PL140353B1 - Method of purifying beta-methazon acetate - Google Patents

Description

*** ?* ^^L^, Int CL4 C07J 7/00 Twórcy wynalazku: Maria Skibinska, Jadwiga Smolinska, Teresa Uszycka-Horawa, Edward Stochlak Uprawniony z patentu: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa /Polska/ SPOSÓB OCZYSZCZANI! OCTANU BETAlffiTAZOHU Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania octanu betametazonu tj. 21-oetanu 9ot- -fluoro-1l£ ,17cc ,21-trihydroksy-16£-metylo-1,4-pregnadien-3f20-dionu. Octan betametazonu jest znanym lekiem przeciwzapalnym, skladnikiem czynnym preparatów Celestone, Chronodose, Celestan Depot.Octan betametazonu otrzymuje sie najczesciej z octanu 9£ ,11/5-epoksy-16^-metylo-A - -korteksolonu przez reakcje z fluorowodorem /Taub D. i wspól. J. Am. Chem. Soc. 82, 4012 /1960/; patent brytyjski nr 901 092/. Surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny acetonu i eteru lub acetonu i heksanu. Wedlug patentu brytyjskiego nr 901 092 wy¬ dajnosc czystego octanu betametazonu wynosi 47 %t a wedlug Tauba dochodzi do 60 %• Te sto¬ sunkowo niskie wydajnosci czystego zwiazku sa spowodowane znacznymi stratami przy krystali¬ zacji surowego produktu, który zanieczyszczony jest w dosc znacznym stopniu ubocznymi pro¬ duktami reakcji fluorowodorowania.Stwierdzono, ze znacznie lepsze wyniki uzyskuje sie wyodrebniajac z mieszaniny produk¬ tów po fluorowodorowaniu octan betametazonu w postaci solwatu z benzenem. Zdolnosc octanu betametazonu do tworzenia solwatu z rozpuszczalnikami nie byla dotad opisana w literaturze.Sposobem wedlug wynalazku do zanieczyszczonego /surowego/ octanu betametazonu, lub do roztworów zanieczyszczonego octanu betametazonu w rozpuszczalnikach organicznych o tempera¬ turze wrzenia od 35°C do 80°C, albo do roztworów mieszanin poreakcyjnych zawierajacych oc¬ tan betametazonu wraz z ubocznymi produktami reakcji, dodaje sie benzen, po czym usuwa roz¬ puszczalniki organiczne, ewentualnie w postaci azeotropu z benzenem, i wydziela czysty chro¬ matograficznie krystaliczny solwat octanu betametazonu z benzenem. Do rozpuszczenia zanie¬ czyszczonego octanu betametazonu stosuje sie takie rozpuszczalniki organiczne jak: alkoho¬ le, estry i ketony alifatyczne lub chlorowcoalkany, korzystnie aceton i dichlorometan.Równiez sposobem wedlug wynalazku zanieczyszczony octan betametazonu rozpuszcza sie w benzenie, uzyskany roztwór zateza i wydziela krystaliczny solwat octanu betametazonu z ben-2 140 353 zenem. Obecnosc "benzenu w krysztalach s oIwatu octanu betametazonu potwierdzila widmo w pod- czerwieni /charakterystyczny pik przy 670 cm" / oraz badanie wykonane metoda termomikrosko¬ powa. Przy obu wariantach postepowania sposobem wedlug wynalazku* zanieczyszczenia pozosta¬ ja rozpuszczone w benzenie. W celu usuniecia benzenu z solwatu ogrzewa sie go w temperatu¬ rze 105-110°C, do stalej masy. Ubytek masy wynosi okolo 15 %, co swiadczy o tym, ze na jed¬ na czasteczke octanu betametazonu przypada jedna czasteczka benzenu. Ten sklad solwatu po¬ twierdzila równiez analiza elementarna.Sposób wedlug wynalazku pozwala na selektywne oddzielenie octanu betametazonu od pro¬ duktów ubocznych tworzacych sie równiez w innych procesach jego otrzymywania jak na przyklad: przy wymianie jodu w 21,21-dijodo-16 0-metylo-9cc -fluoro-11 £ , 17# -dihydroksy-1,4-pregna- dien-3f20-dionie, lub w czasie acetylacji betametazonu.