PL156997B1

PL156997B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny PL

Info

Publication number: PL156997B1
Application number: PL1988272023A
Authority: PL
Original assignee: Material Vegyipari Kisszovetke
Priority date: 1987-04-22
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1992-04-30
Also published as: IL86044A0; JPH02500981A; IL86044A; PL272023A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny stanowiących produkty kondensacji 2,2,4-trimetylo-l,2-diwodorochinoliny ze związkami okso, a stosowanych jako składniki czynne środków farmaceutycznych dodatków do pasz i premiksów paszowych.

W ostatnim dziesięcioleciu znaczenie zastosowania przeciwutleniaczy wzrosło na całym święcie w szeregu dziedzinach i konsekwentnie zastosowanie przeciwutleniaczy szeroko się rozpowszechniło. Przeciwutleniacze są najczęściej stosowane w przemyśle gumowym, w przemyśle tworzyw sztucznych i w tej dziedzinie najwyższe wymagania dotyczą specyficznej efektywności przeciwutleniaczy, a ponadto bardzo ważnym czynnikiem jest podatność jak również mała wrażliwość na migracje itd. Zastosowanie przeciwutleniaczy w rolnictwie, przemyśle spożywczym i ostatnio w weterynarii oraz medycynie znacznie wzrosło. Podczas gdy w przemyśle gumowym i tworzyw sztucznych stosuje się wiele przeciwutleniaczy typu amin i fenoli, to do stabilizowania pasz praktycznie stosowano tylko 6-etoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylo-chinolinę (EMQ) oraz 2,6-diIILrzęd.butylohydroksytoluen (BHT). Przeciwutleniacze odpowiednie do stabilizowania mieszanek paszowych muszą równocześnie spełniać wiele zasadniczych wymagań, takich jak szerokie spektrum działania, niska toksyczność, właściwie brak rozkładu w optymalnych warunkach. Ostatni punkt jest rozpatrywany w zaleceniach WHO/FAO Nutrition Meeting nr seryjny 40 A, B, C, WHO/FAO Au 67,29 i zgodnie z tym do wymienionych celów powinny być stosowane przeciwutleniacze, których wartość LD50 przekracza 5 g/kg ciężaru wagowego organizmu. Wiadomo, że zarówno EMQ jak BHT nie spełniają tego wymagania. W przeciwieństwie do tego te dwa związki są najczęściej dotychczas stosowane w technice. Jednakże związki te najlepiej spełniają wymienione wymagania kompleksowo.

W medycynie stosuje się raczej 6,6-metyleno-bi.s/2,2,4-trimetylo-l,2-dihydrochinolinę ze względu na jej wrażliwość na promieniowanie i jest ona wypróbowana jako rzeczywiście odpowiednia do stabilizowania karmy ze względu na ekstremalną wrażliwość jej grupy metylenowej wywołującej bardzo często zabarwienie w tkance tłuszczowej zwierząt.

156 997

Działanie przecieutleniające 6,6'-etylideno-bis (2,2,4-trimetylo-l,2-dihydrochinoliny), tak zwanej ΧΑΧ-Μ, jest odpowiednie ze względu na jej niską toksyczność lecz po utlenieniu grupa etylidenowa utlenia się także i daje pewien efekt koloryzujący.

Dodatkową wadą ΧΑΧ-Μ otrzymanej według węgierskiego opisu patentowego nr 162 358 jest to, że produkt nie jest chemicznie jednorodny, lecz zgodnie ze stroną 4 wymienionego węgierskiego opisu stopień polikondensacji, tj. liczba zmian jednostek dihydro-chinoliny zależy od warunków reakcji. Produkty otrzymane przez kondensację acetaldehydu lub wyższych aldehydów tworzą mieszaninę skondensowanych cząsteczek zawierających 2-4 jednostki dihydrochinolinowe. Stałej kompozycji nie da się łatwo otrzymać, chociaż jest to wymagane podczas zastosowania.

Nie stwierdzono żadnego ekonomicznego ani praktycznego zastosowania procesu przedstawionego w DOS 35 40 105 dotyczącego tego samego produktu i jego właściwości zwiększających działanie kokcydiostatyczne znanych substancji kokcydiostatycznych.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowych związków zachowujących dobre działanie antyulteniające znanych pochodnych dihydrochinoliny lecz równocześnie otrzymanie nowego produktu o chemicznie jednorodnej budowie odpowiedniego do zastosowania dla ludzi i w weterynarii, a podwyższającego aktywność kokcydiostatyczną oraz wykazującego niską toksyczność. Te nowe związki powinny być wytwarzane ekonomiczną technologią z wysoką czystością.

