PL149515B1 - SPOSÓB OTRZYMYWANIA NOWYCH DIESTRÓW BENZYLOWYCH cC - PODSTAWIONYCH KWASÓW ALKANOFOSFONOWYCH - Google Patents

Description

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA opis patentowy 149515

CZYTELNIA

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: ' Θ6 H 21 /P. 262533/

Pierwszeństwo Int. Cl.⁴ C07F 9/40

U<ędu Patentowego f » łl*. tltlffl

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21 Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

TwWrca wwnnlazku: Mr:ia Hoffmann

Uprawn iony z patentu: Politechnika Gdańska, Gdańsk /Polska/

SPOSÓB OTRZYMYWANIA NOWYCH DIESTRÓW BENZYLOWYCH cC - PODSTAWIONYCH KWASÓW ALKANOFOSFONOWYCH

Przedmiotem wmlazku jest sposób otrzymywania nowych diestrów benzylowych © -podstawionych kwasów alkanofoffnnowch o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w któnym R oznacza alkil, aralkil lub fenyl, R^ oznacza wodór lub alkil a X jest grupę hydroksylową, N-karbobenzoksylową, N-ftalinawą lub N-t-butoksykarbonylowę·

W znanych dotychczas sposobach diestry benzylowe ©-podstawionych kwasów alkano^efonowych otrzymuje się z odpowiednich chlorków kwasowych kwasów alkanofosnonowych. Metoda ta jednak nie ma charakteru ogólnego, gdyż nie nadaje się do wrażliwch na środowisko kwasu osłon grupy ^ιοου^ , a w przypadku kwasów hydroksyfosfnnownch wmaga uprzedniej osłony grupy hydroksylowat·

Estry dibenzylowe oć -podstawionych kwasów alkanofosfonowych można również otznymywać na drodze syntezy totalnej z fosforynu dibenzylowego· Meroda ta jednak nie mm charakteru ogólnego i jest kosztowna ze względu na cenę tegoż fosforynu·

Według wynalazku sposób otrzymywania nowych diestóów benzylowch ©Cpodetawionych kwasów alkanofosfonowch o ogólnym wzorze ρrzedstawionym na rysunku, w którym R oznacza alkil, aralkil lub fenyl, R^ wodór lub alkil a X grupę hydroksylową, N-t-butoksykarbonylowę, N-ffalilową lub N-karbobenzoksylową, polega na tym, że na Oć -podstawiony kwas alkanof©Bonnow działa się równomolową ilością N ,N*-cl icyklnhθksylo-O-benzylo-Zzomocznika w aprofooawym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w benzenie. Reakcję prowadzi się w temppraturze wrzenia rozpuszczał nika lecz nie wyższej od 100°C, w ciągu około 4 godzin· Naatępnie po ochłodzeniu odsącza się wwnzZθlony dicyklo-heksylomocznik, a z przesączu odmywa nieprzeeaagowant substraty roztworem kwaśnego wwglanu sodowego i wodą· Uzyskany ester dibenzylowy oC -podstawionego kwasu aJ^kanofos fonowego izoluje się z wwrstwy benzenowej przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszcza znanymi sposobami na przykład przez krystalizację.

149 515

149 515

Zalety sposobu według wynalazku polegają na otrzymaniu czystych chromatograficznie diestrów benzylowych oC -podstawionych kwasów alkanofosonoowych z wysokimi wydaanościami rzędu 75-85%, w łagodnych warunkach z zastooo^^^iem niewielu operacji jednostoowych w trakcie izolacji produktu.

Przedmiotowe estry służą jako substraty do syntez Sosfonowych analogów peptydów i depsipeptydów.

Przedmiot wynnlazku bliżej określają przykłady wykonana.

Przykład I. Do roztworu 2,1 mM /650 mm/ N _łN*-clacykkohekkylo-0-benzyloizomocznika w 10 ml benzenu dodaje sią 1 mM /140 mm/ kwasu oC -hydroksy- oC tanoSosSgngwego· Całość ogrzewa sią 4 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temppratury 20°C odsącza sią wtrącony dicykloheksylomocznik· Przesącz przemywa sią 2 x 10 ml kwaśnym węglanem sodu 1 2 x 10 ml wodą. Warstwy organiczne osusza sią bezwodnym siacctnnam mmgnezu i oddaety^-o^uje rozpuszczalnik· Pozoostałość krystalizuje sią z mieszaniny eter/heksan. Otrzymuje sią 238 mg /75%/ estru dibenzylowego kwasu ot -hydroksy- ot-metyloetanofosgngowerg o tt. B1-82°C. NMR /COCly 1,36 /d, 6H, 3-16 H₃, /CH-C₂C/j 3,60 /s, 1H, OH/j 5,03 /d, 4H, 3 - 8Hz> POCH₂/j 7,33 /s, 10H, Cg^·

Przykład II. Do roztworu 4,2 mM /1300 mm/ N ,N*-dacyktohhkkyko-0-beazyloizomocznika w 20 ml benzenu dodaje sią 2 mM /336 mm/ kwasu 06 -hydroksy- -metylo-butanoSosfonowego. Całość ogrzewa sią w tem^er^^iturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temppratury 20 C odsącza sią wyc^dzalony N,N*--icykloheksylomocznik. Przesącz przemywa sią 2 x 20 ml wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i 2 x 20 ml wodą· Waastwą organiczną osusza sią bezwodnym siaccanemm mmgnezu 1 oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje sią z mieszaniny eter/n-heksan /1 : 2/. Otrzymuje sią 530 mg /76%/ estru dibenzylowego kwasu OÓ -hydroksy- y^-'mmθtgbobaaosofosfonorogo o tt. 71,5 - 72°C. NMM /CDCI3/ 0,98 /t, 6H, 3 » 6H2, /CH₃/₂C/i 1,20 - 2,00 /m, 3H, CHgCH/j 3,50-4,20 /m, 2H, CHP, 0H/{ 5,00 /d, 4H, 3 = 8Hz P0CH2/J 7,20 /s, 10H, ^^/.