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. W polietylenowym reaktorze zaopatrzonym w polietylenowe miesza¬ dlo umieszcza sie 4,5 ml 70 #-owego kwasu fluorowodorowego i 1 ml tetrahydrofuranu. Zawar¬ tosc reaktora chlodzi sie do temperatury okolo -30°C, a nastepnie wsypuje sie porcjami 0,7 g 21-octanu 16 B-metylo-9^ ,11 £-epoksy-17c6 ,21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu i konty¬ nuuje mieszanie przez 4 h utrzymujac temperature -25 do -30°C. Po uplywie tego czasu zawar¬ tosc reaktora wkrapla sie przy mieszaniu do mieszaniny 9,5 nil 25 %-owej wody amoniakalnej z 15 ml lodowatej wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 0,72g surowego octanu betametazonu. Produkt rozpuszcza sie w 70 ml benzenu i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 5 ml« Wytracone krysztaly saczy sie, przemywa niewielka iloscia benzenu i suszy na powietrzu do stalej masy. Otrzymuje sie 0,630 g czyste¬ go chromatograficznie /analiza w ukladzie benzen-aceton 4:1/ octanu betametazonu w formie solwatu z benzenem.IRs^max /cm~1/ 67° Ae&zen/; 1050 /ester/; 1580 /wiazania podwójne/; 1650 /3-keton/; 1710 /20-keton/; 1735 /21-octan/; 3350 /grupy hydroksylowe/; UV/lmax 240 nm; a^m 290; tem¬ peratura topnienia 205-210°C /okolo 100°C obserwuje sie zmetnienie krysztalów/.Dla C50Ej706F wyliczono: C 70,4 %; H 7,23 % otrzymano: C 70,11 %\ H 7,10 %.Po wysuszeniu w temperaturze 105°C do stalej masy otrzymano 0,535 g /729& % wyd. teor./ oc¬ tanu betametazonu.IR:^*?* /cm"1/ 1050 /ester/; 1580 /wiazania podwójne/; 1650 /3-keton/; 1710 /20-keton/; "1 1% 1735 /21-octan/; 3350 /grupy hydroksylowe/; UV*fl,max 240 nm; a^^ 350; temperatura topnie¬ nia 206-210°C.Dla 024H,1P06 wyliczono: C 66,34 %; H 7,19 % otrzymano: C 66,02 %; H 7,09 %.Przyklad II. Reakcje fluorowodorów ania przeprowadzono jak w przykladzie I. Su¬ rowy produkt rozpuszczono w 16 ml mieszaniny benzen-chloroform 2:1, wymieszano roztwór z 0,5 g florisilu, odsaczono, przemyto 30 ml chloroformu i polaczone przesacze odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 3,5 ml acetonu, dodano 20 ml benzenu, zageszczono do obje¬ tosci okolo 3 ml. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto niewielka iloscia benzenu i wysu¬ szono na powietrzu do stalej masy. Otrzymano 0,593 g czystego chromatograficznie octanu be¬ tametazonu w formie solwatu z benzenem.IR:\? K?r /cm"1/ 670 /benzen/; 1050 /ester/; 1580 /wiazania podwójne/; 1650 /3-keton/; rmax sta? 1715 /20-keton/; 1740 /21-octan/; 3350 /grupy hydroksylowe/; UV/\max 240 nm; a^ 303; tem¬ peratura topnienia 213-216°C; /okolo 100°C obserwuje sie zmetnienie krysztalów/.Dla C50H3r706F wyliczono: C 70,4 %\ H 7,23 % otrzymano: C 70,51 %? H 7-19 %.Po wysuszeniu w temperaturze 105°C do stalej masy otrzymano 0,5 g /68 % wyd. teor./ octanu betametazonu.140 353 3 IR:V?f?