PL149997B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu l -2 , 3-diaminopropanowego 0 strukturze tripeptydów - Google Patents

Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu l -2 , 3-diaminopropanowego 0 strukturze tripeptydów

Info

Publication number
PL149997B1
PL149997B1 PL26230086A PL26230086A PL149997B1 PL 149997 B1 PL149997 B1 PL 149997B1 PL 26230086 A PL26230086 A PL 26230086A PL 26230086 A PL26230086 A PL 26230086A PL 149997 B1 PL149997 B1 PL 149997B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
amino acid
water
monoamino
mixture
Prior art date
Application number
PL26230086A
Other languages
English (en)
Other versions
PL262300A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority to PL26230086A priority Critical patent/PL149997B1/pl
Publication of PL262300A1 publication Critical patent/PL262300A1/xx
Publication of PL149997B1 publication Critical patent/PL149997B1/pl

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
149 997
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 86 11 07 /p* 262300/
Pierwszeństwo —— —
CZYTELNIA
Urzędu Patentowego
Int. Cl.4 C07K 5/08
Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 04 Opis patentowy opublikowano: 90 07 31
Twórcy wynalazku: Ryszard Andruszkiewicz, Henryk Chmara, Sławomir Milewski, Edward Borowski
Uprawniony z patentu: Politechnika Gdańska, Gdańsk /Polska/
SPOSÓB OTRZYMYWANIA NOWYCH POCHODNYCH KWASU L-2, 3-DIAMINOPROPANOWEGO 0 STRUKTURZE TRIPEPTYDÓW
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywanie nowych pochodnych kwasu L-2, 3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego lub dipeptydu zawierającego reszty tych aminokwasów, zaś oznacza resztę dipeptydu lub resztę aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego lub grupę wodorotlenową, przy czym jeśli R oznacza atom wodoru, to R^ oznacza resztę dipeptydu, jeśli R oznacza resztę aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego, to R^ oznacza też resztę aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego, natomiast jeśli R oznacza resztę dipeptydu to R^ oznacza grupę wodorotlenową·
Dotychczas znane są dlpeptydy zawierające pochodne kwasu L-2,3-diaminopropanowego, których sposób otrzymywania polega na acylowaniu kwasu N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu· Reakcję przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze pokojowej· /R«Andruszkiewicz, H.Chmara, S»Milewski i E.Borowski □· Med· Chem/·
Pochodne kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów są dotychczas nieznane·
Według wynalazku sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu L-2,3-diaminópropanowego o strukturze tripeptydów o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza wodór, a R^ oznacza resztę dipeptydu polega na tym, że kwas N -tertbutoksykarbonylo, N -4metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy przeprowadza się w ester aktywny, którym ecyluje się dipeptyd zawierający reszty aminokwasów jednoamlnojednokarboksylowych, w środowisku polarnego 2 rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodą,a po usunięciu grupy ochronnej z N chronionego kwasu N* 3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-?diaminopropanowego, produkt końcowy w postaci soli izoluje elę przez krystalizację lub przeprowadza w wolny kwas· Czynnikiem aktywującym kwas N -tertbutoksykarbonylo, N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy jest N-hydroksyaukcynolmld·
149 997 □ako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydroksyfuron lub mieszaninę jednowodorotlenowego alkoholu alifatycznego o długości łańcucha Cl - C5 z wodę·
Według wynalazku sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R i Rj oznaczaję resztę aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego, polega na tym, źe kwas N -tert3 butoksykarbonylo, N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy przeprowadza się w ester aktywny, po czym acyluje się nim aminokwas jednoaminojednokarboksylowy i następnie usuwa grupę ochronnę grupy aminowej w pozycji N i tę grupę aminowę acyluje się estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego,w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodę, usuwa się z produktu grupę ochronnę pochodzęcę z N-chronionego aminokwasu i produkt końcowy w postaci soli izoluje się przez krystalizację i ewentualnie przeprowadza w wolny kwas· Czynnikiem aktywujęcym kwas N -tert-butoksykarbonylo, N^-4-metoksyfumaroilo-L,2,3-diaminopropanowy i N-chroniony aminokwas jednoaminojednokarboksylowy jest N-hydroksysukcynoimid· Jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran lub Mieszaninę jednowodorotłonowego alkoholu alifatycznego o długości łańcucha Cl - C5 z wodę·
Według wynalazku sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza o
resmtę dipeptydu a R oznacza grupę wodorotlenowę, polega na tym, że kwas N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy acyluje się estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu jednoamlnojednokarboksylowego w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodę, po czym z uzyskanego dipeptydu usuwa się grupę ochronnę grupy aminowej aminokwasu Nkońcowego, zaś dipeptyd izoluje się w postaci soli, po czym otrzymany dipeptyd acyluje się estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodę, a z uzyskanego trlpeptydu usuwa się ochronę grupy aminowej aminokwasu N-terminalnego, zaś produkt końcowy w postaci soli izoluje się przez krystalizację i ewentualnie przeprowadza w wolny kwas· Czynnikiem aktywujęcym N-chroniony aminokwas jednoaminojednokarboksylowy jest N-hydroksysukcynoimid· Jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran lub mieszaninę jednowodorotlenowego alkoholu alifatycznego o długości łańcucha Cl - C5 z wodę.