Przykład III. Do roztworu 2,1 mM /650 mm/ N,NN-ddcykloheksylo-O-benzyloizomocznika w 15 ml benzenu dodaje sią 1 mM /301 mm/ kwasu l-/dbUuttkkykaΓbonylo-amino/-2Senyloetaπgfostoπowegg· Całość ogrzewa do wrzenia rozpuszczalnika przez 4 godziny pod chłodni cą zwrotną. WykaCθlony osad N ,N*-dicykloheksylomocznika odsącza sią· Przesącz przemywa sią x 10 ml roztworu kwaśnego węglanu sodowego i 2 x 10 ml wodą. Warstwą organiczną osusza sią bezwodnym sieczanoem mmgnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik· Pozootałość krystalizuje z n-pentanu. Otrzymuje sią 408 mg /85% estru dibenzygowego kwasu l-/tbuuttSkykaΓOonyloamino/2dSenyloetngstostngowegg o tt. 87-88°C. NMM /CCl^/ 1,06 /s, 9H, /CHg/cC/; 2,66 - 3,30 /m, 2H,

C^/i 3,50 - 4,00 /m, 1H, CH-P/; 4,90 /d, 4H, 3 = 8Hz, P0CH2/J 5,20 - 5,80 /m, 1H, NH/j

7,01 /m, 15H, C-H-/.

b o

Przykład IV. Do roztworu 2,1 mM /650 N ,N*-dacykkohhkkyko-0-benzyloizomocznika w 10 ml benzenu dodaje sią 1 mM /283 kwasu l-Sttalgaoamago/-2-mekygppgopanoSosfonowego. Całość ogrzewa sią w temppraturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsącza sią wykdCθloak N.N^dicyklol^eksklomocznik· Przesącz przemywa sią 2 x 10 ml roztworem kwaśnego węglanu sodowego i 2 x 10 ml wodą· Waastwą organiczną osusza sią bezwodnym siaccanemm mmgnazu i oddestylowuje rozpuszczalnik· Pozootałość krystalizuje sią z n-pentanu· Otrzymuje sią 371 mg /80% estru dibenżylowego kwasu l-/N-Sttalgammmigo/·da-me tylogropngstosfngowθgo o tt· 91-93°C·

NMM /CCI4 0,80 /d, 3H, 0 » 6Hz, CH3/; 1,10 /d, 3H, 0 - 6Hz, ^3/; 2,50 - 3,00 /m, 1H, CH/j

4,10 /dd, 1H, □ = 8Hz, CdH/j 5,00 /t, 4H, 0 = 8Hz, P0CH2/> 7,00 - 8,00 /m, 14H, 0^5, 0_βΗ₄/.

Przykład V· Do roztworu 2,1 mM /650 mm/ N,N*-dacykkohθktyko-0-beazylod izomocznika w 10 ml benzenu dodaje sią 1 mM /320 mg/ kwasu l-/benzyloksykarbonyloaminn/-lSenylo-metanofosonnowego· Całość ogrzewa sią przez 4 godziny pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia benzenu /8O°C/. Odsącza sią wykaielony N,N*-dicykloheksylomocznik po ochłgaceniu do temppratury 20°C. Przesącz przemywa sią 2 x 10 ml roztworem kwaśnego węglanu sodowerg i 2 x 10 ml wody. Wrstwą organiczną osusza sią bezwodnym siajcanπam mmgnezu i oddestylowaje rozpuszczalnik· Pozostałość krystalizuje sią z eteru etylowego· Otrzymuje sią 450 mg /90% estru dibenzylowego kwasu l-/eθnzygtkkykabbonygoamino/-d-fekylmmetagstosgaoowerg o tt· 133 134°C .

NMM /CDCC-/ 4,40 - 5,33 /m, 7H, CH-P, POCHg CH₂/j 7,00 - 8,00 /m. 21H, CgHg NH/.

149 515

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób otrzymyoania ntoych diestróo benzyltoych oC -podstaoionych koasóo alkanoftsfonooych o ogólnym ozorze przedstawtnnym na rysunku, o którym R oznacza alkil, aralkil lub fenyl, R^ - oodór albo alkil a X grupę hydroksylooą, N-t-butol<sykarbonyloon,. N-ftalilooy lub N^l^iarbobenzoksyl^^^^, znamienny tym, że na oC -po.dstaoiony koas alkanotosfonooy działa się róonomoltan ilośc-iy N ,N*-dicykloheksylo-0-benzyloiommocznika o apro-tonooym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie o benzenie, przy'czym reakcję prooadzi się o temperaturze orzenia rozpuszczalnika lecz nie oyższej niż 100°C o ciygu około 4 godzin, po czym po ochłodzeniu syczy się oycidielony dicykloheksylomocznik, a z przesyczu odmyoa nieprzereagooane substraty roztoorem koaśnego oęglanu sodooego i oodą, zaś uzyskany ester dibe żylety cC -podstaolonego koasu alkanofottonoaego izoluje z oarstoy benzenooej przez odparo oonie rozpuszczalnika i oczyszcza znanymi sposobami korzystnie przez krystalizację·

   R¹ O

   R-C P(OCH₂C_óH₅)₂ X