PL148833B3 - Method of obtaining 1,4:3,6-dianhydro-d-sorbite 2,5-dinitrate - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,5-dwuazotanu l,4:3,6-dwuan- hydro-D-sorbitu w postaci flegmatyzowanej• Wymieniony wyzej zwiezek stanowi skladnik czynny leków stosowanych w chorobach niedokrwiennych serca* Sposób wytwarzania 2f5-dwuazotanu 1,4:3.6-dwuanhydro-D-sorbitu wedlug patentu nr 138011 polega na: odwodnieniu wodnego roztworu D-sorbitu uzyskanego w wyniku uwodor¬ nienia glukozy, dehydratacji odwodnionego D-sorbitu w obecnosci kwasu siarkowego, nitro¬ waniu uzyskanego 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu za pomoce mieszaniny nitrujacej i wyodreb¬ nienie wytworzonego produktu przez wylanie masy pofiltracyjnej na mieszanine wody z lodem. Odwadnianie wodnego roztworu D-sorbitu prowadzi sie przez oddestylowanie z tego roztworu wody pod cisnieniem /1-3.5/.10 Pa, a dehydratacje prowadzi sie w temperaturze 105 - 135°C w obecnosci czystego kwasu siarkowego 96%, uzytego w ilosci /0fl-10/*10~3kg na kg 100% D-sorbitu, Uzyskany 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbit oczyszcza sie przez destyla¬ cje frakcjonowane pod cisnieniem /l-3,5/,10 Pa, zbierajec frakcje w temperaturze powyzej o o 170 C, korzystnie w granicach 200-250 C, które poddaje sie bezposrednio w temperaturze -2 do +2 C dzialaniu mieszaniny kwasów azotowego i siarkowego w stosunku molowym 80-90 : 20-10. Na 1 kg 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu stosuje sie korzystnie 7,44-7,48 mieszaniny zawierajacej 88% wagowych kwasu azotowego i 12% wagowych kwasu siarkowego* Wytworzony 2,5-dwuazotan l,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu wyodrebnia sie przez wylanie masy ponitracyj- nej na mieszanine wody z lodem, rekrystalizacji odfiltrowanego i zobojetnionego do pH osadu oraz regeneracje produktu z odcieku po krystalizacji* Oczyszczanie 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu przez krystalizacje prowadzi sie przy uzyciu 2,1-3 kg alkoholu etylowego czystego lub alkoholu etylowego absolutnego lub alkoholu posiarczyno¬ wego na 1 kg surowego, nieoczyszczonego 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu.Regeneracje 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu z odcieku po rekrystalizacji prowadzi sie rozcienczajac odciek w stosunku wagowym 1:1 woda uwolniona od jonów chlor¬ kowych i siarczanowych* Otrzymany produkt jest nastepnie suszony, rozdrabniany i stan¬ daryzowany w celu nadania postaci farmakologicznej*2 148 833 Otrzymany sposobem wedlug patentu nr 138011 produkt, w postaci twardych trudno rozdrabniajacych sie krysztalów przy dalszym jego przerabianiu wymaga zachowania szczegól¬ nych srodków ostroznosci, gdyz jest silnie kruszacyn materialem wybuchowym, posiadajacym zdolnosc detonacji /ZDD/ 228%• Znane metody nadawania substancjom o wlasnosciach wybuchowych postaci o wlasnosciach niewybuchowych polega na wprowadzeniu substancji flegmatyzujecej takiej jak: wosk, parafina, wazelina. Technologia wytwarzania i przetwarzania w przemysle farmaceutycznym 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu wyklucza zastosowanie takich substancji.Celem wynalazku jest otrzymanie 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu pozba¬ wionego wlasciwosci wybuchowych, co umozliwi w bezpieczny sposób dalszy Jego przerób w formy farmakologiczne jak równiez do stosowania w przemysle farmaceutycznym do produkcji leków jako surowiec.Cel ten osiagnieto postepujec sposobem wedlug wynalazku otrzymujac 2,5-dwuazotan l,4:3,5-dwuanhydro-D-sorbit w postaci