PL149932B1 - A method of new xanthine derivatives production - Google Patents

A method of new xanthine derivatives production

Info

Publication number
PL149932B1
PL149932B1 PL1986261284A PL26128486A PL149932B1 PL 149932 B1 PL149932 B1 PL 149932B1 PL 1986261284 A PL1986261284 A PL 1986261284A PL 26128486 A PL26128486 A PL 26128486A PL 149932 B1 PL149932 B1 PL 149932B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
amino
alkyl
formula
halogen
Prior art date
Application number
PL1986261284A
Other languages
English (en)
Other versions
PL261284A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858522096A external-priority patent/GB8522096D0/en
Priority claimed from GB858526504A external-priority patent/GB8526504D0/en
Application filed filed Critical
Publication of PL261284A1 publication Critical patent/PL261284A1/xx
Publication of PL149932B1 publication Critical patent/PL149932B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
149 932
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy
do patentu nr -
Zgłoszono: 86 09 04 /P. 261284/
Pierwszeństwo: 85 09 05 dla zastrz. 2
85 10 28 dla zastrz. 3
Wielka Brytania
Int. Cl.4 C07D 473/06
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21 Opis patentowy opublikowano: 1990 06
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Sandoz AG, Bazylea /Szwajcaria/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH KSANTYNY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzanie nowych pochodnych ksantyny o działaniu farmaceutycznym, a zwłaszcza rozszerzającym oskrzela i przeciwastmatycznym i stosuje się je jako leki i zawierające je środki farmaceutyczne· Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze i, w którym R^^ oznacza grupę alkilową, 0^_4 alkenylową lub
C3_6 cykloalkilometylową, R^ oznacza grupę 0^_4 alkilową niepodstawioną lub podstawioną jednym lub więcej podstawnikiem wybranym z grupy, takiej jak hydroksylowa, merkapto,
C^_4 alkoksylową i C^_4 alkilotio, R^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, C^_4 alkoksylową, aminową albo mono lub di - /C1-4 alkilo/aminowę, a każdy R4 i niezależnie oznacza atom chlorowca, grupą hydroksylową, alkoksylową, aminową, mono lub di/Cl-4 alkilo/aminowę albo razem oznaczają grupę metylenodioksy/-0-CH2-0-/mostkowe łączącą sąsiednie pozycje pierścienia fenylowego oraz ich dopuszczalne fizjologicznie - zdolne do hydrolizy estry i amidy.
Grupy i reszty alkilowa,alkenylową i alkoksylową w związkach o wzorze 1 mają łańcuch prosty lub rozgałęziony. Oeźeli R^ oznacza grupę alkilów, to Jest nią korzystnie grupa metylowa. Oeżeli R^^ oznacza grupę alkenylową to Jest nią korzystnie grupa allilowa. Odpowiednio Rł oznacza grupę metylową, cyklopropylometylową lub allilową.
Grupy R2 mogą być podstawione jedną lub więcej grupą hydroksylową, merkapto, C1-4 alkoksylową i/lub C!_4 alkilotio. Korzystnymi grupami R2 są grupy metylowa lub Cle4 alkilowa podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy hydroksylowej, 4 alkoksylowej, zwłaszcza metoksylowej albo alkilotio, zwłaszcza metylotio, np. grupy 2-hydroksyetylowa, 2,3-dihydroksypropylowa, 2-metoksyetylowa, 2-matylotioetylowa, 2-hydroksypropylowa, 2-hydroksy-2-metylopropylowa.
