PL139184B2 - Process for preparing 21-acetate of 6-alpha-methyl-17-alpha,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 21-octanu 6a-metylo-17a,21-dihydroksy-4- pregnen-3,20-dionu, o wzorze 1, który znany jest pod skrócona nazwa 21-octan 6o- metylokorteksolonu. Zwiazek ten stanowi produkt posredni w syntezie 6a-metyloprednizolonu — substancji o aktywnosci biologicznej.Znany jest sposób otrzymywania 21-octanu 6<*-metylokorteksolonu z 6£-metylo-3/9,Sa,17o- trihydroksy-pregnan-20-onu o wzorze 2, który poddawano utlenianiu grupy 3/Miydroksylowej, dzialaniem kompleksu trójtlenku chromowego z pirydyna, po czym otrzymany 3-keto zwiazek, w celu przeprowadzenia równoczesnej dehydratacji w pozycji 4,5 i izomeryzacji grupy 60-metylowej, poddawano dzialaniu stezonego kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym. W celu wprowa¬ dzenia grupy acetoksylowej przy C21 w pochodnej 6a-metylo-A4-3-ketonowej poddawano ja dzialaniu jodu i tlenku wapniowego w srodowisku tetrahydrofuranu z metanolem, a nastepnie uzyskana 21-jodo pochodna w reakcji z octanem potasu prowadzonej w srodowisku acetonu, przeprowadzono w 21-octan 6a-metylokorteksolonu (Ringold H.J. i inni J. Am. Chem. Soc. 81, 3712/1959). Sumaryczna wydajnosc otrzymywania 21-octanu 6cr-metylokcrteksolonu ta droga syntezy wynosi 12,8% w przeliczeniu na 6)3-metylo-3)S,5a,17of-trihydroksy-pregnan-20-on.Znany sposób syntezy 21-octanu 6a-metylokorteksolonu jest niedogodny technicznie ze wzgledu na niska wydajnosc procesu, a tym samym wysoki koszt wytwarzania.Okazalo sie, ze mozna otrzymac 21-octan 6a-metylokorteksolonu z 6j8-metylo-3/3,5a,17a- trihydroksy-pregnan-20-onu na nowej drodze syntezy, uzyskujac znacznie wyzsza wydajnosc.Sposobem wedlug wynalazku 6/J-metylo-3/J,5a, 17a-trihydroksy-pregnan-20-onu, o wzorze 2, przeprowadza sie w 21-bromopochodna o wzorze 3, poddajac zwiazek o wzorze 2 reakcji bromo¬ wania za pomoca roztworu bromu w nizszym alkoholu alifatycznym o Ci do Cj, zwlaszcza w metanolu. Dla zapoczatkowania reakcji stosuje sie kwasny katalizator,korzystnie kwas nieorgani¬ czny. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 10°-30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.Wymiane bromu w pozycji 21 zwiazku o wzorze 3 na grupe acetoksylowa prowadzi sie poddajac zwiazek o wzorze 3 reakcji z octanem metalu alkalicznego, zwlaszcza z octanem potasowym, w2 139184 srodowisku nizszego ketonu alifatycznego, korzystnie acetonu, w temperaturze 40°-80°C, najle¬ piej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Otrzymany 21-octan 6/3-metylo-3/J,5a,17a,21- tetrahydroksy-pregnan-20-onu, o wzorze 4, mozna albo po wyodrebnieniu z mieszaniny poreakcyjnej albo w mieszaninie poreakcyjnej utleniac za pomoca roztworu odczynnika Jones'a w nizszym ketonie alifatycznym, zwlaszcza w acetonie, w temperaturze od -5°C do +10°C. Wytwo¬ rzony 21-octan 6/3-metylo-5a,17a,21-trihydroksy-prcgnan-3,20-dionu, o wzorze 5, poddaje sie albo najpierw dehydratacji w pozycji 4,5 a nastepnie izomeryzacji w pozycji 6, albo równoczesnej dehydratacji z izomeryzacja. Dehydratacje zwiazku o wzorze 5 przeprowadza sie dzialaniem chlorku tionylu w srodowisku zasady organicznej, korzystnie w pirydynie, przy temperaturze od -40°C do -10°C i uzyskuje sie 21-octan 6^-metylo-17a,21-dihydroksy-4-pregnen-3,20-dionu, o wzorze 6, który nastepnie izomeryzuje sie dzialaniem kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego, w srodowisku eteru cyklicznego, zwlaszcza w dioksanie, w temperaturze od 0°C do 20°C.Równoczesna dehydratacje z izomeryzacja zwiazku o wzorze 5 przeprowadza sie dzialaniem kwasu nieorganicznego, zwlaszcza kwasu solnego, w srodowisku eteru cyklicznego, zwlaszcza dioksanu, w temperaturze 15°-30°C. Wyodrebnianie produktu, czyli zwiazku o wzorze 1 i jego oczyszczanie przeprowadza sie w znany sposób.W procesie wytwarzania,21-octanu 6a-metylokorteksolonu, sposobem wedlug wynalazku, otrzymuje sie podwyzszenie wydajnosci procesu o 30-35% w stosunku do wydajnosci uzyskiwanej znanym posobem. Znacznym uproszczeniem procesu jest mozliwosc przeprowadzenia w jednym etapie wymiany bromu na grupe acetoksylowa w zwiazku o wzorze 3 i utlenianie grupy 3/J- hydroksylowej w zwiazku o wzorze 4.Zwiazki posrednie w procesie sa w wiekszosci zwiazkami nowymi.