flegmatyzowanej• Postepujec sposobem wedlug wynalazku surowy 2,5-dwuazotan l,4:3,6-dwuanhydro-D- sorbit wydzielony z masy ponitracyjnej i zneutralizowany, rozpuszcza sie w temperaturze otocze¬ nia w rozpuszczalniku organicznym wysokowrzecym korzystnie w acetonie lub octanie etylowym, ewentualnie dodaje adsorbent staly korzystnie wegiel aktywny, po czym filtruje, e uzyskany przesacz poddaje ekstrakcji mieszanine wody z oligosacharydem korzystnie z laktoze, a wydzielo¬ ny w postaci polikrysztalów produkt odsecza sie lub rozpuszczalnikowy roztwór 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu po ewentualnym oczyszczeniu adsorpcyjnym miesza sie z zimne wode, odsecza wydzielony osad i ugniata z substancje nosnikowe bedece oligosacharydem korzystnie laktoze. Otrzymany produkt ewentualnie suszy sie w temperaturze nie przekraczajacej tempera¬ tury topnienia 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu. Stosunek objetosciowy roztworu 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu do ekstrahenta lub zimnej wody nie moze byc mniej¬ szy niz 1:1 i nie wiekszy niz 8:1. Zastosowany ekstrahent stanowi uklad wody z oligosacharydem w stosunku ilosciowym 0,4 - 5,7 : 1 korzystnie 2:1.Uzyskany prze68.cz po procesie ekstrakcji poddaje sie destylacji, a odzyskany roz¬ puszczalnik i oczyszczone pozostalosc podestylacyjne zawierajece wode, oligosacharydy, surowy produkt wyjsciowy stosuje sie do nastepnego wsadu.Otrzymuje sie czysty produkt w postaci drobnokrystalicznej, nie posiadajecy wlasci¬ wosci wybuchowych, nie wykazujecy wrazliwosci na tarcie, ani jakekolwiek reakcje wybuchowe w warunkach wahadla balistycznego, który to produkt mozna wiec w sposób bezpieczny i dogodny stosowac jako skladnik do sporzadzania leków lub konfekcjonowac w dowolne postac farmakologicz¬ ne.Postepujec sposobem wedlug wynalazku nieoczekiwanie okazalo sie, ze krystelizujecy jednoczesnie 2,5-dwuazotan l,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbit z oligosacharydem tworzy calkowicie jednorodne w masie polikrysztaly charakteryzujece sie defektem struktury co zwieksza ich po¬ datnosc na rozdrobnienie i nie tworze sie twarde aglomeraty, a zastosowany nosnik - oligo- sacharyd spelnia role flegmatyzatora. Dodatkowe zalete sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc wykorzystania odcieków poreakcyjnych na drodze destylacji rozpuszczalników i oczyszczanie pozostalosci podestylacyjnych* Ponizej podane przyklady ilustruje sposób wykonania wynalazku. 3 3 Przyklad I. Do kolby szklanej o pojemnosci 0,250 dra wlewa sie 0,080 dm acetonu i mieszajec wprowadzono 0,052 kg 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu /surowej masy po procesie nitracji/ i 0,025 kg wegla aktywnego. Adsorbcje zanieczyszczen prowadzono w ciegu 40 minut w temperaturze otoczenia, a nastepnie odseczono. Uzyskany przesecz wylano cien- 3 kim strumieniem, intensywnie mieszajec na 0,200 dm zimnej wody, zawierajecej 0,100 kg laktozy.Mase pozostawiono do samoistnego schlodzenia do temperatury otoczenia. Wydzielony krystaliczny produkt odfiltrowano, a nastepnie wysuszono w temperaturze 55 C do stalej masy. Otrzymano 0,131 kg produktu zawierajecego 40% wagowych 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu, po¬ zbawionego calkowicie wlasnosci wybuchowych. Natomiast przesecz poddano destylacji w kolumnie z wypelnieniem, odzyskujec 0,046 kg acetonu, a pozostalosc poddestylacyjne poddano oczyszcze¬ niu przez adsorpcje produktów ubocznych na weglu aktywnym i filtracje klarujece. Uzyskany klarowny odbarwiony przesecz wykorzystano