PL147751B1 - Method of obtaining 5,6-olihydro-2-/2,6-xylidino-4h-1,3-thiazine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5,6-dihydro-2-/2,6-ksylidyno/-4H-l,3-tiazyny, zr-anej pod nazwa ksylazyny. Zwiazek ten w formie chlorowodorku stosowany jest,jako lek wetery¬ naryjny o wlasciwosciach uspakajajacych, przeciwbólowych, miejscowo znieczulajacych i rozluznia¬ jacych miesnie, Z opisu patentowego RFN nr 1 173 ^75 znane sa nastepujace sposoby otrzymywania ksylazyny: 1/ przez kondensacje izotiocyjanianu 2,6-dimetylofenylu z 3-aminopropariolem 1 prowadzaca do N-2,6- dimetylofenylo-N-/3-hydroksypropylo/-tiomocznika i nastepnie dzialanie na ten zwiazek kwa¬ sem, 2/ przez kondensacje izotiocyjanianu 2,6-dimetylofenylu z trimetylenoimina prowadzaca do N-2,6- dimetylofenylo-N-trimetyleno-tiomocznika i nastepnie dzialanie na ten zwiazek kwasem, 3/ przez kondensacje izotiocyjanianów 3-halogenopropylu z 2,6-ksylidyna.Wymieniona równiez w tym patencie metoda polegajaca na kondensacji 2,6-dimetylofenylotiomocz- nika z 1,3-dihalogenopropanami nie prowadzi do 5,6-dihydro-2-/2,6-ksylidyno/-4H-l,3-tiazyny, jak to pózniej stwierdzono /P.Sohar, L.Toldy: Acta Chimica Academiae Scientiarum Hung3ricae 75,99 /1973/.Wada znanych sposobów wytwarzania ksylazyny jest koniecznosc stosowania izotiocyjanianów, takich jak: izotiocyjanian 2,6-dimetylofenylu, izotiocyjanian 3-halogenopropylu, które sa zwiazkami silnie drazniacymi i toksycznymi. Równiez metody wytwarzania tych zwiazków wymagaja stosowania surowców bardzo silnie toksycznych, takich jak: tiofosgen, dwusiarczek wegla,chlor.Przeprowadzanie tych procesów w skali przemyslowej jest wysoce niebezpieczne i wymaga stoso¬ wania kosztownych zabezpieczen zapobiegajacych wypadkom przy pracy i skazeniu srodowiska.2 147 751 Stwierdzono, ze mozna uniknac wymienionych trudnosci technologicznych, jesli 2,6-dimetylo- fenylotiomocznik (otrzymany z 2,6-ksylidyny i rodanku amonu), podda sie reakcji z 3-aminopro- panolem-1 w podwyzszonej temperaturze. W wyniku tego procesu tworzy sie N-2,6-dimetylofenylo -N*/3-hydroksypropylo/-tiomocznik, który w znany sposób pod dzialaniem kwasów mineralnych ulega przeksztalceniu w ksylazyne.^Sposobem wedlug wynalazku reakcje 2,6-dimetylofenylotiomocznika z 3-aminopropanolem-1 przeprowadza sie w temperaturze powyzej 110°C, korzystnie 140-160°C, stosujac 3-aminopropanol-1 w ilosciach stechiometrycznych lub korzystnie w niewielkim nadmiarze 1,1 - 1,2 mola na 1 mol 2,6-dimetylofenylotiomocznika. Wedlug wynalazku reakcje 2,6-dimetylofenylotiomocznika z 3-ami- nopropanolem-1 przeprowadza sie albo przez bezposrednie stapianie obu skladników albo przez ogrzewanie ich w wysokowrzacych rozpuszczalnikach organicznych^ takich jak: ksylen, chloroben- z#n , lf1,2,2-tetrachloroetan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, 2-etyloheksanol-l.Otrzymany w wyniku ogrzewania N-2,6-dimetylofenylo-N-/3-hydroksypropylo/-tiomocznik poddaje sie w znany sposób dzialaniu kwasów mineralnych i produkt wyodrebnia przez zobojetnienie• Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest otrzymywanie ksylazyny o wysokim stopniu czystosci i z wysoka wydajnoscia, rzedu 80-85#, przy zastosowaniu latwo dostepnych i tanich surowców, w sposób prosty i wysoce ekonomiczny.