Obecnie stwierdzono, że nowe związki spełniające powyższe wymagania można otrzymać na drodze kondensacji 2,2,2-trimet.ylo-l,2-dihydro-chino]iny z niższymi ketonami w szczególnych warunkach reakcji i ewentualnie otrzymane związki poddaje się sulfonowaniu i/lub acylowaniu.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym przedstawionym na rysunku wzorze, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę C^alkilową, R oznacza ewentualnie podstawioną grupę Ci-2alkilową, X oznacza atom wodoru lub grupę SCęMe, w której Me oznacza atom wodoru albo jon metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a Y oznacza atom wodoru lub grupę acylową oraz ich sole addycyjne z kwasami.

Nowe związki sposobem według wynalazku wytwarza się na drodze kondensacji acetyloanilu (2,2,4-trimetylotl,2tdihydrochinohny) lub jej soli ze związkami okso o ogólnym wzorze R1R2CO, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, w obecności 1-5%, korzystnie 2-3% zasady zawierającej azot jako katalizatora, zwłaszcza trietanolaminy, pirydyny lub aniliny oraz w obecności kwasu mineralnego, korzystnie w ilości 0,9-2,5 mola, zwłaszcza 1,25-1,75 mola kwasu solnego jako katalizatorze, w odniesieniu do ilości dihydrochinoliny, w rozpuszczalniku i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w sól addycyjną z kwasem albo uwalnia wolną zasadę z soli i, w razie potrzeby, otrzymaną zasadę poddaje się sulfonowaniu i/albo acylowaniu kwasem siarkowym lub oleum.

Sole addycyjne wytwarza się z kwasem takim jak kwas solny, bromowodorowy lub siarkowy, korzystnie solny.

W znaczeniu R1 grupy alkilowe mogą być proste lub rozgałęzione i są nimi ewentualnie podstawione grupy C^alkilowe, korzystnie metylowa, etylowa, n-propylowa, izo-propylowa, n-butylowa, izo-butylowa, Il.rzęd.butylowa, zwłaszcza metylowa, etylowa lub izobutylowa. Podstawnikami mogą być grupy hydroksylowe, Ci-4alkoksylowe, karboksylowe i Ci-4alkoksykarboksylowe oraz atom chlorowca. R² oznacza korzystnie grupę Ci-2alkilową, zwłaszcza metylową, etylową, które ewentualnie mogą być podstawione takimi samymi grupami jak podano dla R1, X oznacza korzystnie atom wodoru lub grupę SOaMe, w której Me oznacza jon metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, zwłaszcza sodu, potasu lub wapnia. Y oznacza korzystnie atom wodoru lub grupę acylową, zwłaszcza acetylową, formylową. benzoilową, a w szczególności acetylową. Nieoczekiwanie, zastosowanie zasady zawierającej azot wpływa na szybkość kondensacji i w ten sposób eliminuje się tworzenie produktów ubocznych.

W czasie kondensacji, środowisko reakcji tworzy sam keton w ilości 0-40% zawartości wody korzystnie 10-20%.

Sulfonowanie przeprowadza się znanymi metodami z zastosowaniem oleum lub kwasu siarkowego. Acylowanie przeprowadza się znanymi środkami acylującymi, takimi jak bezwodnik octowy, chlorek acetylu, chlorek benzoilu, chlorek formylu itd.

Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce przez odsączenie soli, korzystnie chlorowodorku albo przez odwirowanie i konwersję w wolną zasadę. Otrzymuje się produkt o czystości powyżej

156 997

95%. Zgodnie z inną metodą produkt poddaje się obróbce razem z ługiem macierzystym, po czym nieprzereagowany substrat oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt o czystości 60-80%. Wskazuje to, że czysty produkt otrzymano bez krystalizacji. Reakcję prowadzi się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny, ewentualnie pod ciśnieniem.

Jako keton korzystnie stosuje się aceton, metyloetyloketon lub metyloizobutyloketon, zwłaszcza aceton. Stosunek molowy tego reagenta do acetyloaniliny zasadniczo mieści się w zakresie 0,5 mola do kilkakrotnego nadmiaru. Korzystnie stosuje się 10-krotny nadmiar.

Innym substratem stosowanym w sposobie według wynalazku jest 2,2,4-trimetylo-l,2dihydrochinolina i związek ten jest znany i opisany przez Bayer'a, J. Prakt. Chem. 2/33 401/1886, i Combes'a, Buli. Soc. Chim. Fr. 49, 89 (1888).

