Opis patentowy opublikowano: 88 07 30 144 435 lllt Cl.4 C07D 311/16 C07D 311/18 Twórcy wynalazku: Jan Zaniuk, Zygmunt Jarczyk, Tadeusz Nyczka Uprawniany z patentu: Grodziskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa", Grodzisk Mazowiecki /Polska/ SPOSÓB OTRZYMYWANIA 3-/6 -BROMOETYLO/-4-METYLO-7- HYDROKSYKUMLRYNY Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania 3-/^ -bromoetylo/-*l-metylo-7-hydroksykuma- ryny pólproduktu do syntezy srodków leczniczych z grupy oarbochromenu• Znany z brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 10*l4608 sposób wytwarzania 3-//3 -bromoetylo/-4-raetylo-7- -hydroksykumaryny polega na ogrzewaniu rezorcyny zoC -acetylo-#"-butyrolaktonem w obe¬ cnosci 68% roztworu wodnego bromowodoru w srodowisku kwasu octowego* Wedlug opisu wyda¬ jnosc tej reakcji wynosi okolo 60$. Inny sposób otrzymywania 3-/8 -bromoetylo/-4-mety¬ lo- 7-hydr oksykumaryny zostal opisany w polskim patencie nr 69 650 i polega on na ogrze¬ waniu mieszaniny rezorcyny i 06 -acetylo- kwasie octowym w obecnosci kwasu fosforawego do temperatury 110-115 C w czasie 3 godzin* Przy czym reakcje dla zapewnienia srodowiska bezwodnego prowadzono przy 5-cio molowym nadmiarze bromowodoru w stosunku d00C -acetylo- o^-butyrolaktonu. Nadmiar ulatniajacego sie podczas ogrzewania bromowodoru absorbowano w wodzie* Wedlug opisu wydajnosc tej reakoji jest bliska ilosciowej* Zastosowanie w/w wyna¬ lazku w skali technicznej pozwolilo uzyskac produkt 3-//S -bromoetylo/-4-metylo-7-hydro— ksykumaryne z wydajnoscia 83$. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze prooes otrzymywania 3-^3- -bromoetylo/-*f-metylo-7-hydroksykumaryny moze byc prowadzony przy 0,75-cio molowym nad¬ miarze bromowodoru w stosunku doo^ -acetylo- #~-butyrolaktonu i z wieksza wydajnoscia o ile mieszanine reakcyjna zawierajaca rezorcyne iot- -acetylo- {T-butyrolakton w 18$ roz¬ tworze bromowodoru w kwasie octowym w obeonosoi kwasu fosforowego potraktuje sie ste¬ zonym kwasem siarkowym w stosunku wagowym do wydzielajacej sie w reakoji wody nie mniej¬ szym niz 0,7:1,0, ogrzeje w ukladzie zamknietym wylacznie do temperatury 90-95°C i ut¬ rzymuje w tej temperaturze przez 0,5-1 godziny, przy czym cisnienie wewnatrz ukladu nie przekracza 0,1 MPa* Zmniejszenie nadmiaru bromowodoru z 5-oiu moli do 0,75 moli w sto¬ sunku do 1 mola oC-acetylo-^T-butyrolaktonu uzyskano przez dodanie stezonego kwasu siar¬ kowego i zastosowanie ukladu zamknietego reakcji, uniemozliwiajac utlenianie sie bromo¬ wodoru ze srodowiska reakcji*2 \hk 435 Sposób prowadzenia prooesu wedlug wynalazku umozliwia ponadto zwiekszenie produkcji z istniejacej instalacji o okolo 70£, wyeliminowanie stosowanej dotyohozas absorpcji wodnej bromówodoru, znaczne obnizenie zuzycia kwasu octowego i ograniozenie uoiazliwego w skali te¬ chnicznej przerobu lugów kwasu octowego z procesu syntezy* Stwierdzono, ze postepujac spo¬ sobem wedlug wynalazku uzyskuje sie bromokumaryne w postaci bardzo dobrze saczacego sie osa¬ du, który wplywa bardzo korzystnie na dalszy tok obróbki tej substanoji w dalszych fazach przerobu.Dalsza korzyscia wynikajaca ze sposobu prowadzenia procesu wedlug wynalazku jest popra¬ wa bezpieczenstwa pracy, zmniejszenie zagrozenia pozarowego, poprawa ochrony naturalnego sro¬ dowiska oraz zmniejszenie energetyczne i remontowe w instalacjach produkcyjnych tego procesu.Przyklad. Do mieszaniny 5,3 czesci wagowych fosforu czerwonego, 10,2 czesci wa¬ gowych wody w 210 czesciach wagowych kwasu ootowego wkrapla sie, utrzymujac temperature 10- 20 C, 51,3 czesci wagowe bromu, miesza 2 godziny i odsacza nadmiar fosforu. V otrzymanym przesaczu rozpuszcza sie w temperaturze 15-30 C 40,9 czesci wagowe rezoroyny, ochladza roz¬ twór do temperatury 5 C i dozuje w temperaturze 5-10 C k696 czesci wagowychoC-acetylo- }f - -butyrolaktonu. Roztwór, po wkropleniu butyrolaktonu, ponownie sohladza sie do temperatury 5 C. i dozuje 9,6 czesci wagowych stezonego kwasu siarkowego utrzymujac temperature 5-10 C.