / 2 4, 4 4, 8 - 84 4]] - 4 - [[2- [8 - [/ 1 J-dimethyl ^ lo (dimethylsilyl] -oxy] dec4-hydro-2-methyl-1-naphthalenyl-ethyl-ethyl-methoxyphosphinyl] -4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] butane.
Do roztworu 498 mg acetylenowego fosfinianu z części A w 6 ml metanolu dodano 200 mg 10-proc. Pd/C i zawiesinę o barwie czarnej wytrząsano w oparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa przez 48 godzin. Katalizator usunięto sącząc zawiesinę przez celiit, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano nową porcję 150 mg katalizatora i wytrząsanie w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa kontynuowano przez 24 godziny. Katalizator usunięto sącząc zawiesinę przez celit, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 448 mg bezbarwnej szklistej substancji. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszanina heksan-octan etylu 8:2. Frakcje produktu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 334 mg (66,5%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji szklistej. TLC (7:3 octan etylu-heksanm UV + PMA): Rf trzech distereoizomerów jako jedna plama — 0,42, Rf czwartego diastereoizomeru — 0,49.To a solution of 498 mg of acetylenic phosphinate from part A in 6 ml of methanol was added 200 mg of 10%. The Pd / C and the black slurry were shaken in a Parr vapor under 0.28 MPa hydrogen pressure for 48 hours. The catalyst was removed by filtering the suspension through celite, a new 150 mg of catalyst was added to the reaction mixture and shaking in a Parr apparatus under a hydrogen pressure of 0.28 MPa was continued for 24 hours. The catalyst was removed by filtering the suspension through celite and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 448 mg of a colorless glassy substance. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane-ethyl acetate 8: 2. Product fractions were evaporated under reduced pressure to yield 334 mg (66.5%) of the title compound as a colorless glass. TLC (7: 3 ethyl acetate-hexane UV + PMA): Rf of the three diastereoisomers as one spot - 0.42, Rf of the fourth diastereoisomer - 0.49.
C. Ester metylowy kwasu [ 1s-[14/rX/24„ ‘ła^ 8^ 8a4/l]]-4-[l2-/dekahyd]o-8-hydroksy-2-metylol-n4ftal[nylo]-e[yto]me[oksyfo]flnyto]---[[/l,]-dimety]oety]o/difenylosilil]kkty-butanowego.C. E ster methyl ester [s 1 - [1 4 / RX / 24 '' La ^ 8 ^ 4 and 8 / l]] - 4- [L2 / dekahyd] o-8-hydroxy-2-methyl l ol -n4phthal [nyl] -e [yto] me [oxyfo] flnyto] --- [[[l,] - dimethyl] oeth] o (diphenylsilyl] ckt-butane.
Do roztworu 248 mg (0,334 milimola) związku z części B w 4 ml CH3CN dodano 36μΙ (1 milimol) 48-proc. Hr w wodzie i mieszaninę mieszano przez 6,5 godziny w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wymieszano z octanem etylu i nasyconym NaHCO3, po czym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 227 mg bezbarwnej substancji szklistej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan-octan etylu 4:1, a następnie samym octanem etylu. Frakcje produktu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 159 mg (75,8%) czystego tytułowego monoalkoholu w postaci bezbarwnego oleju. TLC: Rf = 0,5 (aceton-heksan, 7:3, UV (słabe) + PMA).To a solution of 248 mg (0.334 mmol) of Part B compound in 4 ml of CH3CN was added 36 µM (1 mmol) of 48%. Hr in water and the mixture was stirred for 6.5 hours under argon at room temperature. The mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated NaHCO3, the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give 227 mg of a colorless glass. The crude product was purified by flash silica gel chromatography eluting with hexane-ethyl acetate 4: 1 followed by ethyl acetate alone. Product fractions were evaporated in vacuo to afford 159 mg (75.8%) of pure title mono alcohol as a colorless oil. TLC: Rf = 0.5 (acetone-hexane, 7: 3, UV (weak) + PMA).