Produkty kondensacji ketonu otrzymywane sposobem według wynalazku są związkami nowymi. Ze względu na ich budowę chemiczną nie wykazują one działania barwiącego i mogą być stosowane w szerokim zakresie jako przeciwutleniacze w przemyśle, przemyśle spożywczym, do wytwarzania paszy, jak również w medycynie i weterynarii. Właściwość nowych związków, które powodują zwiększenie aktywności znanych substancji kokcydiostatycznych jest szczególnie ważna.

Stwierdzono na przykład, że 2,2-di(2',2',4'--rimetylo-l',2'-dihydrochinolinylo-6') propan wykazuje doskonałe działanie przeciwstarzeniowe w kauczuku i nie powoduje zabarwienia. Podobne 2,2-di(2',2''4'-trimetylo-ł',2'-dihydrochinolino) butan może być stosowany jako nie barwiący środek przeciwstarzeniowy w kauczuku, ponieważ jest wyjątkowo dobrze rozpuszczalny w mieszankach gumowych i może być podawany nawet w ilości 5% do produktów mających kontakt z żywnością.

Natomiast 2,2-di (2',2'-tli me os u lfo no-1 ',2'-dihydrochinolinylo-6') propan jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i w konsekwencji może być stosowany w medycynie w postaci roztworów do iniekcji. Związek ten chroni organizm od reakcji wolnorodnikowych. To ma szczególne znaczenie - w przypadku zatrucia, uszkodzeń radiacyjnych i zakłóceń w cyrkulacji. W terapii weterynaryjnej rozmiękczenie mózgu u drobiu może być leczone przez podanie tego związku w wodzie do picia.

Poddane badaniu na toksyczność nowe przeciwutleniacze wykazały, że toksyczność 2,2di(2',2',4'-trimetylo-l,2',2--dihydrochinolino)-propanu jest bardzo niska i może być on stosowany do żywności, w przemyśle spożywczym oraz do celów terapeutycznych i do stabilizowania organizmów, jak również do pasz dla zwierząt, a zwłaszcza jako przeciwutleniacz w paszy dla drobiu, królików i świń oraz jako składnik zwiększający działanie kokcydiostatyczne.

Nawet w ekstremalnych warunkach (w obecności związków żelaza, miedzi lub chlorków) nie występuje zabarwienie w odżywce lub tkance tłuszczowej.

W celu wykazania działania kokcydiostatycznego, wzrost działania związku otrzymanego w przykładzie III porównano z Salinomycyną ^R i Monensiną^R. Brak zakażenia zwierząt oceniano w skali 0, 1, 2, 3 (+,++, ⁺⁺⁺). Indeks oocysty jest sumą krzyżyków w odniesieniu do całkowitej liczby zwierząt.

Tabela 1

Dieta	Wskaźnik oocysty	Śmiertelność	Ciężar wagowy	Odchylenia standardowe
Zakażenie kontrolne	30/10	2	145	41
Związek z przykładu III	o ppm 10/10	-	165	31
Salinomycin	60 ppm
Związek z przykładu III	0 ppm 30/10	3	141	27
Salinomycin	30 ppm
Związek z przykładu III	120 ppm 0/10	-	126	20
Salinomycin	30 ppm
Związek z przykładu III	120 ppm 0/10	-	141	20
Salinomycin	15 ppm
Związek z przykładu III	120 ppm 0/10	-	144	25
Monensin	30 ppm

156 997 5

Tabela wskazuje, że w przypadku Salinomyciny^R związek z przykładu III w dawce 15 ppm daje to samo zabezpieczenie, w przypadku Monensiny ten sam związek w dawce 30 ppm daje to samo zabezpieczenie jak znany związek podawany per se w dawce rekomendowanej przez wytwórcę.

Indeks oocysty określano znaną metodą, tj. oocysty obliczano mikroskopowo. W tym samym czasie badano wizualnie 26 pól. Jeżeli liczbę oocyst w polu oceniono poniżej 1 wówczas wartość oznaczano „+“, jeżeli w zakresie 1-10 wówczas oznaczano „++“, a powyżej 10 oznaczano „+++“.

Działanie przeciwutleniające. Na podstawie metody aktywnego tlenu (AOM).

1. Opis metody. W warunkach termostatycznych jednorodny strumień powietrza przepuszcza przez próbki zawierające lub nie zawierające przeciwutleniacz. Mierzono zmianę liczby Lea w czasie.

2. Stosowane materiały. Trioleinian glicerolu C57H104O6 LOB A FEINCHEMIE K.J. p.a. Chloroform. Lodowaty kwas octowy. Na2S3O3 - 0,002 N roztwór. Wskaźnik skrobiowy.