Określenie chlorowiec oznacza fluor, chlor lub brom, zwłaszcza fluor lub brom. Korzystnie R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub alkoksylową, zwłaszcza hydroksylową
149 932
149 932 lub metoksylową, a każda R4 i Rg niezależnie oznaczają grupę hydroksylową lub alkoksylową, w szczególności hydroksylową lub metoksylową albo R4 i Rg razem oznaczają grupę metylenodioksy, zwłaszcza 3,4-metylenodioksy·
Dopuszczalne fizjologicznie zdolne do hydrolizy estry i amidy związane o wzorze 1 obejmują zarówno te, w których podstawniki hydroksylowe lub merkapto w R2 są zestryfikowane jak również te, w których jedno lub dwa z Rg, R^ i R^ oznaczają zestryfikowaną grupę hydroksylową lub zamidowaną aminową. Określenie dopuszczalne fizjologicznie - zdolne do hydrolizy estry i amidy oznacza estry i amidy, które hydrolizują w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem kwasów, które same są fizjologicznie dopuszczalne, tj. takie które nie są toksyczne w żądanych poziomach dawek. Takie estry i amidy obejmują te, które są wytworzone z kwasami mono- i di-karboksylowymi, w szczególności kwasami karboksylowymi zawierającymi od 2 - 5 atomów węgla, a zwłaszcza kwasem octowym.
Związki o wzorze 1, estry i amidy jak określono powyżej mogą występować w postaci wolnej lub soli addycyjnej z kwasem. Odpowiednie farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne wytworzone sposobem według wynalazku obejmują zarówno sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, np. chlorowodorki oraz fumaranowodorki.
W zależności od podstawienia grup we wzorze, R2 może zawierać asymetryczny atom wodoru i z tego względu występuje w postaci racemicznej lub izomerycznej. Mieszaniny racemiczne można znanym sposobem rozdzielić na poszczególne izomery. Alternatywnie, można stosować optycznie czynne substancje wyjściowe.
Zakres wynalazku obejmuje wszystkie postacie. Jeżeli nie zaznaczono, to w przeciwnym razie stwierdzono że związki te występują w postaci racemicznej.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, estrów 1 amidów, jakie określono powyżej oraz ich soli addycyjnych z kwasami według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R^, Rg, R4 i Rg mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza grupę opuszczającą, a R2 ma wyżej podane znaczenie 1 jest w postaci wolnej lub zabezpieczonej, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych pochodnych aminowych lub hydroksy, otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie estryfikuje się przy podstawniku R2 albo estryfikuje lub amiduje przy podstawnikach Rg,
R4 i/lub R^, po czym wydziela otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej lub soli addycyjnej z kwasem.
Usuwanie grup ochronnych prowadzi się znanymi w tej dziedzinie metodami odszczapienla hydroksylowych lub amidowych grup ochronnych, np. odszczepienla benzylowej grupy ochronnej grupy hydroksylowej na drodze odszczepienla eterowego, np. przez uwodornianie w obecności katalizatora Pd/węglel jak opisano poniżej w przykładzie I albo odszczepienia grup BOC lub Z chroniących grupy aminowe na drodze hydrolizy kwasowej, np. w kwasie trifluorooctowym lub solnym.
Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 przeprowadza się znanymi w tej dziedzinie metodami, np. w obecności środka wlążącego kwas, takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego, w obecności odpowiedniego, obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika np. DMPU/^1,3-dimatylo-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/-pirymidynonu7, np. w temperaturze od 5 do 130°C. We wzorze 3 X dogodnie oznacza atom chlorowca, np. chloru lub bromu. Estryfikację i amidowanie prowadzi się znanymi metodami, np. na drodze reakcji z odpowiednimi halogenkami kwasowym lub bezwodnikiem, zasadniczo w obecności substancji wiążącej kwas, takiej jak pirydyna, np. w temperaturze około od 5 do 5O°C.
Substancje wyjściowe o wzorze 2 są znane /patrz na przykład Bellsteins Handbuch der Organischen Chemie, wydanie czwarte EIII/IV, strony 2332, 2534-6, 2746, 2763-4 i 4012-3/ albo można je otrzymać analogicznie do znanych związków. Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków sposobem według wynalazku.