Wzór 74Pattern 74
R5 R 5
R6 iR 6 i
-ĆĆT-CUT
Wzór 68 (Rlalt Formula 68 (R la l t
R O CH2 H CH2 P C CO,RX RO CH 2 H CH 2 PC CO, R X
OHOH
Wzór 70Pattern 70
R6R6
IAND
R6R6
OABOUT
-p-ch2-ch-ch,-go i I ł-p-ch 2 -ch-ch, -go i I ł
X OH iX OH i
ZWITH
Wzór 61Pattern 61
R6 iR 6 i
Wzór 58Pattern 58
Wzór 59Pattern 59
COOHCOOH
Wzór 46 hal \ /Rie cc / \ ^17 RePattern 46 hal \ / R ie cc / \ ^ 17 R e
Wzór 49Pattern 49
-ch-ch2-c - ch2-cooh-ch-ch 2 -c - ch 2 -cooh
OHOH
OHOH
Wzór 50Pattern 50
H \H \
Z =Z =
-Cch2)<1-Cch 2 ) <1
Wzór 36 (CH2)qFormula 36 (CH 2 ) q
Re * 3| 2 1 ch ch2-c ch2 coohRe * 3 | 2 1 ch ch 2 -c ch 2 cooh
OH OHOH OH
Wzór 37Pattern 37
Wzór 32Pattern 32
Wzór 33Pattern 33
Wzór 34 Wz^r 35Pattern 34 Pattern 35
Wzór 21Pattern 21
R*R *
II nitszy alkil — CII nitrile alkyl - C.
CH3CH2C cWzór 16CH3CH2C cFormula 16
R14Q R 14Q
Wzór 1Formula 1
Wzór 17Formula 17
157 761157 761
alkil - O - P - CH2- CH- CH2~ CO2 alkil ch ÓH (cis) CHalkyl - O - P - CH 2 - CH - CH 2 - CO 2 alkyl CH (cis) CH
Z Wzór alkil - O- P-CH2-CH- CH2- O)2Rxa Z Formula alkyl - O- P-CH 2 -CH- CH 2 - O) 2 R xa
O alkil-O-P-(H2 CH (cis) CH zO alkyl-O-P- (H2 CH (cis) CH z
CH -CH2' CO2H ÓHCH -CH2 'CO2H ÓH
Wzór IB oIB pattern by o
Rxaa-P - CH-CH - CH2-(^2Rxa CH ÓH (cis) CHR xa aP - CH-CH - CH2 - (^ 2R x a CH ÓH (cis) CH
Z Wzór 1B4 Z Formula 1B 4
Ο ll wΟ ll w
R- Ρ - OH- CH -(Hj-COjR*R- Ρ - OH- CH - (Hj-COjR *
CH ÓH uCH ÓH u
CH (cis) rCH (cis) r
ZWITH
O alkil-O-P-CH2-CH - CHy-CO2 alkil OC Ó i J°c(ch3)3 C6H5 C6H5O alkyl-OP-CH 2 -CH - CHy-CO 2 alkyl OC Ó i J ° c (ch 3 ) 3 C 6 H 5 C 6 H 5
Wzór 2 oPattern 2 o
alkil-O-P-(Halkyl-O-P- (H.
