PL148969B1 - Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine Download PDFInfo
- Publication number
- PL148969B1 PL148969B1 PL26538087A PL26538087A PL148969B1 PL 148969 B1 PL148969 B1 PL 148969B1 PL 26538087 A PL26538087 A PL 26538087A PL 26538087 A PL26538087 A PL 26538087A PL 148969 B1 PL148969 B1 PL 148969B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- guanine
- hydroxyethoxymethyl
- general formula
- optionally converted
- quanine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-/2-hydroksyeto- ksymetylo/guaniny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza reszte metylowe, a R2 - atom wodoru, albo R1 oraz R2 oznaczaja lecznie grupe izopropenowe tworzece wraz z struktura guaniny trzeci z nie poleczony pierscien bedecy pierscieniem imidazolowym oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.W 1971 r. Schaeffer i inni /D.Med.Chem. 14, 367 /1971/ opisali metody syntez wielu acyklicznych nukleozydów purynowych. Oednym z nich jest 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guanina.Sposób wytwarzania tego zwiezku podany jest w polskim opisie patentowym 104 413. Gest to zwia¬ zek powszechnie znany pod nazwe handlowe "acyclovir". Okazal sie on szczególnie selektywnie aktywny przeciwko wirusom herpes i jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej.Obecnie stwierdzono, ze otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne o ogólnym wzorze 1 wykazuje takze selektywne dzialanie przeciwko wirusom herpes, w szczególnosci herpes simplex 1 i 2. Minimalne stezenie tych pochodnych, przy którym cytopatogenicznosc wywolana przez wirus obnizona zostaje do 50% /MIC/, wynosi od 0,2 do 20 g/cm3# Wedlug wynalazku nowe pochodne 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku wytwarza sie w ten sposób, ze 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guanine poddaje sie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika reakcji z wodorkami lub weglanami metali alkalicznych i alkiluje halogenkiem metylu lub halogenoacetonem, a otrzymany ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjne z kwasem, natomiast produkt otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zasade o ogólnym wzorze 1.W sposobie wedlug wynalazku 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guanine przedstawia sie grupe metylowe w polozeniu N-l albo podstawia sie grupe izopropenowe w polozeniu N-l i równoczesnie N-2, przy czym utworzony zostaje trzeci pierscien bedecy pierscieniem imidazolowym. Dokonuje sie tego dzialaniem reagenta alkilujecego albo alkilujeco-cyklizujecego poprzedzonym dzialaniem zasad. 148 9692 148 969 Korzystnie jest, jezeli podczas alkilowania za pomoce halogenoacetonu, a zatem podczas tworzenia sie dodatkowego pierscienia imidazolowego^ w koncowym etapie reakcji traktuje sie mieszanine reakcyjne stezonym wodnym roztworem amoniaku.Przyklad I* l-metylo-9-/2-hydroksyetoksymetylo/guanina* Metoda A. Do roztwo- ru 2,25 g 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny w 80 cm dwumetyloformamidu dodano 2,07 g sproszko¬ wanego weglanu potasu i 2,13 g jodku metylu* Uzyskane zawiesine mieszano w temperaturze pokojo¬ wej w ciegu 20 godzin, a nastepnie przeseczono przez warstwe Celitu. Przesecz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowano z 200 cm3 metanolu* Otrzymany krystaliczny material odseczono, przemyto zimnym metanolem i suszono pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskano 0,54 g chromatograficznie jednorodnego preparatu l-metylo-9/ 2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o temperaturze topnienia 183 C /z rozkladem/* Zawartosc czystej substancji powyzej 70%, wydajnosc 23%* Metoda B* Oo bezwodnej zawiesiny 1,13 g 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny w 30 cm3 dwumetyloformamidu dodano 0,254 g 50%-owej zawiesiny wodorku sodu w oleju i calosc mieszano w kolbie kulistej zabezpieczonej przed dostepem wilgoci przy pomocy rurki zawierajecej chlorek wapnia* Po 10 minutach do uzyskanego klarownego roztworu dodano 0,33 cm3 jodku metylu i reakcje metylowania prowadzono w ciegu 25 minut* Mieszanine reakcyjne odparowano nastepnie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymane oleiste pozostalosc wspólodparowano dwukrotnie z wode /2 x 15 cra°/* Uzyskane biale mase przekrystalizowano z wody* Krystaliczny produkt odseczono, przemyto zimnym etanolem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujec 0,67 g produktu za¬ wierajecego powyzej 9856 l-metylo-9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny* Temperatura topnienia 253°C /z rozkladem/* Wydajnosc 565K* Przyklad II* l,N-2-izopropeno-9-/2-hydroksyetoksymetylo/guanina« Sporzedzono bezwodne zawiesine z 6,76 g suchej /9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny i 13 cm bezwodnego dwu¬ metyloformamidu 1 dodano do niej 1,53 g 50%-owej zawiesiny wodorku sodu w oleju* Calosc mieszano w kolbie kulistej, której wnetrze zabezpieczono przed dostepem wilgoci za pomoce rurki wypelnio¬ nej chlorkiem wapnia* Do uzyskanego niemal klarownego roztworu dodano 2,67 cm3 bromoacetonu i » 3 calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciegu 30 minut* Po tym czasie dodano 150 cm wodnego 25%-owego roztworu amoniaku i pozostawiono w spokoju w ciegu 4 godzin* Uzyskany roztwór poreak¬ cyjny odparowano pod zmniejszonym cisnieniem* Uzyskany olej rozpuszczono w mieszaninie chloro¬ formu i metanolu /4:1/ i chromatografowano