149 932
Przykład I. Wytwarzanie 8-/3,4-diraetoksy-benzylo/-7-/2-hydrok9y/-teofiliny /wzór 1 ch3, R2 - H0-/CH2/2-,R3 « H. R4 « /4/CH3-0-, Rg - /3/CHjO-/. Do 10 g
8-/3,4-dimetoksy-benzylo/-teofiliny w 150 ml OMPU dodaje się 5,5 g KgCOj. Po zakończeniu wydzielania C02, dodaje się 3 ml 2-bromoetanolu 1 mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 15 h w temperaturze 90°C. Wytrącony osad odsącza się i ług macierzysty uwalnia z DMPU pod wysokim ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza eię w chlorku metylenu, odsącza 1 odparowuje, a pozostałość rekrystalizuje z etanolu/eteru etylowego z otrzymaniem związku tytułowego o temperaturze topnienia 140-142°C.
Przykład II. Wytwarzanie 8-/3,4-dimetoksybenzylo/-kofeiny /wzór 1; R^ « R2
CH3; R3
H; R4 - /4/ CH3O-ϊ R5 - /3/ CHgO-/. Etap b/ procesu.
a/ W roztworze 25 g NaOH w 1,81 H20 rozpuszcza'się 200 g 8-/3T4-dimetoksybenzylo/teofiliny /wzór 2; Rx - CH, ; R3 » H; R4 « /4/ CHjO-: Rg « /3/ CH30-/ i roztwór chłodzi się do temperatury około 5°C. Podczas intensywnego mieszania wkrapla się 75 ml /CH3/4 s04 w czasie 5 min, przy czym utrzymuje sie wartość pH 10 za pomocą wkraplania 1 N NaOH. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 2 h. Związek tytułowy wytrąca się w postaci kryształów. Produkt zbiera się, przemywa 2 x 1 1 wody/przemywką, rekrystalizuje z 1,7 1 C2H40H 1 8U3ZY- M0 on temperaturą topnienia 147-148°C. Substancję wyjściową do powyższego procesu otrzymuje się następująco:
b/ Rozdrabnia się razem dokładnie 100 g kwasu 3,4-dimetoksyfenylooctowego /kwas homoweratrowy/ oraz 106 g wodzianu 4,5-diamino-l,3-dimetylo-2,6-diok9Otetrahydropirymldyny 1 miesza i ogrzewa na łaźni olejowej w temperaturze 170°C, przy czym mieszaninę stapia się. Stop utrzymuje sie w temperaturze 140°C w czasie 4 h, po czym chłodzi do temperatury 100°C. Następnie, dodaje się 40 g NaOH w 750 ml H20 i mieszaninę ogrzewa się w czasie 4,5 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór chłodzi 9lę na łaźni lodowej i wartość pH doprowadza się do 4,2 przez dodanie 10 N HCl. Krystaliczny osad zbiera się, przemywa 1 zasysa z H20 aż do zobojętnienia, przemywa 3-krotnie 150 ml C2HgOH/przemywką oraz dwukrotnie 100 ml eteru etylowego/przemywką i 9uszy w temperaturze 110°C. Otrzymana 8-/3,4-dimetoksybenzylo/-teofilina ma temperaturę topnienia 242-243°C. W sposób analogiczny wytwarza sie związki zestawione w tablicy:
Tablica
Przykład R1 r2 R3 R4 R5 T.t. /°C/
III ch3 H0-CH2-CH2- H /2/ CH30- /3/ CH3O- 151-2°
IV ch3 ho-ch2-ch2- H /3/ CH30- /5/ CH3O- 176-7°
V allil H0-CH2CH2- H /3/ CH30- /4/ CH30- 138-9°
VI CH3 wzór 4 H /3/ CHgO- /4/ CH30- 173-4°
VII wzór 5 ho-ch2ch2- H /3/ CHjO- /4/ CHjO- 113-5°
VIII CH3 H0-CH2CH2 H /3/ -0-CH2-0- /4/ 193-5°