Z-CH (cis)Z-ch (cis)
CHCH
CH-CH2CO2 alkil &CH-CH 2 CO 2 alkyl &
Jxi — (OHjIjJ x i - (OHjIj
Ch c,h5 Ch c, h 5
Wzór 3Formula 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.Department of Publishing of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price PLN 5,000.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5323887A | 1987-05-22 | 1987-05-22 | |
US10968187A | 1987-10-19 | 1987-10-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL157761B1 true PL157761B1 (en) | 1992-06-30 |
Family
ID=26731613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1988286491A PL157761B1 (en) | 1987-05-22 | 1988-05-21 | Method of obtaining novel phosphorus containing derivatives of 3-hydroxybutanic acid |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01139589A (en) |
KR (1) | KR880013959A (en) |
CN (1) | CN1030761A (en) |
AU (2) | AU610174B2 (en) |
BE (1) | BE1002251A3 (en) |
CH (3) | CH678625A5 (en) |
DE (1) | DE3817298C2 (en) |
DK (1) | DK277388A (en) |
ES (1) | ES2009919A6 (en) |
FI (1) | FI87927C (en) |
FR (1) | FR2615516B1 (en) |
GB (1) | GB2205838B (en) |
GR (1) | GR880100332A (en) |
HU (1) | HU201085B (en) |
IE (1) | IE63715B1 (en) |
IL (1) | IL86463A (en) |
IT (1) | IT1217684B (en) |
NL (1) | NL8801331A (en) |
NO (1) | NO882219L (en) |
NZ (1) | NZ224734A (en) |
PH (2) | PH25581A (en) |
PL (1) | PL157761B1 (en) |
PT (1) | PT87540B (en) |
SE (3) | SE501541C2 (en) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2009918A6 (en) * | 1987-05-22 | 1989-10-16 | Squibb & Sons Inc | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors |
AU637408B2 (en) * | 1989-10-10 | 1993-05-27 | Glaxo Group Limited | Substituted N-vinyl imidazole derivatives. |
US5025000A (en) * | 1990-03-02 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds |
US5124453A (en) * | 1990-03-02 | 1992-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof |
CA2042526A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor |
CA2043525A1 (en) * | 1990-06-24 | 1991-12-25 | Donald S. Karanewsky | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method |
DE4023308A1 (en) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Bayer Ag | SUBSTITUTED PYRIDO OXAZINE |
DE4025818A1 (en) * | 1990-08-16 | 1992-02-20 | Bayer Ag | PHENYL SULPHONAMIDE SUBSTITUTED PYRIDINALKEN AND -AMINOOXYALKANCARBONE ACID DERIVATIVES |
NZ241574A (en) * | 1991-02-22 | 1993-08-26 | Ishihara Sangyo Kaisha | Substituted phenyl derivatives of hydrazone and pesticidal compositions |
US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
US5256692A (en) * | 1992-01-07 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors |
US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
AU2003218758A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-22 | Syngenta Participations Ag | Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides |
JP4407237B2 (en) * | 2002-12-24 | 2010-02-03 | 三菱化学株式会社 | Non-aqueous electrolyte and non-aqueous electrolyte secondary battery using the same |
JP4485169B2 (en) | 2003-05-16 | 2010-06-16 | 花王株式会社 | Intestinal mineral absorption capacity improver |
CN1760363B (en) * | 2004-10-14 | 2010-04-28 | 蒋继宏 | Coded sequence of reductase enzyme protein of eucommia 3-hydroxy-3-coenzyme of methyl glutaryl A |
WO2007081019A1 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Sankyo Agro Company, Limited | (3-sulfur-substituted phenyl)pyrazole derivative |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR339233A (en) * | 1903-12-23 | 1905-01-26 | Cyanidgesellschaft Mit Beschra | New process for obtaining explosives |
DE803645C (en) * | 1949-10-11 | 1951-04-05 | Dynamit Act Ges Vormals Alfred | Firedamp proof detonator in connection with electric igniters |
DE918196C (en) * | 1952-12-23 | 1954-09-20 | J G W Berckholtz Fa | Mass for producing colored smoke |
US3274035A (en) * | 1964-06-15 | 1966-09-20 | Lohr A Burkardt | Metallic composition for production of hygroscopic smoke |
US3862866A (en) * | 1971-08-02 | 1975-01-28 | Specialty Products Dev Corp | Gas generator composition and method |
DE2841815C2 (en) * | 1978-09-26 | 1985-02-21 | Buck Chemisch-Technische Werke GmbH & Co, 7347 Bad Überkingen | Method for producing a floor filling |
US4438700A (en) * | 1982-07-19 | 1984-03-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | White smoke spotting composition for training ammunition |
FR2596393B1 (en) * | 1986-04-01 | 1988-06-03 | Sanofi Sa | HYDROXY-3 DIHYDROXYOXOPHOSPHORIO-4 BUTANOIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
