PL155100B1 - Sposób otrzymywania dichlorowodorku mitoksantronu o wysokiej czystości - Google Patents

Description

rzeczpospolita OPIS PATENTOWY 155 10®

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 07 21 (P. 266934)

Pierwszeństwo--Int. Cl.⁵ C07C 225//36 A61K 31/165

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 89 01 23

Opiz patentowy opublikowano: 1992 03 31 tmttwu (641»»

Toórcy wynalazku: Maria K. Łypacewicz, Teresa Wasiak, Romana Jaworska,

Wojciech Kroszczyński, Sabina Raczkowska, Jadwiga Smolińska, Danuta Sosińska

Uprawniony z patentu: Instytut Przemysłu Farmaceutycznego,

Warszawa (Polska)

Sposób otrzymywania dichlorowodorku mitoksantronu o wysokiej czystości

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania dichlorowodorku mitoksantronu o wysokiej czystości. Dichlorowodorek mitoksantronu czyli dichlorowodorek l,4-dihydroksy-5,8bis{[2(/2-hydr()ksyetylo/amino)etylo]amino]-9,10-antracenodionu stanowi substancję czynną znanego leku przeciwnowotworowego.

Znany sposób otrzymywania pochodnych bis(aminoalkiloamino)-9,10-antracenodionów polega na kondensacji odpowiednio podstawionych leukochinizaryn z alkilenodiaminami, a następnie na utlenianiu produktów kondensacji [C. W. Greehalgh i inni, J. Chem. Soc. 1284 (1968)].

Znanajest z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 197 249 i polskiego opisu patentowego nr 122 586 metoda syntezy dichlorowodorku mitoksantronu polegająca na kondensacji 2,3dihydro-l,4,5,8-t.etrahydrok.sy-9,10-antracenodionu z 2-(2-aminoetyloamino)-etanolem i na utlenieniu otrzymanego leuko-l,4-dihydroksy-6,8-bis{[2(/2-hydroksyetylo/amino)etylo]amino}-9,10antracenodionu, a następnie na wytworzeniu soli addycyjnej z chlorowodorem. Reakcję kondensacji prowadzono w atmosferze azotu, w temperaturze 50-55°C, albo w nadmiarze aminy, [Zee-Cheng R. K. Y. Cheng C. C.; J. Med. Chem. 21, 29 (1978)], albo w rozpuszczalnikach organicznych takich jak Ν,Ν,Ν', N'-tetrametyioetylenodiamina lub etanol [Murdock K. C. i inni; J. Med. Chem. 22, 1024 (1979)]. Po reakcji produkt wyodrębniono i oczyszczano przez wymywanie etanolem, a następnie utleniono albo powietrzem w podwyższonej temperaturze w roztworze etanolowym, uzyskując mitoksantron, albo chloranilem wobec etanolowego roztworu chlorowodoru w środowisku 2-metoksyetanolu, uzyskując dichlorowodorek mitoksantronu, który z roztworu poreakcyjnego wytrącono eterem etylowym, odmywano tetrahydrofuranem, a następnie krystalizowano z mieszaniny woda-etanol.

W badaniach własnych nad otrzymywaniem dichlorowodorku mitoksantronu stwierdzono, że wychodząc z dostępnego handlowego leuko-l,4,5,8-tetrahydroksy-9,10-antracenodionu, który jest półproduktem w przemyśle barwnikarskim, przy zastosowaniu znanych metod syntezy i oczy2

155 100 szczania, nie udało się uzyskać czystego dichlorowodorku mitoksantronu. Jak bowiem wykazały badania analityczne przeprowadzone metodami chromatograficznymi otrzymywany produkt, którego dane fizyko-chemiczne zgodne były ze znanymi z piśmiennictwa, [Murdock i inni (lit. cyt)] zawiera do kilku procent zanieczyszczeń. Otrzymanie czystego jednorodnego chromatograficznie dichlorowodorku mitoksantronu możliwe było jedynie przy zastosowaniu metod chromatograficznych , których użyteczność w skali produkcyjnej jest znacznie ograniczona z uwagi na uciążliwość metody związaną z używaniem dużej ilości rozpuszczalników organicznych, długim czasem pracy, kosztowną aparaturą.

Próby oczyszczania surowca handlowego tj. leuko-1,4,5,8-tetrahydroksy-9,10-antracenodionu przez ciągłą ekstrakcję w atmosferze azotu, a następnie krystalizację z dioksanu nie były efektywne, ponieważ usuwały jedynie częściowo formę utlenioną związku, która w warunkach procesu jest nie reaktywna. Natomiast pozostawały inne zanieczyszczenia o charakterze aminoantrachinonów, które przereagowały dając produkty uboczne zanieczyszczające produkt finalny.

Nieoczekiwanie okazało się, że dichlorowodorek mitoksantronu o wysokiej czystości, odpowiadający wymaganiom dla produktów farmaceutycznych stosowanych do form iniekcyjnych, otrzymuje się jeśli reakcję kondensacji przeprowadza się w środowisku 2-metoksyetanolu, a następnie bezpośrednio w tej samej mieszaninie reakcyjnej utlenianie powietrzem. Produkt po wydzieleniu przeprowadza się w dichlorowodorek i jego roztwór wodny, w celu usunięcia zanieczyszczeń, poddaje ekstrakcji alkoholami alifatycznymi o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie, w sposób ciągły lub przeciwprądowo. Ekstrakcję przeprowadza się albo w aparacie Craiga albo w perforatorze. Przy zastosowaniu aparatu Craiga do fazy alkoholowej przechodzą ilościowo zanieczyszczenia, a dichlorowodorek mitoksantronu pozostaje w fazie wodnej. Jeśli do esktrakcji używa się perforatora, to do fazy alkoholowej oprócz zanieczyszczeń przechodzi 15-20% dichlorowodorku mitoksantronu porywanego przez wodę rozpuszczoną w alkoholu. Dichlorowodorek mitoksantronu z fazy alkoholowej po jej oziębieniu wytrąca się w postaci krystalicznego osadu, który zawraca się do ponownego oczyszczania. Roztwory wodne dichlorowodorku mitoksantronu oczyszczone metodą ekstrakcji ciągłej poddaje się oddesytlowaniu wody pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały produkt krystalizuje się, korzystnie z mieszaniny woda-etanol-aceton.

Sposobem według wynalazku reakcję kondensacji leuko-l,4,5,8-tetrahydroksy-9,10-antracenodionu z 2-(2-aminoetyloamino)etanolem przeprowadza się w środowisku 2-metoksyetanolu, a po reakcji w tym samym naczyniu reakcyjnym utlenia się mieszaninę przepuszczając przez nią strumień powietrza. Po zakończeniu reakcji utleniania produkt wydziela się przez wytrącenie go rozpuszczalnikiem organicznym, zwałaszcza acetonem. Uzyskany mitoksantron przeprowadza się w dichlorowodorek, którego roztwór wodny, poddaje się oczyszczaniu przez ekstrakcję ciągłą alkoholami alifatycznymi o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie o C4 do C6, korzystnie n-butanolem, a z roztworu wodnego w znany sposób wydziela osad produktu.

Dichlorowodorek mitoksantronu otrzymany i oczyszczony sposobem według wynalazku odznacza się wysoką procentową zawartością, ponad 99%, oraz wysoką czystością, potwierdzoną badaniami chromatograficznymi, a mianowicie: wysokosprawną chromatografią cieczową oraz chromatografią cienkowarstwową.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład I. Do zawiesiny lOg handlowego (ok. 80%) leuko-l ,4,5,8-tetrahydroksy-9,10antracenodionu w 100 ml 2-metoksyetanolu, uprzednio odpowietrzonej za pomocą azotu, i schłodzonej do 15-16°C, wkrapla się przy mieszaniu i ciągłym przepływie azotu odpowietrzony roztwór 15ml 2-(2-aminoetyloamino)etanolu w 20ml 2-metoksyetanolu. Mieszaninę ogrzewa się 6h w 40-45^cC, przy mieszaniu i ciągłym przepływie azotu, a następnie przepuszcza przez nią powietrze w czasie 6-7 h, utrzymując temperaturę w granicach 50-55°C. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodaje się 250 ml acetonu i pozostawia do krystalizacji w temperaturze ok. 4°C. Odsącza się czarno-granatowy osad, przemywa go 100 ml acetonu i suszy. Otrzymuje się 10,5 g surowego mitoksantronu, który zawiesza się w 100ml metanolu i dodaje stopniowo, przy mieszaniu 20 ml 5N etanolowego roztworu chlorowodoru i pozostawia w temperaturze pokojowej 3h. Następnie dodaje się 150 ml acetonu i pozostawia w temperaturze ok. 4°C przez kilka godzin. Odsącza się czarno-granatowy osad surowego dichlorowodorku mitoksantronu, który po przemyciu acetonem, suszy się. Otrzymuje się 12 g osadu, który badany metodami chromatograficznymi wykazuje obok produktu właściwego kilka procent zanieczyszczeń produktami ubocznymi.

155 100

Osad surowego dichlorowodorku mitoksantronu rozpuszcza się w wodzie, sączy, a następnie poddaje ekstrakcji ciągłej przy użyciu perforatora w układzie n-butanol-woda. Ekstrakcję prowadzi się do momentu zaniku zanieczyszczeń o charakterze bardziej polarnym niż produkt (TLC faza ruchoma; butanol:pirydyna:kwas octowy:woda). Warstwę wodną oddziela się, oddestylowuje wodę, a pozostałość krystalizuje z mieszaniny woda:etanol:aceton. Otrzymany osad odsącza się i suszy. Otrzymuje się 7,5 g dichlorowodorku mitoksantronu o zawartości powyżej 99%, oznaczonej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Z oziębionego butanolu odzyskuje się l,5-2g dichlorowodorku mitoksantronu, z którego przez ponowne oczyszczanie w sposób wyżej opisany otrzymuje się 1 g czystego produktu. Łącznie uzyskuje się 8,5 g dichlorowodorku mitoksantronu.

UV-vis ^max (a* cm) 242nm (805), 274nm (238), 608 nm(386), 660 nm (425).

IR: /maxcm-i (KBr) 3400 (OH, NH), 1640 (C = O), 1610, 1565 (-C = C-), 500 (Cl)

H¹NMR: (D₂O) δ 3,38 m 8H(CH₂NCH₂); 3,6m 4H(aryl-NCH₂); 3,94m 4H (OCH₂); 6,66s 2H(6, 7H2); 6,88 s 2H(2, 3H2).

1. 202°C (rozkład) [metodą derywatograficzną], 270-280°C (rozkład) [aparat Koeflera].

Przykład II. Do 0,5g surowego dichlorowodorku mitoksantronu dodaje się 10ml wody uprzednio nasyconej n-butanolem, sączy i umieszcza w rurce ekstrakcyjnej apartu Craiga. Ekstrakcję przeciwprądową prowadzi się w układzie woda jako faza stacjonarna i n-butanol jako faza ruchoma. Po 20-25 przeniesieniach warstwy butanolowej, warstwa wodna staje się bezbarwna i wówczas ekstrakcja jest zakończona. Frakcje wodne łączy się i oddestylowywuje się z nich wodę, i pozostałość krystalizuje jak w przykładzie I. Otrzymuje się 0,42 g dichlorowodorku mitoksantronu o zawartości powyżej 99% i właściwościach fizyko-chemicznych jak podano w przykładzie I.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób otrzymywania dichlorowodorku mitoksantronu o wysokiej czystości na drodze reakcji kondensacji Ieuko-l,4,5,8-tetrahydroksy-9,10-antracenodionu z 2-(2-aminoetyloamino)etanolem prowadzonej w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w podwyższonej temperaturze, a następnie utleniania produktu kondensacji tlenem powietrza, wydzielania produktu z mieszaniny poreakcyjnej i przeprowadzenia go w dichlorowodorek oraz oczyszczania, znamienny tym, że reakcję kondensacji i utleniania prowadzi się w środowisku 2-metoksyetanolu, w tym samym naczyniu reakcyjnym i produkt wydziela się przez wytrącenie rozpuszczalnikami organicznymi, korzystnie acetonem, a po przeprowadzeniu w dichlorowodorek oczyszcza się poddając w roztworze wodnym ekstrakcji ciągłej alkoholami alifatycznymi o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie o C4 do Ce, korzystnie n-butanolem, a z roztworu wodnego, w znany sposób, wydziela osad produktu.

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 3000 zł