IX wzór 6 ch3 H /3/ CHjO /4/ CH30 123- n 123,5°
ciąg dalszy tablicy na str. 4
149 932 ciąg dalszy tablicy
Przykład R1 R2 R3 R4 R5 T.t. /°C/
X wzór 5 CK2CH20CH3 H /3/CHjO /4/CH30 107,5-109°
XI CH3 ch3 H /2/CHjO /4/CH3O 186-186,5°
XII ch3 ch3 H /3/-F /4/CHjO 187-167,5°
XIII CH3 ch3 /2/CHjO /3/CH30 /4/CH30 152-152.5°
XIV ch3 wzór 7 racemat H /3/CHjO /4/CH30 144-144,5°
XV allil CH3OCH2CH2 H /3/CH30 /4/CH30 76,5-77°
XVI CH3 wzór 8 H /3/CH30 /4/CH30 121-122°
XVII ch3 ch2ch2sch3 H /3/CH30 ' /4/CH3° 127-127,6°
XVIII ch3 CH2CH2OCH3 H /3/CH30 /4/CH30 150-150,5°
XIX ch3 ch3 H /3/CHjO /4/OH 185-187°
XX ch3 CH2CH20H H /2/CHjO /4/CH3O 186-187°
XXI wzór 9 CH2CH2OH H /3/CH30 /4/CH39 119,5-120°
XXII CH3 wzór 10 H /3/CH30 /4/CH30 olej
XXI TI ch3 -CH/OH/CHj H /3/CHjO /4/CHjO *144-144,5°
XXIV ch3 wzór 11 ,H /3/CH30 /4/CH30 130-130,5°
XXV Wzór 9 CH3 H /3/CHjO /4/CH30 122-122,5°
XXVI ch3 ch3 /2/Br. /3/CHjO /4/CHjO 167-167,5°
XXVII nC3H7 ch3 H /4/CH30- /3/CH30- 135-136°
XXVIII CH3 ch3 /3/CHjO- /4/CHjO- /5/CH30- .168-169°
XXIX allil - ch3 H /4/CH30- /3/CH3O- 109-111°
ciąg dalszy tablicy na str. 5
149 932 5 ciąg dalszy tablicy
Przykład R1 *2 *3 *4 *5 T.t. /°C/
XXX wzór 5 CHj H /4/CHjO- /3/CHjO- 119-120°
XXXI ch3 CH2-C/CHj/20H H /4/CHjO- /3/CHjO - 173-173,5°
XS/+/ izomer £ oi. *12,3°
R/-/ izomer /X7q° - -12,1° /c-1% CHgClg/
Przykład XXXII. Wytwarzanie 8-/3,4-dihydroksybenzylo/-kofeiny /wzór i; RlsR2“CH3; R3=H; R4e/4/0H; R5«/3/OH. Etap a/ procesu.
W 100 ml lodowatego kwasu octowego uwodornia się 15 g 8-/3,4-dibenzyloksy-benzylo/kofelny, podczas mieszania w temperaturze pokojowej 1 pod ciśnieniem 1100 mm Ws z zastosowaniem, jako katalizatora, 1 g 10% Pd/węglu. /Konsumpcja 1,57 1 H2/. Mieszaninę reakcyjną odsącza się. Przesącz odparowuje się, a pozostałość krystalizuje się z etanolu. Otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia = 241-244°C. Substancję wyjściową do powyższego procesu można otrzymać analogicznie do przykładu Ilb ♦ lla z zastosowaniem kwasu 3,4-di-benzyloksyfenylooctowego w miejsce kwasu 3,4-dimetoksyfenylooctowego w przykładzie Ilb.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie 8-/3,4-di-acetokeybenzylo/-kofeiny /wzór 1: R1R2»CH2 ; R3»H; R4»/4/CH3cnO-: Rg./3/CHjCOO-/.
Etap c/ procesu. W 30 ml octanu etylu /5 ml pirydyny rozpuszcza się 3,16 g produktu z przykładu XXXII. Dodaje się 50 mg dlmetyloaminopirydyny i otrzymaną mieszaninę poddaje się reakcji z 5 ml bezwodnika kwasu octowego w czasie 1 h w temperaturze 90°C i pozostawia do odstania w czasie około 12 h. Po odstaniu związek tytułowy wytrąca się, zbiera, przemywa octanem etylu /eterem etylowym i suszy w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Ma on temperaturę topnienia 175-177°C.