na kolumnie z zelem krzemionkowym wymywajec produkt powyzsze mieszanine chloroformu i metanolu* Frakcje zawierajece chromatograficznie czysty produkt odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujec 6 g substancji zawierajecej powyzej 90% l,N-2-izopropeno-9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny. Temperatura topnienia 208 - 210°C /z roz¬ kladem/* Wydajnosc 80%.W celu uzyskania preparatu o wysokiej czystosci, otrzymane w powyzszy sposób substan¬ cje krystalizowano z wrzecej mieszaniny izopropanolu i metanolu /10:1/ uzyskujec 4,9 g substan¬ cji zawierajecej powyzej 9835 l,N-2-izopropeno-9-2/-hydroksyetoksymetylo/guaniny* Temperatura topnienia 220°C z rozkladem. Wydajnosc 62%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o ogólnym wzorze, w którym R1 oznacza reszte metylowe, a R - atom wodoru, albo R1 oraz R2 oznaczaje lecznie grupe izopropenowe tworzece wraz z strukture guaniny trzeci z nie poleczony pierscien bedecy pierscieniem imidazolowym oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny t y m, ze 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guanine poddaje sie w srodowisku organicznego rozpuszczal¬ nika reakcji z wodorkami lub weglanami metali alkalicznych i alkiluje halogenkiem mytylu lub halogenoecetonera, a otrzymany zwiezek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjne z kwasem, natomiast produkt otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zasade o ogólnym wzorze 1* 2* Sposób wedlug zastrz*l, znamienny tym, ze podczas alkilowania za pomoce halogenoacetonu mieszanine reakcyjne traktuje sie w koncowym etapie reakcji stezonym roztworem wodnym amoniaku*148 969 HO-CH2 i WZOr PL
Claims (2)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o ogólnym wzorze, w którym R1 oznacza reszte metylowe, a R - atom wodoru, albo R1 oraz R2 oznaczaje lecznie grupe izopropenowe tworzece wraz z strukture guaniny trzeci z nie poleczony pierscien bedecy pierscieniem imidazolowym oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny t y m, ze 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guanine poddaje sie w srodowisku organicznego rozpuszczal¬ nika reakcji z wodorkami lub weglanami metali alkalicznych i alkiluje halogenkiem mytylu lub halogenoecetonera, a otrzymany zwiezek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjne z kwasem, natomiast produkt otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zasade o ogólnym wzorze 1*
- 2. * Sposób wedlug zastrz*l, znamienny tym, ze podczas alkilowania za pomoce halogenoacetonu mieszanine reakcyjne traktuje sie w koncowym etapie reakcji stezonym roztworem wodnym amoniaku*148 969 HO-CH2 i WZOr PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26538087A PL148969B1 (en) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26538087A PL148969B1 (en) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL265380A1 PL265380A1 (en) | 1988-11-10 |
| PL148969B1 true PL148969B1 (en) | 1989-12-30 |
Family
ID=20036079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26538087A PL148969B1 (en) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL148969B1 (pl) |
-
1987
- 1987-04-24 PL PL26538087A patent/PL148969B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL265380A1 (en) | 1988-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5747496A (en) | Inhibitors of platelet aggregation | |
| US20020198224A1 (en) | Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| EP1066266B1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| US4612315A (en) | Biologically-active 1,3-dipropyl-8-phenylxanthine derivatives | |
| CS203092B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| WO1999005142A1 (en) | Novel compounds | |
| EP0946561A1 (en) | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments | |
| US5063233A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists | |
| Lukáč et al. | Novel nucleotide analogues bearing (1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) phosphonic acid moiety as inhibitors of Plasmodium and human 6-oxopurine phosphoribosyltransferases | |
| Zhang et al. | Synthesis of neplanocin F analogues as potential antiviral agents | |
| AU632914B2 (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| US5256650A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| Crooks et al. | Nucleoside sultones: synthons for the preparation of novel nucleotide analogs. 1. Synthesis and ring-opening reactions | |
| PL148969B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine | |
| Van Rompaey et al. | Exploring human adenosine A3 receptor complementarity and activity for adenosine analogues modified in the ribose and purine moiety | |
| DK152501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf | |
| Sasaki et al. | Convenient synthesis of 2, 3'-imino-1-(. beta.-D-lyxofuranosyl) uracil and its derivatives using azide ion | |
| JP3202234B2 (ja) | ２−フルオルプリン誘導体の新規製法 | |
| KR100316354B1 (ko) | A-2수용체친화성을갖는2-치환된아데노신 | |
| Anderson et al. | Synthesis of certain 3‐alkoxy‐1‐β‐D‐ribofuranosylpyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines structurally related to adenosine, inosine and guanosine | |
| JPS635392B2 (pl) | ||
| Van Aerschot et al. | 2, 3′‐Difluoro‐and 3′‐Azido‐2′‐Fluoro Substituted Dideoxypyrimidines as Potential Anti‐HIV Agents | |
| US5756735A (en) | Xanthine derivatives | |
| US5391739A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents |