PL153374B2 - Sposób otrzymywania miesza niny cyklicznych formaldehydoacetali gliceryny, zwłaszcza do sporządzania roztworów iniekcyjnych substancji farmaceutycznych - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY PATENTU TYMCZASOWEGO	153 374
Patent tymczasowy dodatkowy do patentu nr- Zgłoszono: 89 03 16 /P. 2783(05-/ Pierwszeństwo	Int. CL’ A61K 9/08 C07D 319/04
URZĄD PATENTOWY RP	Zgłoszenie ogłoszono: 89 ll 13 Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30	UŁA

T^<5i^<cy wynalazku: Andrzej Terała, Zdzisław Mroczek, Zenona Metlerska, Stanisław Machowski, Jerzy Twrdowski, Jerzy Szczerba-Szczerbiński

Uprawniony z patentu tymczasowego: Spółdzielnia Pracy Chemików XENDN, Łódź /Polska/, Waaszavwkie Zakłady Farmceutyczne POLFA,

Warszawa /Polska/

SPOSÓB OTRZYMYWANIA MIESZA NINY CYKLICZNYCH FORUILEHDOACETLL GLICERYNY, ZWŁASZCZA DO SPORZĄDZANIA ROZTWORÓW INERCYJNYCH

SUBSTANCJI FARMACEUTYCZNYCH

Przedmiotem wi^ lazku jest sposób otrzymywania mieszaniny cyklicznych formaldehydoacetali gliceryny, zwłaszcza do sporządzania roztworów iniekcyjnych substancji farmaceutycznych, zawierającej 4-hydroksymetyloo-,3-dioksolan i 5-hydroksy-l,3-dioksan. Własności rozpuszczające mieszaniny cyklicznych formldehydooceeali gliceryny zależą od udziału rasowego jej izomerycznych składników. Stwierdzono, iż optyralny skład mieszaniny cyklicznych forraldehydoaceeali gliceryny, nie wyteaującej własności toksycznych i stanowiącej bardzo dobry rozpuszczalnik dla substancji farmaceutycznych, źle rozpuszczających się w innych rozpuszczalnikach wynosi 38,5 - 25 % masowych 4-hydroksyπ]etylo--,3-Oioksolanu i 61,5-75 % rasowych 5-hydroksy-l,3-010^31^.Znany jest z austriackiego opisu patenoowego nr 214 073 sposób otnmmywania mieszaniny 4-hydΓoksymetylo--,3-0ioksolαnu i 5-hydroksy-l,3-dioksanu o składzie 1:1, polegający na ogrze^niu w temperaturze 353 - 373 K gliceryny i wodnego roztworu formaldehydu w obecności katalUycznych ilości kwasu solnego i w środowisku benzenu, jako czynnika azeotropującego wodę. ι^^^οέο procesu wynosi około 65 % wydajności teoretycznej. Sposób znany z brytyjskiego opisu patentowego polega na ogrzewaniu w temperaturze 373 X gliceryny z parafomm-aldehydem wobec k^su solnego jako katalizatora, przy czym w składzie otrzymanej mieszaniny wstępują 2 części masowe 4-hldΓoksymetyloo-_ł3-Oioksolcn·j na 3 części rasowe 5-hldroksy-l,3-dioksanu. W literaturze fachowej jest również - z powOłaniem się na francuskie roczniki farmaceutyczne - opisane ogrzewanie gliceryny z cyklicznym ΙιΊπιβΓΒπι forraldehlOu w obecności kwsu solnego jako katalizatora, przy czym pożądaną mieszaninę forralde153 374 “

153 374 hydoacetali gliceryny otrzymuje się z wydajnością poniżej 60% wydajności teoretycznej.

Nieoczekiwanie okazało się, iż prowadzenie ogrzewania gliceryny i cyklicznego trimeru formaldehydu w środowisku hydrofobowych rozpuszczalników organicznych, wobec katalizatora kwasowego pozwala na otrzymanie mieszaniny cyklicznych forraldeh^ioaaceali gliceryny o optymalnym składzie 38,5 - 25 % rasowych 4-hydroks)mityZool_l3-dioksalanu i 61,5 - 75 % rasowych 5-hydroksy-l,5-dioksanu, z wydjnością bliską wydjności teoretycznej.

Sposób otrzymywania mieszaniny cyklicznych formldehydooaeeali gliceryny, zwłaszcza do sporządzania roztworów intencyjnych substancji farmaceutycznych, zawierającej 4-Ηζ£ιό^ symetylo-l,3-dioksolan i 5-h^:lroksyzl_t3-dioksan, poprzez ogrze^rtLe gliceryny i cyklicznego t rbe r u formaldehydu wobec kasowego katalizatora, według w^lazku polega na ogrzewaniu do temjpratury wrzenia w środowisku hydrofobowego rozpuszczalnika organicznego, wobec kwasu solnego jako katalizatora, stechiometrycznych ilości gliceryny i cyklicznego trimeru formaldehydu do azeotao]awego oddestylowania wody, pó czym w znany sposób poprzez rektyfikację, na , wydzieleniu mieszaniny zawierającej 38,5 - 25 % raso^ch 4-hydΓakszmetyla-1,3-di okso la nu i 61,5 - 75 % raso^ch 5-hydroksy-1,3-dioksanu, zaś pozostałość porelrtyf ±— kacyjną podda je się co najm^Lej raz przerobowi przez ogrzewanie z hzdroaobo>ym rozpuszczalnikimm organicznym, wobec katalitycznych ilości krasu solnego, w temperaturze wrzenia, w czasie nie krótszym od 6 godzin, następnie odradnia azeotoopowo i po dodaniu środka alka lizującego i po dalszym odwdnieniu podda je rektyfikacji» ^dzzelając mieszaninę zawierającą 38,5 - 25 % raso^ch 4-hydrokslznityZoo-_J(3-dioksolanu i 61,5 - 75 % raso^ch 5-hydroksy-l^-dóoksanu, a otrzymaną pozostałość łączy się z odpowiednią pozostałością z innej szarży i poddaje przerobowi w opisany sposób.

Sposób według wynalazku, dzięki przerobowi powsltijących produktów ubocznych nc produkt optymalny z punktu widzenie jego zastosowanie, pozwala nc uzyskanie nieomal ilościowej wydajności procesu w stosunku do substratów oraz nc prowadzenie procesu tek, iż jako produkty odpadowe powwtają jedynie chlorek sodu i woda.

Wynnlazek ilustrują, nie ograniczając zakresu jego stosowania, podane niżej przykłady.

Przykład I. Do reaktora wprowadza się 96 części masowych gliceryny, 31,3 części masowych cyklicznego trimeru formaldehydu, 44 części masowe benzenu i 3,46 części masowych stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia i utrzymuje w niej aż do ijkańeiiiij destylacji jiiatropoiej mieszaniny benzenu i wody. Następnie doda je się 1,41 części rasowych 22 % wodnego roztworu wodorotlenku sodu i dalej ogrzewa do całkowitego adioOnienij, po czym oddestylowuje się benzen i pozostałość poddaje rektyfikacji pod zmniejszonym ciśnieniem, zbiera jąc frakcję wrzącą w tempera turze 365-366K ^prz^y cenieniu ^3.3.10^ MPa. torzymuje się 7³ części, rasowe surowej mieszaniny zawierającej 38,5-25 % rasowych 4-hydroksymityZoa-_J(3-diaksalanu i 61,5--5% masowych 5-hzdraisz-1,3-dioksanu oraz 33 części rasowe pozostałości. Pozostałość tę ogrzewa się w temperaturze wrzenia z 12,3 częściami rasowymi benzenu i 3,34 częściami rasowymi stężonego kwasu solnego w czasie 10 godzin, odwadnia jiiatropoio, dodaje 1,31 części m^ow^^h 22% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i dalej odwadnia, następnie oddestylowuje benzen, a pozostałość poddaje próżniowej rektyfikacji uzyskując 20 części masowych surowej ιiesijiiiz zawierającej 38,5 - 25 % iraso^ch 4-hydroksyΓmtyZoa-_t3-diaksalanu i 61,5-75 % masowych 5-hzdraksy-l,3-dioksanu oraz 12,5 części masowych nielotnej pozostałości. Pozostałość tę poddaje się przerobowi w sposób wyżej opisany uzyskując 7,6 części rasowych surowej mieszaniny zawierającej 38,5 - 25 % masowych 4-hzdΓoksyϊϊmtyZoa-_f3-dieisalsnu i 61,5-7% rasowych 5-hydrcksy-l,3-dioksanu, zaś nielotną pozostałość łączy się z pozostałością z .następnej szarży i poddaje przerobowi. Otrzymane łącznie 100,6 części surowej miesijiinz poddaje się rektyfikacji z dodatkiem 0,016 części rasowych stałego iodoaotlenku sodu otrzymując 93,5 części rasowych mieszaniny zawierającej 38,5 - 25% masowych 4-hzdroisziθiylo-l,3-diaksalanu i 61,5-75 % rasowych 5-hydroksy-l,3-dioksanu, o temperaturze wrze153 374 nia ³⁵⁹ K pod ciśnieniem 1,73.10^-5 MPa oraz d^° = 1,216*- 1,224 i n£°« 1,450 - 1,454.

Przykład II. Do reaktora wprowadza się 100 części rasowych gliceryny, 32,6 części rasowych cyklicznego trieeru formaldehydu, 47,9 części rasowych toluenu i 3,6 części rasowych stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia i utrzymuje w niej aż do zakończenia destylacji azeotropowej mieszaniny toluenu i wody* Następnie dodaje się 1,47 części rasowych 22% wodnego roztworu wcoiorotlenku sodu i dalej ogrzewa do całkowitego odwckd^c^j^i.a, po czye oddestylowuje się toluen i pozostałość podcdaje się. rektyfikacji pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 365 - 366 K ^prz^y cenieniu 2,1³.¹°^ Ma. Otrzymije się 75 części, raso^rch surowej mieszanin^y zawierającej 38,5 - 25 % rasowych 4-hydrr>ksyynetydool_t3-dioksolazu i 61,5 - 75% rasowych 5-hydroksy-1,3-dioksanu oraz 33,9 części rasowych pozostałości, z którą postępuje się jak w przykładzie I. Otrzymane łącznie 103 części rasowe surowej meszaniny poddaje się rektyfikacji z dodatkiem 0,016 części rasowych stałego wodorotlenku Sodu otrzymując 100,8 części rasowych mieszaniny zawierającej 38,5 - 25 % rasowych 4-h^OΓoteyraetylOol_f3-Oirksolazu i 61,5-75 % rasowych 5-hydroksy-l,3-diokranu o temperaturze wrzemia 359 K pod ciśnieniee 1,73.10^-5 MMa oraz d^*°- 1,216 - 1,224 i 1,450 - 1,454.

Przykład III. Do reaktora · wprowadza się 96 części rasowych gliceryny, 31,3 części rasowych cyklicznego trimeru formaldehydu, 42 części rasowe cykloheksanu i 3,46 części rasowych stężonego kwasu solnego. Postępując sposobem opisanym w przykładzie I otrzymuje się łącznie po rektyfikacji surowej meszaniny 32 części rasowe 4-hyOroksymetylo-l,3odroksolanu i 68 części rasowych 5-hydΓ0ksy-l,3-0ioksanu, oznaczonych metodą chrommatogafii gazowej w postaci estrów kwasu octowego.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób otrzymywania mieszaniny cyklicznych frrraldehydooaeioli gliceryny, zwłaszcza do sporządzania roztworów iniekcyjnych substancji farmaceutycznych, zawierającej 4-?^Ο^^ symeeylo-l,3-dioksolan i 5-hydroksydl,3-Oioksaz, poprzez ogrzewanie gliceryny i cyKlicznego trimeru formaldehydu wobec kwasowego katalizatora, znamienny tym, że ogrzewa się do temperatury wrzenia w środowisku hydrofobowego rozpuszczalnika organicznego, wobec kwasu solnego jako katalizatora, sOechioeeOryczne ilości gliceryny i cyklicznego 0rieerJι formaldehydu do azeotropowego oddestylowania wody, po czym poprzez rektyfikację wyddiela się mieszaninę zawie rającą 38,5-25 % rasowych 4-hydΓoksydetylOo-,3-dioksrlanu i 61,5-75 % rasowych 5-hy<Or>rsyyl,3-Oioksanu, zaś pozostałość porektyfikacyjną poddaje się co najmniej raz przerobowi przez ogrzewanie z hydrofobowym rozpuszczalnikiem organicznym . wobec katalizatora kwasowego, w temperaturze wrzenia w czasie nie krótszym od 6 godzin, następnie odwadnia aieotropoor i po dodaniu wodorotlenku sodu i po dalszym odwodnieniu poddaje się rektyfikacji, ^ddże?lając mieszaninę zawierającą 38,5 - 25 % rasowych 4-hydroksyeeeylr-1,3-0ioksolanu 61,5 - 75 % rasowych 5-hddroksydl,3-dioksazu, po czym surmowe mieszaniny łączy się.