ES2009918A6 (en) * | 1987-05-22 | 1989-10-16 | Squibb & Sons Inc | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors |
-
1988
- 1988-05-20 HU HU882613A patent/HU201085B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 ES ES8801611A patent/ES2009919A6/en not_active Expired
- 1988-05-20 DE DE3817298A patent/DE3817298C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 GB GB8811931A patent/GB2205838B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 NZ NZ224734A patent/NZ224734A/en unknown
- 1988-05-20 IE IE154488A patent/IE63715B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 PT PT87540A patent/PT87540B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 IL IL8646388A patent/IL86463A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 AU AU16502/88A patent/AU610174B2/en not_active Ceased
- 1988-05-20 FI FI882385A patent/FI87927C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 GR GR880100332A patent/GR880100332A/en unknown
- 1988-05-20 IT IT20681/88A patent/IT1217684B/en active
- 1988-05-20 NO NO882219A patent/NO882219L/en unknown
- 1988-05-20 SE SE8801904A patent/SE501541C2/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 PH PH36953A patent/PH25581A/en unknown
- 1988-05-20 DK DK277388A patent/DK277388A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-05-21 PL PL1988286491A patent/PL157761B1/en unknown
- 1988-05-21 KR KR1019880006019A patent/KR880013959A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-05-21 CN CN88103699A patent/CN1030761A/en active Pending
- 1988-05-23 JP JP63125630A patent/JPH01139589A/en active Pending
- 1988-05-24 FR FR888806884A patent/FR2615516B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-24 NL NL8801331A patent/NL8801331A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-05-24 CH CH1462/90A patent/CH678625A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-24 CH CH1966/88A patent/CH675582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-24 CH CH1463/90A patent/CH678626A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-24 BE BE8800565A patent/BE1002251A3/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-19 PH PH38673A patent/PH26578A/en unknown
-
1991
- 1991-02-21 AU AU71266/91A patent/AU643501B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-05-14 SE SE9201587A patent/SE9201587D0/en not_active Application Discontinuation
- 1992-05-20 SE SE9201588A patent/SE9201588A0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL157761B1 (en) | Method of obtaining novel phosphorus containing derivatives of 3-hydroxybutanic acid | |
US4904646A (en) | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors | |
US5025000A (en) | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds | |
US5017716A (en) | Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method | |
US5011834A (en) | PCP receptor ligands and the use thereof | |
US4715994A (en) | Novel antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics | |
AU705206B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2114620C1 (en) | Inhibitor of vessel internal membrane thickening | |
US5143908A (en) | Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics | |
US4962097A (en) | Method of treating bacterial infection with phosphorus containing DHP enzyme inhibitors | |
US5099063A (en) | Certain phosphinic acid derivatives having antibacterial activity | |
WO2006064757A1 (en) | Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof | |
US5145990A (en) | Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors | |
JP3708957B2 (en) | (-)-Ezerolin, (-)-N1-noretheroline and (-)-N1-benzylnoretheroline substituted phenzelines and phenylcarbamates: use as specific acetylcholinesterase inhibitors | |
AU5500999A (en) | Substituted gamma-phenyl-delta-lactones and analogs thereof and uses related thereto | |
BG103574A (en) | Aminophosphonic acid derivatives having pharmaceutical activity | |
EP3753926A1 (en) | Spiro compound as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor | |
WO2003050128A1 (en) | Phosphonates useful as modulators of t $g(g)9$g(d)2 lymphocyte activity | |
WO1998028311A1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
WO1998028312A1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
EP2617720A1 (en) | Novel cortistatin a analog and use thereof | |
US4939159A (en) | Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors | |
WO2009106586A1 (en) | Quinolines as inhibitors of farnesyl pyrophosphate synthase | |
AU2001294792B2 (en) | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates | |
JPH05239075A (en) | Phosphorus-containing isoprenoid derivative |