do ponownej ekstrakcji po uprzednim uzupelnieniu do wymaganego skladu ilosciowego woda-laktoza.Przyklad II. Postepujec jak w przykladzie I przygotowano roztwór 2,5-dwu¬ azotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu w acetonie /bez oczyszczania weglem aktywnym/, a nastep-148833 3 nie wymieszano z 0,200 dnf zimnej wody. Wydzielone w trakcie intensywnego Mieszania krysztaly 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu odsaczono, osuszono i wymieszano z 0.76 kg lakto¬ zy farmaceutycznej w ugniatarce zetowej. Otrzymano 0,116 kg produktu o zawartosci 39,656 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu w postaci jednolitych polikrysztalów pozbawio¬ nych calkowicie wlasnosci wybuchowych* Natomiast poddany destylacji odciek umozliwil od¬ zyskanie 0,046 kg acetonu, który wykorzystano do nastepnego wsadu.Przyk lad III* W kolbie szklanej rozpuszczono 0,052 kg 2,5-dwuazotanu 3 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu /surowego/ w 0,1 dm octanu etylowego, dodano 0,0028 kg wegla aktywnego i calosc mieszano w temperaturze otoczenia okolo 1 godziny, po czym calosc odsa¬ czono pod cisnieniem 0,2 MPa* Klarowny, odbarwiony roztwór wylano w czasie intensywnego mieszania na 0,7 da3 zimnej wody /temperatura ok. 14°C/. Po 1 godzinie intensywnego mieszania wypadl drobnokrystaliczny osad, który odsaczono i wymieszano w ugniatarce z 0,062 kg laktozy* Mase suszono w suszarni owiewowej w temperaturze 60 C* Otrzymano 0,104 kg produktu zawiera¬ jecego 40,2% 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu pozbawionego wlasnosci wybuchowych* Przesecz przeznaczono do regeneracji rozpuszczalników* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu na drodze odwadniania wodnego roztworu D-sorbitu uzyskanego w wyniku uwodornienia glukozy, dehydrata- cji odwodnionego D-sorbitu w obecnosci kwasu siarkowego, nitrowania uzyskanego 1,4:3,6-dwuan¬ hydro-D-sorbitu za pomoce mieszaniny nitrujacej i wyodrebnienia wytworzonego produktu przez wylanie masy ponitracyjnej na mieszanine wody z lodem, przy czym odwadnianie wodnego roztworu D-sorbitu prowadzi sie przez oddestylowywanie z tego roztworu wody pod cisnieniem /l-3,5/*10 Pa, a dehydratacje prowadzi sie w temperaturze 105-135 C w obecnosci czystego kwasu siarkowego 96%. uzytego w ilosci /0,1-10/*10"3 kg na 1 kg 100% D-sorbitu, po czym wyodrebnia sie uzyska¬ ny l,4:3f6-dwuanhydro-D-sorbit przez destylacje frakcjonowane pod cisnieniem /l-3,5/*103 Pa, zbierajec frakcje w temperaturze powyzej 170°C, korzystnie w granicach 200-250°C, które pod¬ daje sie bezposrednio, w temperaturze -2 do +2°C dzialaniu mieszaniny kwasów azotowego i siarkowego w stosunku wagowym 80-90 : 20-10 i wyodrebnia 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydro-D- sorbitu przez wylanie masy ponitracyjnej na mieszanine wody z lodem, rekrystalizacje odfil¬ trowanego i zobojetnionego do pH 6-7 osadu oraz regeneracje produktu z odcieku po krystali¬ zacji wedlug patentu 138011, znamienny tym, ze wydzielony z masy ponitracyjnej produkt zneutralizowany rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym niskowrzecym szczególnie w acetonie lub octanie etylowym, ewentualnie poddaje oczyszczaniu adsorpcyjnemu i odsecza, po czym poddaje ekstrakcji mieszanine wody z oligosacharydem korzystnie laktoze, przy czym sto¬ sunek objetosciowy roztworu 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu do ekstrahenta nie moze byc mniejszy niz 1:1 i nie wiekszy niz 8:1, a wydzielony w postaci polikrysztalów pro¬ dukt odsecza sie lub rozpuszczalnikowy roztwór 