Przedmiotowe zwięzki wykazuję znacznę aktywność przeciwdrobnoustrojowę, szczególnie zaś przeciwgrzybowę a ich aktywność jest porównywalna do aktywności dipeptydów, natomiast ich istotnę zaletę jest obserwowana mniejsza częstotliwość występowania spontanicznych mutantów drobnoustrojów opornych na działanie tripeptydów w porównaniu do mutantów opornych na działanie dipeptydów· Przypuszcza się, że jest to zwięzane z różnicami w specyficzności działania tzw. permeaz - białek transportujęcych peptydy do komórek drobnoustrojów· Pozwala to na otrzymanie nowych zwięzków skuteczniejszych przy zwalczaniu infekcji grzybowych· Tożsamość uzyskanych pochodnych stwierdzono przy pomocy spektrometrii masowej, analizy elementarnej i spektroskopii protonowego rezonansu magnatyczrfego. Wartość jonów masowych określono przy pomocy spektrometrii masowej technikę desorpcji polem.
Przedmiotowe tripeptydy wykazuję aktywność przeciwdrobnoustrojowę , w tym wysokę aktywność przeciwgrzybowę wobec Candida albicans. Oznaczenia aktywności przaciwgrzybowej wykonano metodę rozcieńczeń seryjnych w podłożu płynnym YNB/Yeest Nitrogen Base zawierajęcym
2% glukozy o temperaturze 30°C w czasie 40 godzin. I tak między innymi stwierdzono, że mini2 3 malne stężenie hamujęce /MIC/ dla trlpeptydu N -metionylo, N -4-metoksyfumarollo-L-2,3-diemlnopropanollometioniny oznaczone wobec standartowego szczepu Candida albicans ATCC 2627Θ wynosi 0,6 ug/ml.
Zaletę wynalazku jest możliwość otrzymywania nietoksycznych lub małotoksycznych zwięzków o znacznej aktywności przeciwdrobnoustrojowej· Uzyskane pochodne oprócz aktywności przeciwbakteryjnej wykazuję zwłaszcza aktywność przeciwgrzybowę, e ich działanie polega na:
149 997
- transporcie związku aktywnego do wnętrza komórki za pomocą specyficznych permeaz oligopeptydowych, o
- wewnątrz komórkowej hydrolizie za pomocą peptydaz z uwolnieniem kwasu N -winiet oksy f umaroilo-L-2,3-diaminopropanowego, v - inhibicji enzymu syntezy glukozoamino-6-fosforanu co prowadzi do zahamowania biosyntezy makromolekuł ściany komórkowej drobnoustroju·
Pochodne kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze dipeptydów oraz sposoby ich otrzymywania ilustrują podane niżej przykłady.
3
Przykład I. a/ Kwas N -t-butoksykarbonylo, N -4-metoksyfumaroiloL-2,3-diaminopropanowy /1,33 g, 5,8 ramola/ i N-hydroksysukcynimid /0,67 g, 5,8 mmola/ rozpuszczono w 25 ml octanu etylu i oziębiono do 5°C po czym dodano cykloheksylokarbodiimid /1,32 g, 6,4 mmola/ rozpuszczony w 10 ml octanu etylu. Mieszaninę pozostawiono na 18 godzin, po czym oddzielono pochodną mocznika a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Otrzymaną krystaliczną substancję rekuptallzowano z mieszaniny octan atylo - eter ety2 3 lpwy. Otrzymuje się 1,7 g estru N-hydroksysukcynimidowsgo kwasu N-t-butoksykarbonylo, N -4matoksyfumaroilo-L-2,3-dlaminopropanowago o tt. 118-120°C, ao atanowi 70% wydajności teoretycznej.