Związki o wzorze 1 oraz astry i amidy jakie opisano powyżej, a także ich farmaceutycz nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem /nazywane razem w poniższym opisie Jako związkl/sole według wynalazku/ są stosowane Jako środki rozszerzające oskrzela i przeciwastmatyczne jak przedstawiono w poniższych standartowych testach, np. następująco:
1. Działanie spazmolityczne na mięśnie gładkie doprowadzające powietrze.
1.1. Odprężenie pierścienia tchawicy /ln vltro/. Tchawice wycina się ze świeżo uśmierconej świnki morskiej i rozdziela na pierścienie przez podzielenie osi strzałkowej na sekcje o długości 2 do 3 mm. Poszczególne pierścienie zawiesza się w płynie kąpielowym składającym się z roztworu Kreb*sa nagazowanego powietrzem/dwutlenkiem węgla /95:5 obj./obj./. Aktywność badanych związków oceniano przez określenie ich zdolności do zwalniania preparatów pierścieniowych, które rozwijały samoistny dźwięk in vitro. Związki/ sole według wynalazku są skuteczne w powyższym teście w dawkach od około 5x 10~θ do około 104 M.
1.2. Działanie rozszerzające oskrzela u świnki morskiej. Świnki morskie anastezjowano pentabarbitalem /podskórnie 30 mg/kg/ oraz fenobarbitalem /podskórnie 120 mg/kg/ i porażano galamlną domięśniowo /10 mg/kg/. Następnie podłączono rurki do tętnicy i żyły oraz tchawicy, doprowadzając zwierzętom do płuc mieszaninę powietrza/tlen /50:50 obj/obj./ za pomocą respiratora /1 Hz/. Wstrzykiwano dożylnie bombesin w dawkach od 200 do 500 ng/kg co powoduje silne, długotrwałe zwężenie oskrzeli. Efektywność działania rozszerzającego oskrzela badanych związków określono ich zdolnością do inhibitowania działania bombesinu indukującego zwężenie oskrzeli w iniekcji dożylnej. Związki/sole według wynalazku inhibitują zwężenie oskrzeli w powyższym teście około 50% po podaniu dawek około od 0,5 do 1,5 mg/kg.
149 932
2. Działanie Inhibitorów po indukowanym PAF nie selektywnie wzmożonej reaktywności przewodu powietrznego, świnki morskie przygotowano i napowietrzano Jak opisano w przykładzie 1.2. Po influzji PAF /600 ng/kg/ w czasie ponad 1 h i badano odpowiedź testowanych zwierząt z silnymi skurczami oskrzelowymi na różne środki /histaminę, bombesin oraz substancja P/ w dawkach, które Indukują tylko marginalne zmiany w odporności przewodu powietrznego zwierząt z infuzją w sposób podobny do solanki lub łyso - PAF. Skuteczność działania badanego związku określano zdolnością do redukowania lub inhibltowanla PAF indukowanej reaktywności przewodu powietrznego przed lub równocześnie z podawaniem.
Związk1/sole według wynalazku działają skutecznie w powyższym badaniu przy podawaniu dawek dożylnych około od 1 do 20 ng/kg.