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. Do 90 g/0,5 mola/2,6-dimetylofenylotiomocznika dodano 41 g/0,55 mola/ 3-aminopropanolu-1 i 270 ml ksylenu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu 1 h, a po schlodze¬ niu do 20°C oddziela sie górna warstwe ksylenowa. Dolna warstwe stanowiaca N-2,6-dimetylofe- nylo-N-/3-hydroksypropylo/-tiomocznik przemywa sie 30 ml wody, aby odmyc nieprzereagowany 3-aminopropanol-l. Do przemytego oleju dodaje sie 250 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa we wrzeniu 45 min. Otrzymany roztwór rozciencza sie 500 ml wody i dodaje roztwór 40#-owego wodorotlenku sodowego do pH 8. Wytracony osad odsacza sie, przemywa dwukrotnie 200 ml wody i suszy. Otrzymuje sie 90,7 g 5,6-dihydro-2-/2,6-ksylidyno/-4H-l,3-tiazyny o t.t.l36-139°C.Wydajnosc 82,5 #.Przyklad II. W kolbie kulistej umieszczonej w lazni olejowej ogrzanej do 160°C stapia sie mieszanine 90 g 2,6-dimetylofenylotiomocznika i 41 g 3-aminopropanolu-1. Mieszani¬ ne utrzymuje sie 1,5 h w temperaturze 130-150°C. Po tym czasie mieszanine schladza sie do 80°C i dodaje 200 ml stezonego kwasu solnego. Ogrzewa sie 1 h pod chlodnica zwrotna,i z otrzyma¬ nym roztworem postepuje sie dalej jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 88,1 g 5,6-dihydro-2- /2,6-ksylidyno/-4H-l,3-tiazyny. Wydajnosc 80 %.Przyklad III. Mieszanine 90 g 2,6-dimetylofenylotiomocznika, 45 g 3-aminopropa- nolu-1 i 250 ml dimetyloformamidu utrzymuje sie 1 h we wrzeniu. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i nadmiar nieprzereagowanego 3-aminopropanolu-1.Do pozostalosci dodaje sie 250 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna 1 h. Dalej postepuje sie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 95 g 5,6-dihydro-2-/2,6- ksylidyno/-4H-l,3-tiazyny o t.t. 135-137°C. Wydajnosc 86 %.147 751 3 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5,6-dihydro-2-/2,6-ksylidyno/-4H-l,3-tiazyny, znamienny tym, ze reakcje 2,6-dimetylofenylotiomocznika ze stechiometryczna iloscia lub nadmiarem 3-aminopropanolu-l przeprowadza sie w temperaturze powyzej 110°C, korzystnie 140-160°Cfalbo przez stapianie reagentów, albo przez ogrzewanie w srodowisku wysokowrzacych rozpuszczalni¬ ków organicznych, po czym otrzymany N-2,6-dimetylofenylo-N-/3-hydroksypropylo/-tiomocznik poddaje sie w znany sposób dzialaniu kwasów mineralnych i produkt wyodrebnia przez zobo¬ jetnienie. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze stosuje sie 3-aminopropanol-l w ilosci 1,1 - 1,2 mola na 1 mol 2,6-dimetylofenylotiomocznika. 3« Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze jako wysokowrzace rozpuszczal¬ niki organiczne stosuje sie ksylen, chlorobenzen, 1,1,2,2-tetrachloroetan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, 2-etyloheksanol-l. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5,6-dihydro-2-/2,6-ksylidyno/-4H-l,3-tiazyny, znamienny tym, ze reakcje 2,6-dimetylofenylotiomocznika ze stechiometryczna iloscia lub nadmiarem 3-aminopropanolu-l przeprowadza sie w temperaturze powyzej 110°C, korzystnie 140-160°Cfalbo przez stapianie reagentów, albo przez ogrzewanie w srodowisku wysokowrzacych rozpuszczalni¬ ków organicznych, po czym otrzymany N-2,6-dimetylofenylo-N-/3-hydroksypropylo/-tiomocznik poddaje sie w znany sposób dzialaniu kwasów mineralnych i produkt wyodrebnia przez zobo¬ jetnienie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze stosuje sie 3-aminopropanol-l w ilosci 1,1 - 1,2 mola na 1 mol 2,6-dimetylofenylotiomocznika. 3« Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze jako wysokowrzace rozpuszczal¬ niki organiczne stosuje sie ksylen, chlorobenzen, 1,1,2,2-tetrachloroetan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, 2-etyloheksanol-l. PL