^ /cm"1/ 1050 /ester/; 1580 /wiazania podwójne/; 1650 /3-keton/; 1715 /20-keton/; 1740 /21-octan/; 3350 /grupy hydroksylowe/; UV7 „ 240 nm; aJ* = 360; temperatura topnie- vmax i cm nia 214-216°C.Przyklad III. 0,63 6 21,21-Dijodo-16£ -metylo-9tf -fluoro-11 fi ,17^-dihydro- ksy-i,4-pregnadien-3,20-dionu, 7 ml acetonu 0,06 ml kwasu octowego i 0,63 g bezwodnego octa¬ nu potasowego ogrzewano do wrzenia przez 2 h nastepnie schlodzono i przesaczono. Przesacz zageszczono do polowy objetosci, dodano 20 ml benzenu i ponownie zageszczono do objetosci okolo 2 ml. wytracone krysztaly odsaczono, przemyto benzenem i wysuszono na powietrzu do stalej masy. Otrzymano 0,435 g czystego chromatograficznie octanu betametazonu w formie sol- watu z benzenem.IRsPmax /cm"1/ 67° /be*zen/; 1050 /ester/; 1580 /wiazania podwójne/; 1650 /3-keton/; 1710 /20-keton/; 1735 /21-octan/; 3350 /grupy hydroksylowe/; UV^max 240 nm; a^ = 288; temperatura topnienia 208-211°C /okolo 100°C obserwuje sie zmetnienie krysztalów/.Po wysuszeniu w temperaturze 105°C do stalej masy otrzymano 0,365 g octanu betametazonu o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykladzie I.Przyklad IV. Mieszanine 0,4 g betametazonu 3 ml pirydyny i 0,2 ml bezwodni¬ ka octowego pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Na drugi dzien roztwór wylewa sie przy mieszaniu do 20 ml lodu zawierajacego 3 ml stezonego kwasu solnego. Roztwór miesza sie przez 1 h, odsacza wytracony osad, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, woda i suszy.Otrzymuje sie 0,425 g octanu betametazonu. Produkt rozpuszcza sie w 4 ml dichlorometanu, dodaje 16 ml benzenu i zageszcza roztwór do objetosci okolo 2,5 do 3 ml. Ufytracone kryszta¬ ly odsacza sie, przemywa niewielka iloscia benzenu i suszy na powietrzu do stalej masy.Otrzymuje sie w ten sposób 0,49 g solwatu benzenowego octanu betametazonu o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykladzie I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób oczyszczania octanu betametazonu, znamienny tym, ze do zanie¬ czyszczonego octanu betametazonu, lub do roztworów zanieczyszczonego octanu betametazonu w rozpuszczalnikach organicznych o temperaturze wrzenia od 35°C do 80°C, albo do roztworów mieszanin poreakcyjnych zawierajacych octan betametazonu wraz z ubocznymi produktami reak¬ cji, dodaje sie benzen, nastepnie oddestylowuje rozpuszczalniki organiczne lub ewentualnie ich azeotropy z benzenem, wydziela krystaliczny solwat octanu betametazonu z benzenem, po czym ogrzewa go w temperaturze 105-110°C w celu usuniecia benzenu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki orga¬ niczne stosuje sie alkohole, estry i ketony alifatyczne lub chlorowcoalkany, zwlaszcza ace¬ ton i dichlorometan. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób oczyszczania octanu betametazonu, znamienny tym, ze do zanie¬ czyszczonego octanu betametazonu, lub do roztworów zanieczyszczonego octanu betametazonu w rozpuszczalnikach organicznych o temperaturze wrzenia od 35°C do 80°C, albo do roztworów mieszanin poreakcyjnych zawierajacych octan betametazonu wraz z ubocznymi produktami reak¬ cji, dodaje sie benzen, nastepnie oddestylowuje rozpuszczalniki organiczne lub ewentualnie ich azeotropy z benzenem, wydziela krystaliczny solwat octanu betametazonu z benzenem, po czym ogrzewa go w temperaturze 105-110°C w celu usuniecia benzenu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki orga¬ niczne stosuje sie alkohole, estry i ketony alifatyczne lub chlorowcoalkany, zwlaszcza ace¬ ton i dichlorometan. PL