b/ Do roztworu 1,1 g /5 mM/ L-mationylo-L-alaniny i 0,42 g /5 mM/ kwaśnego węglanu sodu w 15 ml wody dodaje się przy silnym mieszaniu 2,065 g /5 mM/ estru N-hydroksy9ukcynoimldowego kwasu N2-t-butoksykarbonylo, Ν^-4-matoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego w 10 ml tetrahydrofuranu i pozostawia na 6 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza się w 10 ml wody 1 zakwasza IN kwasem solnym do ρΗ·2, s produkt reakcji ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z octanem etylu i 2 3 heksanu. Otrzymuje się 2,27 g N -t-butoksykarbonylo, N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-met ionylo-L-elaniny o '.u 108-110 C, co stanowi 88% wydajności teoretycznej.
c/ 1,036 g /2 mM/ N2-t-butoksykarbonylo, N^-4-metoks/fumaroilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-metionylo-L-alaniny rozpuszcza się w 10 ml 4 N chlorowodoru w diaksanle i pozostawia na 5 godzin. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalniki, a pozostałość krystalizuje z mieszaniny metanol-eter etylowy. Otrzymuje się 0,863 g chlorowodorku N -metoksyfumaroilo-L2,3-diaminopropanoilo-L-metionylo-L-alaniny o tt. 178-180°C, co stanowi 95% wydajności teoretycznej. MIC 0,6 ug/ml.
Przykład II- VII. Analogicznie jak w przykładzie I otrzymano następujące pochodne kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów przedstawione w poniż-
szej tabeli. i- - - - - -f Tabela 1 -1
1 Przykład ( l- - - - - _ Nazwa pochodnej i 3on masowy 1 -ł
1 11 1 1 1 chlorowodorek Ν^-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-alanylo-L-alaniny 1 1 358 1 1
’ III i 1 1 chlorowodorek Ν^-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoiloL-met ionylo-L-metioniny 1 1 478 1 1
’ IV i 1 1 1 chlorowodorek N2-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoiloL-walilo-L-alaniny 1 1 I 386 1 1 I
i v 1 chlorowodorek N3-4-metoksyfumeroilo-L-2,3-dieminopropanoiloL-leucylo-L-leucyny 1 1 442 1 1
vi : 1 1 3 * chlorowodorek N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoiloL-met ionylo-L-waliny 1 1 446 1 1
1 VII , 1 1 i______i . chlorowodorek N^-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoiloL-alenylo-L-mat ioniny 1 1 418 1 1 J
149 997
Przykład VIII· a/ Do schłodzonego roztworu 0,74 g /5 mM/ L-metioniny 1 0,42 g /5 mM/ kwaśnego węglanu sodu w 10 ml wody dodaje się przy silnym mieszaniu 2 3
2,065 g /5 mM/ estru N-hydroksysukcynoimidowego kwasu N -t-butoksykarbonylo, N -metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego /otrzymanego jak w punkcie a/ przykładu 1/ w 10 ml tetrahydrofuranu i pozostawia na 10 godzin· Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w 10 ml wody i zakwasza 1 N kwasem solnym do pH 2, a produkt reakcji kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu· Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje· Pozostałość krystalizuje się z octanu etylu i heksanu· Otrzymuje się 1,96 g N2-t-butoksykarbonylo, N3-4-metoksyfumoroilo-L-2,3-diaminopropanoiloL-metioniny o tt. 84-66^0, co stanowi 69% wydajności teoretycznej· b/ 0,89 g /2 mM/ N2-t-butoksykarbonylo, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-metioniny rozpuszcza się w 10 ml 4 N chlorowodoru w dioksanie i pozostawia na 3 godziny w temperaturze pokojowej· Następnie odparowuje się rozpuszczalniki i pozostałość o
krystalizuje się z mieszaniny metanol-eter etylowy· Otrzymuje się 0,714 g chlorowodorku N -4 metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-metioniny o tt· 184-186°C, co stanowi 94% wydajności teoretycznej· c/ 0,381 g /1 mM/ chlorowodorku Ν^-4-metoksy fumaroilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-metioniny rozpuszcza się w 10 ml metanolu, schładza się do temp· 0°C, dodaje 0,3 ml trietyloaminy· Do tego roztworu dodaje się podczas intensywnego mieszania 0,346 g /1 mM/ estru N-hydroksysukcynoimidowego N-t-butoksykarbonylo-L-metioniny /otrzymanego w warunkach analogicznych jak opisano w punkcie a/ przykładu 1/ rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu i pozostawia mieszaninę reakcyjną na 5 godzin· Dalszy tok postępowania jak w przykładzie I· Otrzymuje się 0,485 g N -/N-t-butoksykarbonylo-L-metionylo/, N -4-matoksyfumaroilo-L-2,3diaminopropanollo-L-metioniny o tt· 148 - 150°C, co stanowi 84% wydajności teoretycznej· d/ 0,289 g /0,5 mM/ N2-/N-t-butoksykarbonylo-L*metionylo/, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanoilo-L-metioniny rozpuszcza się w 10 ml 4 N chlorowodorku w dioksanie 1 pozostawia na 4 godziny w temperaturze pokojowej· Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalniki a pozostałość krystalizuje z mieszaniny metanol-eter etylowy· Otrzymuje się 0,246 g chlorowodorku N2-L-metionylo, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3,diaminopropanoilo-L-metioniny o tt· 205-207 C, co stanowi 96% wydajności teoretycznej· MIC « 0,8 ug/ml.
Przykład IX- XIV· Analogicznie jak w przykładzie VIII otrzymano następujące pochodne kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów przedstawione w tabeli 2·
Tabela 2
’ - T
i Przykład 1 1 1 Nazwa pochodnej - 4 □on masowy m/z
1 IX i 1 2 3 chlorowodorek N -L-alanylo, N -4-metoksyfumaroiloL-2, 3-diaminop ropanoilo-L-met ioniny 1 1 418
J X 1 1 chlorowodorek N-L-alanylo, N -4-metoksyfumaroiloL-2, 3-diaminop ropanoilo-L-alaniny 1 1 358
ι XI 1 1 fl 2 3 chlorowodorek N -L-metionylo, Ν-4-metoksyfumaroiloL-2,3-diaminopropanoilo-L-alaniny 1 1 418
1 XII 1 1 1 2 3 chlorowodorek N -L-walilo, N -4-metoksyfumaroiloL-2, 3-diaminopropenoilo-L-waliny 1 1 414
, XIII 1 a 2 3 chlorowodorek N -L-leucylo, N -4-metoksyfumaroiIoL-2,3-diaminopropanoilo-L-alaniny 1 1 1 400
1 XIV 1 1 1 2 3 chlorowodorek N -L-metionylo, N -4-matoksyfumaroiloL-2,3-diaminopropanoilo-L-leucyny 1 1 460
149 997
Przykład XV· a/ Do schłodzonego roztworu 1,57 g /5 mM/ estru
N-hydroksysukcynoimidowego N-tert-butoksykarbonylo-L-norwaliny /otrzymanego w warunkach analogicznych jak w punkcie a/ przykładu 1/ w 20 ml tetrahydrofuranu przy silnym mieszaniu o dodaje eię 0,7 ml trietyloaminy i 1,27 g /5 mM/ chlorowodorku kwasu N -4-imetoksyfuma roiloL-2 ,3-diaminopropanowego rozpuszczonego w 5 ml wody· Całość miesza się przez 4 godziny i odparowuje rozpuszczalnik· Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml wody, dodaje 1 N kwasu solnego do pH 2 a produkt reakcji kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu· Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik· Produkt krystalizuje się z mieszaniny octan etylu-heksan· Otrzymuje się 1,7 ς kwasu N -t-butoksykarbonylo-L-norwalilo, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego o tt· 68-70°C, co stanowi 83% wydajności teoretycznej.
3 b/ 0,83 g /2 mM/ kwasu N -t-butoksykarbonylo-L-norwalilo, N -4-metoksyfumarailo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszcza się w 10 ml 4 N chlorowodoru w dioksanie i pozostawia na 4 godziny w temperaturze pokojowej· Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość«krystalizuje z mieszaniny metanol-eter etylowy·
Otrzymuje się 0,65 g chlorowodorku kwasu N2-L-norwalilo, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminoo propanowego o tt· 188 - 190 C, co etanowi 93% wydajności teoretycznej· c/ Oo oziębionego roztworu 0,346 g/l mM/ estru N-hydroksysukcynoimidowego
N-t-butoksykarbonylo-L-metioniny w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się 0,3 ml trietyloaminy i 0,351 g /1 mM/ chlorowodorku kwasu N2-L-norwalilo, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszczonego w 10 ml· wody· Całość miesza się przez 4-6 godzin i odparowuje rozpuszczalnik· Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml wody, dodaje 1 N kwasu solnego do pH 2, a produkt reakcji ekstrahuje octanem etylu· Warstwę organiczną przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik· Produkt krystalizuje się z mieszaniny eter etylowy cykloheksan· Otrzymuje się 0,415 g kwasu N -/N-t-butoksykarbonylo-L-metionylo-L-norwalllo/, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego o tt· 118-120°C, co stanowi 76% wydajności teoretycznej· d/ 0,273 g /0,5 mM/ kwasu N -/N-t-butoksykarbonylo-L-metionylo-L-norwalilo/, o
N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego rozpuszcza się w 5 ml 4 N chlorowodoru w dioksanie i pozostawia na 4 godziny w temperaturze pokojowej· Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje się z mieszaniny meta2 3 nol-eter etylowy· Otrzymuje się 0,23 g chlorowodorku kwasu N -L-metionylo-L-norwalilo, N -4metoksyfumaroilo-L-2,3-dieminopropanowego o tt. 190-192°C, co stanowi 95% wydajności teoretycznej· MIC « 0,8 ug/ml·
Przykład XVI - XXI. Analogicznie jak w przykładzie XV otrzymano następujące pochodne kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów przedstawione w poniższej tabeli·
Tabela 3
Przykład Nazwa pochodnej - 1 1 □on masowy m/z —|
XVI I 1 I chlorowodorek kwasu N2-L-metionylo-L-alanylo, N3-4-metoksyfurnaroilo-L-2,3-diaminopropanowego 1 1 418
XVII 1 1 chlorowodorek kwasu N2-L-metionylo-L-metionylo, N3-4metoksyfurnaroilo-L-2,3-diaminopropanowego 1 1 478
XVIII 1 1 chlorowodorek kwasu N2-sarkazylo-L-norwalilo, N3-4matokeyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego 1 1 404
' XIX 1 1 | chlorowodorek kwasu N2-L-leucyIo-L-alanyIo, N3-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego 1 1 1 400
XX a 1 chlorowodorek kwasu N2-L-walllo-L-metionylo, N3-4-metoksyf unia roilo-L-2,3-diaminopropanowego 1 a 446
XXI 1 1 1— chlorowodorek kwasu N2-L-norwałilo-L-norwalilo, N3-4metoksyfurnaroilo-L-2,3-diaminopropanowego 1 1 . -J 414
149 897

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowa
    1· Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu L-2,3-diemlnopropanowego o strukturze tripeptydów o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza wodór, a R- oznacza resztę dipeptydu, znamienny tym, że kwas N -tetr-butoksykerbonylo,
    3 A
    N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy przeprowadza się w ester aktywny po czym acyluje się nim dipeptyd zawierajęcy reszty aminokwasów jednoaminoJednokarboksylowych, w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodę, a po usunięciu grupy ochronnej z N2-chronionego kwasu N8-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowego produkt końcowy w postaci soli izoluje się przez krystalizację lub przeprowadza w wolny kwas·
  2. 2. Sposób według zastrz.l znamienny tym, że jako czynnik aktywujący 2 3 kwas N -tetrbutoksykarbonylo, N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy stosuje się Nhydroksysukcynoimid·
  3. 3· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydroksyfuran lub mieszaninę jednowodorotlenowego alkoholu alifatycznego o długości łańcucha Cl - C5 z wodą.
  4. 4. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu L-2,3-diaminopropanowego o strukturze tripeptydów o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R i Rj oznaczają resztę aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego, znamienny tym, że kwas N2-tertbutoksykarbonylo, N -4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy przeprowadza się w ester aktywny, po czym acyluje się nim aminokwas jednoaminojednokarboksylowy i następnie usuwa grupę ochronną grupy aminowej w pozycji N^ i tę grupę aminową acyluje się estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego, w środowisku polarnego rozpuszczalnika lub jego mieszaniny z wodą usuwa się z produktu grupę ochronną pochodzącą z N-chronionego aminokwasu i produkt końcowy w postaci soli izoluje się przez krystalizację i ewentualnie przeprowadza w wolny kwas.
  5. 5. Sposób według zastrz.4, znamienny tym, że jako czynnik aktywujący kwas N2-tetr-butoksykarbonylo, N8-4-metoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropenowy i N-chroniony aminokwas jednoaminojednokarboksylowy stosuje się N-hydroksysukcynoimid.
  6. 6. Sposób według zastrz.4, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran lub mieszaninę jednowodorotlenowego alkoholu alifatycznego o długości łańcucha Cl - C5 z wodą.
  7. 7. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu L-2,3-diaminopropanowanego o strukturze tripeptydów o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza resztę dipeptydu, a oznacza grupę wodorotlenową, znamienny tym, że kwas N8-4-matoksyfumaroilo-L-2,3-diaminopropanowy acyluje się estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego w środowisku polarnego rozpuszczalnika organicznego lub jego mieszaniny z wodą, po czym z uzyskanego dipeptydu usuwa się grupę ochronną grupy aminowej aminokwasu N-końcowego, zaś dipeptyd izoluje się w postaci soli, po czym otrzymany dipeptyd acyluje się następnie estrem aktywnym N-chronionego aminokwasu jednoaminojednokarboksylowego w środowisku polarnego rozpuszczalnika'organicznego lub jego mieszaniny z wodą, a z uzyskanego tripeptydu usuwa eię ochronę grupy aminowej aminokwasu N-terminalnego, zaś produkt końcowy w postaci soli izoluje się przez krystalizację i ewentualnie przeprowadza w wolny kwas.
  8. 8. Sposób według zastrz.7, znamienny tym, że jako czynnik aktywujący N-chronlony aminokwas jednoaminojednokarbokeylowy stosuje się N-hydroksysukcynoimid.
  9. 9. Sposób według zastrz.7, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran lub mieszaninę jednowodorotlenowego alkoholu alifatycznego o długości łańcucha Cl - C5 z wodą.
    HN-CO-CH=CH-COOCHj
    R-NH-CH-CO-R,
    Pracownia Poligraficzna RP Nakład 100 egz.
    Cena 150 ł
PL26230086A 1986-11-07 1986-11-07 Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu l -2 , 3-diaminopropanowego 0 strukturze tripeptydów PL149997B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL26230086A PL149997B1 (pl) 1986-11-07 1986-11-07 Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu l -2 , 3-diaminopropanowego 0 strukturze tripeptydów

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL26230086A PL149997B1 (pl) 1986-11-07 1986-11-07 Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu l -2 , 3-diaminopropanowego 0 strukturze tripeptydów

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL262300A1 PL262300A1 (en) 1988-08-04
PL149997B1 true PL149997B1 (pl) 1990-04-30

Family

ID=20033431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL26230086A PL149997B1 (pl) 1986-11-07 1986-11-07 Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu l -2 , 3-diaminopropanowego 0 strukturze tripeptydów

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL149997B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL262300A1 (en) 1988-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4927809A (en) Oligopeptidyl nitrile derivatives, agents containing them and their use
BG60739B2 (bg) Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване
US5117031A (en) Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides
US4623639A (en) Peptide derivatives
US5359086A (en) Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives
KR19980086989A (ko) 치환된 6- 및 7- 아미노-테트라하이드로이소퀴놀린 카복실산
US20020042536A1 (en) Preparation of amino-protected lysine derivatives
US4681895A (en) Novel guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid compounds and anti-ulcer drug containing the same
SE452318B (sv) Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner
US4980343A (en) Aminooxodihydroisoindoloquinazoline carcinostatic agents
US4257939A (en) Peptide derivative
PL149997B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu l -2 , 3-diaminopropanowego 0 strukturze tripeptydów
JP2659990B2 (ja) 結晶性キナプリルおよびその製法
HK1044957A1 (en) Medical use of mechanism-oriented inhibitors of dipeptidyl peptidase i
US3538070A (en) Protective groups for the hydroxyl group of tyrosine during peptide synthesis
WO1993006127A1 (en) Novel amino acid prodrug renin inhibitors
US3948971A (en) N-protected-α-amino acid compounds
YAJIMA et al. Studies on Peptides. XCIV. Thiazoline-2-thione as a Carboxyl-activating Reagent for Petide Synthesis
US3445447A (en) Tert-amyloxycarbonyl derivatives of amino acids
US4452783A (en) Derivatives of substituted phenylacetic acids and compositions containing them
JPH078853B2 (ja) ドーパミン誘導体の製法
US3933783A (en) Formation of peptide bonds in the presence of isonitriles
JPH078855B2 (ja) スルホニウム化合物
US6063919A (en) Process for the synthesis of exochelins
US3984417A (en) Method of producing active amino acid esters