Związki/sole według wynalazku są jak wykazano użyteczne jako środki rozszerzające oskrzela i przeciw astmatyczne np. do zapobiegania lub leczenia astmy, z włączeniem zarówno astmy alergicznej jak 1 eksperymentalnie wywołanej astmy, jak również do leczenia zapalenia oskrzeli, a zwłaszcza ostrego zapalenie oskrzeli. Wskazana, odpowiednia, dzienne dawka mieści eię w zakresie około od 200 do 1000 mg, np. 300-1000 mg, zazwyczaj podaje się ją w porcjach 2-4 x/dzleń albo w postaci z regulowanym uwalnianiem leku. Odpowiednia dawka jednostkowa obejmuje około 75 - 500 mg zwlązku/soli według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W zależności od podstawienia we wzorze związki/sole według wynalazku mogą być trudno rozpuszczalne w wodzie. Każdy problem można rozwiązać przy podawaniu przez zastosowanie technologii galenowych lub bezpośrednie stosowanie związku do płuc, np. w sposób analogiczny do stosowanego dla chromoglikonianu dlsodowego·
Związki/sole według wynalazku mogą być podawane w sposób podobny do znanego standardowego zastosowania w cytowanych wskazaniach, np. doustnie w postaci dawek jednostkowych, w postaci tabletek lub kapsułek.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzanie nowych pochodnych ksantyny o wzorze i, w którym R^ oznacza grupę C1_4-alkiłową, C3_4-alkenylową lub C3_&-cykloalkilometylowę, R2 oznacza grupę Ci_4-alkiIową niepodstawioną lub podstawioną jednym lub więcej podstawnikiem takim jak grupa hydroksylowa, merkapto, C^^-alkoksylowa i C^^-alk ilot io, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylowę, C^^-alkokeylową, aminową albo mono- lub di-/C1_4-alkilo/ aminową, R4 i R§ niezależnie oznaczają etom chlorowca, grupę hydroksylową, Cle4-alkoksylową, aminową, mono- lub di-/Cle4-alkilo/aminową albo razem oznaczają grupę metylenodiokey/-0-CH2-0-/mo5tkowo łączęcę sąsiednie pozycje pierścienia fenylowego oraz ich dopuszczalnych fizjologicznie - zdolnych do hydrolizy estrów przy podstawniku R2 oraz estrów i amidów przy podstawnikach R3, R4 i/lub R^, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 2,w którym R^, R3* R4 T R5 maJ$ wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o wzorze 3, w którym * oznacza grupę opuszczającą, korzystnie atom chlorowca,a R2 ma wyżej podane znaczenie i jest w postaci wolnej lub zabezpieczonej, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych pochodnych aminowych lub hydroksy, otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie estryfikuje się przy podstawniku R2 albo estryfikuje lub amiduje przy podstawnikach R3, R4 i/lub R5, po czym wydziela otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej lub soli addycyjnej z kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorach 2 i 3, w których R^ oznacza grupę C^^-alkilowę, C3_4-alkenylową lub cyklopropylometylową, R2 oznacza grupę C^_4-alkiłową, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, C1-4-alkoksylową, aminową lub mono- lub di-/C1_4-alkilo/
    149 932 aminową, każdy R4 i R^ niezależnie oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, 4-alkoksylową, aminową albo mono- lub di/C^^-alkilo/aminową.
  3. 3· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorach 2 i 3, w których R^ oznacza grupę C^_4-alkiłową, C^_4-alkenylową lub cyklopropylometylową, R^ oznacza grupę C^^-alkilową podstawioną grupą hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, C1_4-alkoksyIową lub aminową, każdy R4 i R5 niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, C^^-alkoksylową lub aminową, albo razem oznaczają grupę metylenodioksy/-0-CH2-0-/ mostkowo łączącą sąsiednie pozycje pierścienia fenylowego, prowadząc reakcję bez etapu usuwania grup ochronnych .
    WZÓR 1 R3 r5 x —r2
    WZÓR 3
    HO—CH2 — CH- CH2WZdR 4
    WZÓR 5
    149 932
    CHo
    I |-ch3
    CH2
    WZÓR 6
    OH
    I
    CH3— CH — CH2 WZOR 7 ch2ch2 — o-c-ch3 WZOR 8
    -CH2^| WZOR 9
    CHo 0
    I II ch2ch— o-c - ch3 wzOr 10 ch2--ch - ch2och3
    WZCfR 11
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład IOO egz.