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do mieszaniny 2g 6/J-metylo-3j8,5a, 17a-trihydroksy-pregnan-20-onu (zwiazek 2) w 30 ml metanolu, przy mieszaniu w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodano 2ml 13% roztworu kwasu siarkowego w metanolu i 1,7 ml metanolowego roztworu bromu przygotowa¬ nego z 0,4 ml bromu i 20ml metanolu. Calosc mieszano do odbarwienia sie mieszaniny po czym wkroplono do niej 15,3 ml powyzszego roztworu bromu i kontynuowano mieszanie do zaniku substratu w mieszaninie, okreslonego metoda chromatografii cienkowarstwowej (czas reakcji 1-2 godziny). Po zakonczeniu reakcji nadmiar bromu zredukowano5% wodnym roztworem siarczynu sodowego i nastepnie zobojetniono mieszanine 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego. Do otrzymanej zawiesiny dodano wode w takiej ilosci, abyjej stosunek do metanolu wyniósl 2:1, po czym przesaczono ja, osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 2,36 g (97% wyd.) surowego 6)3-metylo-21-bromo-3j3,5a,17a-trihydroksy-pregnan-20-onu (zwiazek 3) o temperatu¬ rze topnienia 159-160°C, [a]20D+31° (C= 1%, aceton).Po krystalizacji z chloroformu-cykloheksanu otrzymano próbe analityczna o temperturze topnienia 184-185°C, [a]20D+28,4° (C= 1%, aceton).Analiza dla wzoru C22H3504Br Obliczono: C 59,59%, H 7,96% Znaleziono: C 59,53%, H 7,87% Mieszanine zlozona z 2,36 g zwiazku o wzorze 3, 50 ml acetonu i 2,4 g octanu potasowego ogrzewano przy mieszaniu we wrzeniu w czasie 1,5-2 godzin, sprawdzajac postep reakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po calkowitym przereagowaniu substratu, mieszanine przesa¬ czono i osad przemyto acetonem. Otrzymany przesacz polaczono z przemywkami, schlodzono do temperatury 0-5°C i przy mieszaniu wkroplono 9 ml roztworu przyrzadzonego z 2 ml odczynnika Jones'a i 8 ml acetonu. Reakcjeprowadzono w powyzszej temperaturze 10 minut, po czym nadmiar odczynnika utleniajacego zredukowano wodnym roztworem siarczynu sodowego. Do uzyskanej mieszaniny dodano 200 ml wody i oddestylowano aceton. Otrzymana zawiesine przesaczono, osad przemyto woda i nastepnie 4 razy mieszanina dioksanu i wody w stosunku objetosciowym 3:4. Po wysuszeniu osadu otrzymano 2,01 g (90% wydajnosci w przeliczeniu na zwiazek 3) surowego 21-octanu 6j8-metylo-5a,17o-21-trihydroksy-pregnan-3,20-dionu o wzorze 5, o temperaturze top¬ nienia 245-248°C, [a]20D+44,8° (c = 1, dx).Po krystalizacji surowego produktu z dioksanu-wody uzyskano próbke analityczna zwiazku o wzorze 5, temperatura topnienia 251-253°C [a]20D 47,4° (c= 1, dx).139184 3 Mieszanine 2,01 g surowego zwiazku o wzorze 5, 60 ml dioksanu i 3,9 ml stezonego kwasu solnego mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej do zaniku substratu w mieszani¬ nie reakcyjnej, ustalonego poprzez badania metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po zakon¬ czeniu reakcji mieszanine wylano na wode z lodem, osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 1,67 g surowego produktu o wzorze 1, który rozpuszczono w chloroformie, wymie¬ szano z 7g tlenku glinowego II o aktywnosci wedlug Brockmanna, zawiesine przesaczono, osad przemyto chloroformem. Przesacz polaczono z przemywkami i odparowano do sucha. Sucha pozostalosc przekrystalizowano z acetonu-cykloheksanu, nastepnie z metanolu-wody.Otrzymano 1,07g 21-octanu 6a-metylo-17a,21-dihydroksy-4-pregnen-3,20-dionu (wzór 1) o temperaturze topnienia 190-192° [a]20D+ 124° (c= 1, CHC13), MeOH X 242nm;a*rcm409 max Wydajnosc sumaryczna procesu w przeliczeniu na zwiazek 2 wynosi 48,5%.Przykladll. Z 2g 6/^mety)o-3ft5a,17af-trihydroksy-pregnan-20-onu (zwiazek 2) otrzy¬ mano 2,02g 21-octanu 6/Mnetylo-5a,17a,21-trihydroksy-pregnan-3,20-dionu (zwiazek 5) w spo¬ sób opisany w przykladzie I.Mieszanine 2,02 g zwiazku 5 i 20 ml pirydyny schlodzono do -30°C i dodano do niej 20 ml roztworu chlorku tionylu w pirydynie (1,6 ml chlorku tionylu i 20 ml pirydyny) schlodzonego do -35°C. Calosc mieszano w powyzszej temperaturze 5 minut, po czym mieszanine wylano do 180 ml 5% wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego o temperaturze okolo 0°C i uzyskana zawiesine mieszano 30 minut. Nastepnie osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano l,74g surowego 21-octanu 6/8-metylo-17a,21-dihydroksy-4-pregnen-3,20-dionu (zwiazek 6), z którego po krystalizacji z chloroformu-toluenu uzyskano 1,48 g zwiazku o wzorze 6, o temperaturze topnienia 190-192°, [a]23D+86,l° (c= 1, CHC1 3) CH3OH X 242-244nm; a^423 max Po krystalizacji z etanolu otrzymano próbke analityczna zwiazku 6 o temperaturze topnienia 203-206°C; [a]20D+79,7° (c = l.CHCh); CH3OH X242nm;a1T#cm402 max CH3OH Amax242nm;a\cm402 Analiza dla wzoru C24H34O5 Obliczono: C 71,61% H 8,51% Znaleziono: C 71,42% H 8,40% Mieszanine 12ml dioksanu i 0,6 ml stezonego kwasu solnegoschlodzono do 10°C, wsypano do niej 1,48 g zwiazku o wzorze 6 i calosc mieszano w powyzszej temperaturze, w atmosferze azotu, kontrolujac postep reakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano na 120 ml lodu, osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano l,36g surowego zwiazku o wzorze 1, który traktowano 20ml mieszaniny (1:1) acetonu i wody w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Otrzymano 1,11 g 21-octanu 6 4-pregnen-3,20 dionu (zwiazek 1), o temperaturze topnienia 185-193°C; [a]20D+115,6 (c=l, CHCh); MeOH X 242 nm; a1?™ 385 max Wydajnosc sumaryczna procesu w przeliczeniu na zwiazek 2 wynosi 50,3%.Przyklad III. 2g 6)J-metylo-3i8,5o,17cr-trihydroksy-pregnan-20-onu o wzorze 2, poddano reakcji bromowania i nastepnie reakcji wymiany bromu na grupe acetoksylowa w warunkach opisanych w przykladzie I. Uzyskana mieszanine poreakcyjna przesaczono, osad przemyto aceto-/ i i ) 4 139184 / I nem. Przesacz polaczony z przemywkami zageszczono, dodano wode i oddestylowano reszte acetonu. Uzyskana zawiesine przesaczono, przemyto osac woda i wysuszono. Otrzymano 2,3 g 21 -octanu 6j8-metylo-3^,5a,17o!,21-tetrahydroksypregnan-:(0-onu (zwiazek 4) o temperaturze top¬ nienia 172-175°C, [a]20D+22,6° (c= 1, acetonu). { Do roztworu 2,3 g surowego zwiazku o wzorze 4 w 92 ml acetonu schlodzonego do 0-5°C wkroplono 11 ml roztworu odczynnika Jónes'a w acetonie (4 ml odczynnika Jones'a+16 ml acetonu). Calosc mieszano w powyzszej temperaturze 10 minut. Dalsze operacje prowadzono w sposób opisany w przykladzie 1, z tym ze osad otrzymany po przesaczeniu zawiesiny przemyto kilka razy chloroformem. Otrzymano 2g 21-octanu 6/^metylo-5a,17a,21-trihydroksypregnan- 3,20-dionu (zwiazek 5) o temperaturze topnienia 251-253°C, [a]20D + 47,4° (c= 1, dx).Zwiazek 5 poddano reakcjom dehydratacji i izomeryzacji w sposób opisany w przykladzie I lub II.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 21-octanu 6a-metylo- 17a,21- dihydroksy-4- pregnen-3,20 -dionu, o wzorze 1, z 6/3- metylo-3/?,5a,17a -trihydroksy-pregnan -20-onu, o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji bromowania za pomoca roztworu bromu w nizszym alkoholu alifatycznym o C i do C3, zwlaszcza w metanolu, wobec kwasnego katalizatora, korzystnie kwasu nieorganicznego, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 10°-30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, a wytworzony 21-bromo- 6/3-metylo- 3/3,5a,17a-trihydroksy-pregnan- 20-on, o wzorze 3, poddaje sie reakcji z octanem metalu alkalicznego, zwlaszcza z octanem potasowym, w srodowisku nizszego ketonu alifatycznego, korzystnie w acetonie, w temperaturze 40°-80°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny, a otrzymany 21-octan 6/3- metylo- 3/3,5a, 17a,21 -tetrahydroksy-pregnan- 20-onu, o wzorze 4, albo wyodrebniony, albo w mieszaninie poreakcyjnej utlenia sie za pomoca odczynnika Jones'a w nizszym ketonie alifatycznym, zwlaszcza w acetonie, w temperaturze od -5°C do +10°C, a wytworzony 21-octan 6/3-metylo- 5a,17a,21 -trihydroksy-pregnan -3,20-dionu, o wzorze 5, poddaje sie albo najpierw dehydratacji dzialaniem chlorku tionylu, a srodowisku zasady organicznej, korzystnie w pirydynie, w temperaturze od -40°C do -10°C, a uzyskany 21-octan 60- metylo-17a,21 -dihydroksy-4-pregnen- 3,20-dionu, o wzorze 6, nastepnie izomeryzacji dzialaniem kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego, w srodowisku eteru cyklicznego, zwlaszcza w dioksanie, w temperaturze od 0°C do 20°C; albo zwiazek o wzorze 5 poddaje sie równoczesnej dehydratacji z izomeryzacja poprzez dzialanie na niego kwasem nieorganicznym, zwlaszcza kwasem solnym, w srodowisku eteru cyklicznego, korzystnie dioksanu,w temperaturze 15°-30°C, po czym produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.139184 OUr HO i HO CH WZÓR 2 HO CH WlOR 5 HO i HO CH3 H0CH3 WIÓR. H CH20Ac CO PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 21-octanu 6a-metylo- 17a,21- dihydroksy-4- pregnen-3,20 -dionu, o wzorze 1, z 6/3- metylo-3/?,5a,17a -trihydroksy-pregnan -20-onu, o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji bromowania za pomoca roztworu bromu w nizszym alkoholu alifatycznym o C i do C3, zwlaszcza w metanolu, wobec kwasnego katalizatora, korzystnie kwasu nieorganicznego, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 10°-30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, a wytworzony 21-bromo- 6/3-metylo- 3/3,5a,17a-trihydroksy-pregnan- 20-on, o wzorze 3, poddaje sie reakcji z octanem metalu alkalicznego, zwlaszcza z octanem potasowym, w srodowisku nizszego ketonu alifatycznego, korzystnie w acetonie, w temperaturze 40°-80°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny, a otrzymany 21-octan 6/3- metylo- 3/3,5a, 17a,21 -tetrahydroksy-pregnan- 20-onu, o wzorze 4, albo wyodrebniony, albo w mieszaninie poreakcyjnej utlenia sie za pomoca odczynnika Jones'a w nizszym ketonie alifatycznym, zwlaszcza w acetonie, w temperaturze od -5°C do +10°C, a wytworzony 21-octan 6/3-metylo- 5a,17a,21 -trihydroksy-pregnan -3,20-dionu, o wzorze 5, poddaje sie albo najpierw dehydratacji dzialaniem chlorku tionylu, a srodowisku zasady organicznej, korzystnie w pirydynie, w temperaturze od -40°C do -10°C, a uzyskany 21-octan 60- metylo-17a,21 -dihydroksy-4-pregnen- 3,20-dionu, o wzorze 6, nastepnie izomeryzacji dzialaniem kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego, w srodowisku eteru cyklicznego, zwlaszcza w dioksanie, w temperaturze od 0°C do 20°C; albo zwiazek o wzorze 5 poddaje sie równoczesnej dehydratacji z izomeryzacja poprzez dzialanie na niego kwasem nieorganicznym, zwlaszcza kwasem solnym, w srodowisku eteru cyklicznego, korzystnie dioksanu,w temperaturze 15°-30°C, po czym produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany sposób.139184 OUr HO i HO CH WZÓR 2 HO CH WlOR 5 HO i HO CH3 H0CH3 WIÓR. H CH20Ac CO PL