2,5-dwuazotanu l,4:3,6-dwuanhydro -D-sorbitu po ewentualnym oczyszczeniu adsorpcyjnym miesza sie z zimne wode w stosunku objetosciowym 1:1 - 8:1, odsecza wydzielony osad i ugniata - mieszajec z substancje nosnikowe bedece oligo¬ sacharydem korzystnie laktoze, po czym otrzymany produkt ewentualnie suszy w temperaturze nie przekraczajecej temperatury topnienia 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu* 2* Sposób wedlug zastrz*l, znamienny tym, ze przesecz po procesie ekstrakcji poddaje sie destylacji, a odzyskany rozpuszczalnik i oczyszczona pozostalosc podestylacyjna zawierajeca wode, laktoze, produkt wyjsciowy se stosowane do nastepnego proce¬ su* 3* Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze ekstrahent stanowi uklad wody z oligosacharydem w stosunku ilosciowym 0,4-5,7 : 1 korzystnie 2:1* PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu na drodze odwadniania wodnego roztworu D-sorbitu uzyskanego w wyniku uwodornienia glukozy, dehydrata- cji odwodnionego D-sorbitu w obecnosci kwasu siarkowego, nitrowania uzyskanego 1,4:3,6-dwuan¬ hydro-D-sorbitu za pomoce mieszaniny nitrujacej i wyodrebnienia wytworzonego produktu przez wylanie masy ponitracyjnej na mieszanine wody z lodem, przy czym odwadnianie wodnego roztworu D-sorbitu prowadzi sie przez oddestylowywanie z tego roztworu wody pod cisnieniem /l-3,5/*10 Pa, a dehydratacje prowadzi sie w temperaturze 105-135 C w obecnosci czystego kwasu siarkowego 96%. uzytego w ilosci /0,1-10/*10"3 kg na 1 kg 100% D-sorbitu, po czym wyodrebnia sie uzyska¬ ny l,4:3f6-dwuanhydro-D-sorbit przez destylacje frakcjonowane pod cisnieniem /l-3,5/*103 Pa, zbierajec frakcje w temperaturze powyzej 170°C, korzystnie w granicach 200-250°C, które pod¬ daje sie bezposrednio, w temperaturze -2 do +2°C dzialaniu mieszaniny kwasów azotowego i siarkowego w stosunku wagowym 80-90 : 20-10 i wyodrebnia 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydro-D- sorbitu przez wylanie masy ponitracyjnej na mieszanine wody z lodem, rekrystalizacje odfil¬ trowanego i zobojetnionego do pH 6-7 osadu oraz regeneracje produktu z odcieku po krystali¬ zacji wedlug patentu 138011, znamienny tym, ze wydzielony z masy ponitracyjnej produkt zneutralizowany rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym niskowrzecym szczególnie w acetonie lub octanie etylowym, ewentualnie poddaje oczyszczaniu adsorpcyjnemu i odsecza, po czym poddaje ekstrakcji mieszanine wody z oligosacharydem korzystnie laktoze, przy czym sto¬ sunek objetosciowy roztworu 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu do ekstrahenta nie moze byc mniejszy niz 1:1 i nie wiekszy niz 8:1, a wydzielony w postaci polikrysztalów pro¬ dukt odsecza sie lub rozpuszczalnikowy roztwór 2,5-dwuazotanu l,4:3,6-dwuanhydro -D-sorbitu po ewentualnym oczyszczeniu adsorpcyjnym miesza sie z zimne wode w stosunku objetosciowym 1:1 - 8:1, odsecza wydzielony osad i ugniata - mieszajec z substancje nosnikowe bedece oligo¬ sacharydem korzystnie laktoze, po czym otrzymany produkt ewentualnie suszy w temperaturze nie przekraczajecej temperatury topnienia 2,5-dwuazotanu 1,4:3,6-dwuanhydro-D-sorbitu*
2. 2. * Sposób wedlug zastrz*l, znamienny tym, ze przesecz po procesie ekstrakcji poddaje sie destylacji, a odzyskany rozpuszczalnik i oczyszczona pozostalosc podestylacyjna zawierajeca wode, laktoze, produkt wyjsciowy se stosowane do nastepnego proce¬ su*
3. 3. * Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze ekstrahent stanowi uklad wody z oligosacharydem w stosunku ilosciowym 0,4-5,7 : 1 korzystnie 2:1* PL