    Cena 1500 zł
PL1986261284A 1985-09-05 1986-09-04 A method of new xanthine derivatives production PL149932B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858522096A GB8522096D0 (en) 1985-09-05 1985-09-05 Organic compounds
GB858526504A GB8526504D0 (en) 1985-10-28 1985-10-28 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL261284A1 PL261284A1 (en) 1988-07-21
PL149932B1 true PL149932B1 (en) 1990-04-30

Family

ID=26289737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986261284A PL149932B1 (en) 1985-09-05 1986-09-04 A method of new xanthine derivatives production

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0215736B1 (pl)
JP (1) JPH0692406B2 (pl)
KR (1) KR900008569B1 (pl)
AU (1) AU594363B2 (pl)
CA (1) CA1266470A (pl)
DE (1) DE3673734D1 (pl)
DK (1) DK422086A (pl)
ES (1) ES2001944A6 (pl)
FI (1) FI863550A (pl)
GR (1) GR862252B (pl)
HU (1) HU197746B (pl)
IL (1) IL79934A (pl)
NZ (1) NZ217448A (pl)
PL (1) PL149932B1 (pl)
PT (1) PT83305B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2033922T3 (es) * 1986-08-28 1993-04-01 Sandoz Ag Procedimiento para preparar nuevos derivados de xantina.
JP2843634B2 (ja) * 1989-03-06 1999-01-06 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5208240A (en) * 1991-03-12 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 8-substituted purines as selective adenosine receptor agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
AU6781194A (en) * 1993-05-03 1994-11-21 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
GB0005199D0 (en) * 2000-03-04 2000-04-26 Imp College Innovations Ltd Modulation of histone deacetylase
JP2006329451A (ja) * 2005-05-23 2006-12-07 Sanoh Industrial Co Ltd 熱交換器用伝熱管

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1076683B (de) * 1958-12-16 1960-03-03 Schering Ag Verfahren zur Herstellung der Ameisensaeureester von 1-Alkinylcycloalkanolen
FR2531085A1 (fr) * 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4567183A (en) * 1983-03-11 1986-01-28 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4558051A (en) * 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same

Also Published As

Publication number Publication date
KR870003107A (ko) 1987-04-15
KR900008569B1 (ko) 1990-11-24
IL79934A (en) 1990-06-10
FI863550A (fi) 1987-03-06
EP0215736A1 (en) 1987-03-25
IL79934A0 (en) 1986-12-31
DK422086D0 (da) 1986-09-03
ES2001944A6 (es) 1988-07-01
GR862252B (en) 1986-12-31
DK422086A (da) 1987-03-06
HUT44552A (en) 1988-03-28
FI863550A0 (fi) 1986-09-03
EP0215736B1 (en) 1990-08-29
AU594363B2 (en) 1990-03-08
NZ217448A (en) 1989-10-27
DE3673734D1 (de) 1990-10-04
JPS6263585A (ja) 1987-03-20
PT83305A (en) 1986-10-01
CA1266470A (en) 1990-03-06
AU6230786A (en) 1987-03-12
PT83305B (pt) 1989-05-12
HU197746B (en) 1989-05-29
PL261284A1 (en) 1988-07-21
JPH0692406B2 (ja) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
DK169337B1 (da) Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
PL119413B1 (en) Process for preparing novel derivatives of xanthine
EP0026848A1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
CZ290325B6 (cs) Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující
PL149932B1 (en) A method of new xanthine derivatives production
JP2002542248A (ja) ハロアルコキシイミダゾナフチリジン
CA2095219A1 (en) Substituted indolizino[1,2-b]quinolinones
US5047536A (en) Hexahydrobenzo(A)phenanthridine compounds
CZ34296A3 (en) Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
JPH0755923B2 (ja) 医薬組成物
KR870000275B1 (ko) 3-메틸플라본-8-카르복실산 에스테르류의 제조방법
FR2593818A1 (fr) Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US4604398A (en) Benzoquinolizine derivatives, and their use as α2 adrenoceptor antagonistic agents
KR950001040B1 (ko) 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제
KR0181945B1 (ko) N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
AU665223B2 (en) 4-amino-3-acyl quinoline derivatives
Scovill et al. Primaquine analogs: derivatives of 4-amino-2-methoxyacridine
EP0133934A2 (en) Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives
CS236752B2 (en) Processing of condensated pyrimidine compositions with nitrogen bridge
CS266586B2 (en) Method of new racemic or optically active berbane derivatives production