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ukladzie zamknietym do temperatury 90-95 C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 0,5-1 godziny. Cisnienie wzrasta w tym czasie do 0,05- •0,1 WPa. Po oziebieniu do temperatury 15-25°C wkrapla sie 210 ozesoi wagowych wody.Produkt odsacza sie i przemywa woda do odczynu obojetnego. Otrzymuje sie 89,8 czesci wagowych 3-/3 -bromoetylo/-4-metylo-7-hydroksykumarynyf oo stanowi 87# wydajnosci teoretycz¬ nej w przeliczeniu na oC-acetylo-jT-butyrolakton* PLThe patent description was published: 88 07 30 144 435 lllt Cl.4 C07D 311/16 C07D 311/18 Inventors of the invention: Jan Zaniuk, Zygmunt Jarczyk, Tadeusz Nyczka The holder of the patent: Grodziskie Zaklady Pharmaceutyczne "Polfa", Grodzisk Mazowiecki / Poland / HOW TO RECEIVE 3- (6-BRROMOETHYL) -4-METHYL-7- HYDROXICUMLRINE The invention relates to a method for the preparation of 3 - (N -bromoethyl) - * 1-methyl-7-hydroxycumarine, an intermediate for the synthesis of medicinal substances from the oarachromene group • Known from the British of patent specification No. 10 * 14608, the method of producing 3 - // 3-bromoethyl) -4-raetyl-7- hydroxycoumarin consists in heating resorcinol with C-acetyl - # "- butyrolactone in the presence of 68% aqueous solution of hydrogen bromide in an acid environment acetic acid * According to the description, the efficiency of this reaction is about 60 $. Another method of obtaining 3- (8-bromoethyl) -4-methyl-7-hydr oxycoumarin was described in the Polish patent No. 69,650 and it consists in heating mixtures of resorcinol and 06-acetylacetic acid in the presence of phosphorous acid to a temperature of 110-115 ° C for 3 hours. * The reactions to ensure an anhydrous environment were carried out with a 5-molar excess of hydrogen bromide in the ratio of d00C-acetyl-o-4-butyrrolactone. The excess of the hydrogen bromide evaporated during heating was absorbed in the water * According to the description, the efficiency of this reaction is close to the quantitative * The use of the above invention on a technical scale allowed to obtain the product 3 - // S-bromoethyl) -4-methyl-7-hydro-xycoumarin with a yield of $ 83. Unexpectedly, it turned out that the preparation of 3- [beta] -cetyl [beta] -methyl-7-hydroxycoumarin could be carried out at a 0.75 molar excess of hydrogen bromide in relation to o-acetyl-butyrrolactone and Higher yield as long as the reaction mixture containing resorcinol and β-acetyl- {T-butyrolactone in an 18% solution of hydrogen bromide in acetic acid in phosphoric acid obeonosol is treated with concentrated sulfuric acid in a weight ratio to the water evolving in the reaction not less than 0.7: 1.0, it will only heat in a closed system to a temperature of 90-95 ° C and keep at this temperature for 0.5-1 hour, with the pressure inside the system not exceeding 0.1 MPa * an excess of hydrogen bromide from 5 moles to 0.75 moles in relation to 1 mole of C-acetyl-T-butyrolactone was obtained by adding concentrated sulfuric acid and using a closed reaction system, preventing the oxidation of hydrogen bromine from the reaction environment * 2 \ hk 435 How to run prooe According to the invention, it is also possible to increase the production from the existing installation by about 70 £, to eliminate the water absorption of hydrogen bromide used in this process, to significantly reduce the consumption of acetic acid and to limit the technically difficult processing of acetic acid liquors from the synthesis process * It was found that According to the invention, bromocoumarin is obtained in the form of a very well sipping sediment, which has a very favorable effect on the further processing of this substance in further processing stages. A further advantage of the method of carrying out the process according to the invention is the improvement of work safety, reduction of fire risk, improvement of the protection of the natural habitat as well as energy reduction and renovation in production installations of this process. Example. 51.3 parts by weight of bromine are added dropwise to a mixture of 5.3 parts by weight of red phosphorus, 10.2 parts by weight of water in 210 parts by weight of volatile acid, maintaining a temperature of 10-20 ° C, stirring for 2 hours and removing excess phosphorus. 40.9 parts by weight of resoroyn are dissolved at the temperature of 15-30 ° C, the solution is cooled to 5 ° C and dosed at 5-10 ° C with k696 parts by weight of C-acetyl-f-butyrolactone. After the addition of butyrolactone, the solution is rehilled to a temperature of 5 ° C and 9.6 parts by weight of concentrated sulfuric acid are dosed, keeping the temperature at 5-10 ° C. Then the reaction mixture is heated in a closed system to 90-95 ° C and kept at this temperature within 0.5-1 hour. The pressure rises to 0.05-0.1 WPa during this time. After cooling to 15-25 ° C, 210 parts by weight of water are added dropwise. The product is filtered off and washed with water until neutral. 89.8 parts by weight of 3- (3-bromoethyl) -4-methyl-7-hydroxycoumarinpho are obtained, which represents 87% of theoretical yield in terms of oC-acetyl-t-butyrolactone * PL