3. Metoda testowa. Do 4 termostatowych kuwet zważono 30 g trioleinianu glicerolu, w którym rozpuszczono 20 mg (0,02%) badanego przeciwutleniacza. Kuwety utrzymywano w temperaturze 70°C i przez badaną substancję oleistą przepuszczano powietrze z prędkością 9,6-101/h. Próbki poddawano kontroli co godzinę i co 4 h, obliczano próbki przeciwutleniacza i liczbę Lea w sposób następujący. Do około 1 g próbki dodawano 30 ml roztworu 1: 1 chloroformu i lodowatego kwasu octowego oraz 1 gjodku potasu w postaci stałej. Podgrzewano do wrzenia w czasie 60 sek., szybko chłodzono i dodawano 15 ml 5% wodnego roztworu jodku potasu.

Następnie miareczkowano 0,002N roztworem NaaSaCa w obecności wskaźnika skrobiowego (zużycie/ml 0,002N NaaSaOa) - test czysty x faktor

Ciężar wagowy w g 4. Wyniki.

4/1. Kontrola.

Czas (h)	1 2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Liczba Lea	12,4 24,9	21,6	24,3	38,4	37,3	52,4	63,3	80,0	85,3	108	111

4/2. Próbki

Czas (h)	4	8	12	16	20	24	28	31	34
MTDQ porównanie 6,6'-metylenobis-pochodna (temperatura topnienia 156°C	17,1	22,2	26,0	29,2	32,4	42,5	55,1	73,3	95,7
80% materiału wg przykładu II	20,2	19,3	18,6	25,2	29,4	36,6	44,5	58,4	64,9
98% materiału wg przykładu IV	16,3	19,4	21,0	23,5	38,5	32,0	39,1	46,3	60,8
Pochodna acetylowa wg przykładu VII	16,9	23,2	27,8	33,0	42,6	69,2	103,5

W przypadku X = SONa otrzymano przeciwutleniacz rozpuszczalny w wodzie, który poddano poniższemu systemowi heterogenicznemu: 30 ml wody zobojętniono 1 ml buforu fosforanowego o wartości pH = 7. Dodano 20 g trioleinianu glicerolu, 1,5 g 30% sulfonianu alkoholu tłuszczowego i do tak otrzymanej emulsji dodano 20 g badanego przeciwutleniacza.

W otrzymanej substancji oleistej ważno ilość przeciwutleniacza i oznaczano liczby Lea.

Liczba Lea/czas	0	2	4	6	8	10	12
Kontrola	2,8	6,6	9,0	26,9	72,9	124,1	267,3
Pochodna SO^_3Na⁺-	2,8	3,7	6,1	10,9	28,0	45,0	93,7
Glutation	2,8	3,3	4,7	9,1	16,3	34,1	51,6
Kwas L-ascorbinowy	2,8	8,8	32,6	69,6	103,9	132,0	193,0

Przykład I. Do czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło i termometr, lejek doprowadzający i refluks wprowadzono 150 części wagowych acetonu zawierającego 10% wody, 105 części wagowych acetyloanilu, 2,5 części wagowych pirydyny i wkraplano 100 części wagowych stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia i mieszano w czasie 22 godzin w tej temperaturze. Następnie mieszaninę chłodzono, po czym dodawano 110 części wagowych 40% wodorotlenku

156 997 sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia, aceton oddzielano i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem 40 części wagowych nieprzereagowanego acetyloanilu. Produkt odbierany z dołu stanowił (60 części wagowych) 2,2-di(2',2',4'-trimetylo-r,2'-dihydrochinolilo-6')propan o czystości 80%. Temperatura topnienia: 125-135°C.

Przykład II. Do autoklawu, który może być ogrzewany parą i chłodzony wodą i wyposażonego w termometr, mieszadło i otwór wprowadzający wprowadzono 100 części wagowych acetyloanilu, 2 części wagowe trietanolaminy, 280 części wagowych bezwodnego acetonu, 106 części wagowych stężonego kwasu solnego. Otwory zamykano, a zawartość mieszano pod ciśnieniem w czasie 12 godzin w temperaturze 72-75°C, po czym chłodzono do temperatury 40°C i zobojętniano przez dodanie 100 części wagowych 40% roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę wodną wydzielano, a z warstwy organicznej oddzielano aceton, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano acetyloanilinę. Wydajność: 62 części wagowe 78% 2,2-di(2',2',4'-trimetylo-r,2'-dihydrochinolilo-6')-propanu o temperaturze topnienia 120-135°C.

Przykład III. Z przeciwutleniacza z przykładowi i II, produkt otrzymany z dobrą wydajnością można rekrystalizować z benzenu, a następnie z izopropanolu. Ma on temperaturę topnienia 156°C, jest całkowicie biały, a jego czystość potwierdzona chromatografią HPLC wynosi 96%. Produkt ten wykazuje działanie biologiczne podobne do produktu o czystości 80%. Przez odparowanie ługu macierzystego otrzymuje się doskonały inhibitor starzenia dla kauczuku.

Przykład IV. Postępuje się w sposób analogiczny do przykładuI lecz aceton zastępuje się metyloetyloketonem. Wydajność: 45 części wagowych 2,2-di(2',2',4'-trimetylo-T,2.'-dihydrochinolilo-6')-butanu o czystości 55%. Po rekrystalizacji z heksanu, a następnie izopropanolu otrzymuje się produkt o czystości 96-97% i o temperaturze topnienia 117-118°C. Produkt ten jest doskonałym przeciwutleniaczem, a jego działanie synergistyczne daje 80% oszczędności podczas zastosowania razem z substancjami kokcydiostatycznymi. Z ługu macierzystego można otrzymać niebarwiący przeciwutleniacz dla przemysłu gumowego.

Przykład V. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I z tym, że jako keton stosuje się metyloi/tobutyloketon. Wydajność: 20% 2,2-di(2',2',4'-trimetylo-l,2'tdihydrot chinolilot6,)tizohtksanu. Czystość: 50%. Temperatura topnienia po rekrystalizacji: 120-126°C. Produkt ten można stosować podobnie jak produkt z przykładu IV.

Przykład VI.W 400 częściach wagowych 96% kwasu siarkowego rozpuszcza się 100 części wagowych 96% produktu z przykładu III, po czym mieszaninę ogrzewa się powoli do temperatury 80°C i reakcję przeprowadza się w czasie 2-3 godzin w tej temperaturze. Sulfonowany produkt wkrapla się do mieszaniny 1000 części wagowych wody i 1000 części wagowych lodu i wytrącony kwas sulfonowy odsącza. Po rekrystalizacji z gorącej wody otrzymuje się produkt w postaci wolnego kwasu, a następnie przekształca się go w sól sodową. W ten sposób otrzymany krystaliczny produkt suszy się do stałego ciężaru wagowego. Wydajność: 105 części wagowych.

Analiza produktu osuszonego w temperaturze 120°C. C 55,1% (54,91); H (5,4% (5,42); N 4,56% (4,75); O 16,34% (16,27); S 10,9% (10,85); Na 7,7% (7,8).

Produkt ten jest odpowiedni do celów terapeutycznych.

Przykład VII. Produkt z przykładu III w ilości 100 części wagowych rozpuszcza się w 600 częściach wagowych bezwodnika octowego i roztwór ogrzewa się w czasie 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Kwas octowy i nadmiar bezwodnika oddestylowuje się od surowego produktu i skrystalizuje produkt z 600 części wagowych gorącego acetonu. Wydajność: 114 części wagowych. Temperatura topnienia: 120-121°C. Produkt otrzymuje się w postaci kryształów barwy żółtej.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoliny, o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R¹ oznacza ewentualnie podstawioną grupę Ci4alkilową, przy czym podstawnikami są ewentualnie grupa hydroksylowa, Ci-4alkoksylowa, karboksylowa, Ci-4alkoksykarboksylowa oraz atom chlorowca, R² oznacza ewentualnie podstawioną grupę Ci-2alkilową, przy czym podstawnikami są ewentualnie podstawniki wymienione dla R¹, X oznacza atom wodoru lub grupę SOaMe, w której Me oznacza atom wodoru lub jon metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a Y oznacza atom wodoru lub grupę acylową albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że 2,2,4-trimetylo-l,2-dihydrochinolinę lub jej sólpoddaje się kondensacji z ketonem o ogólnym wzorze R1R2CO, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora, takiego jak kwas mineralny, korzystnie solny oraz katalizatora, takiego jak zasada zawierająca azot, korzystnie trietanolaminy, pirydyny lub aniliny, w rozpuszczalniku i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w sól addycyjną z kwasem albo uwalnia zasadę z soli i, w razie potrzeby, wytworzoną zasadę poddaje się sulfonowaniu i/albo acylowaniu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację przeprowadza się w 0-40%, korzystnie 10-20% ketonu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas solny stosuje się w stosunku molowym 0,9-2,5 mola, korzystnie 1,25-1,75 mola.