PL135832B2 - Process for preparing para-substituted 2-phenylalkanoic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania para-podstawionych kwasów 2- lenyloalkanowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony podstawnik alkilowy o 1-4 atomach wegla.Kwasy te posiadaja wlasnosci terapeutyczne, a mianowicie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe. Pochodna kwasu fenylopropionowego, o handlowej nazwie Ibuprofen jest znanym lekiem stosowanym w chorobach gosccowych.Istnieje szereg sposobów otrzymywania tych kwasów. Wedlug polskiego opisu patentowego nr 95 673 etylobenzen poddaje sie acylowaniu, nastepnie bromuje N-bromoimidem kwasu burszty¬ nowego, wymienia brom na grupe nitrylowa za pomoca cyjanku sodowego, hydrolizuje, zas grupe acylowa redukuje metoda Wolffa-Kischnera do weglowodoru. W japonskim opisie patentowym (77108 950) opracowano sposób redukcji grupy karbonylowej para-podstawionych kwasów 1- arylokarboksylowych oraz ich estrów, jednak nie podano sposobu otrzymywania zwiazków wyjs¬ ciowych, które biorac pod uwage opis patentowy nie sa latwe do otrzymania.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie mozna otrzymac nowym prostym sposobem.Sposób wedlug wynalazku pozwala uniknac wieloetapowosci syntezy oraz drogich jak N- bromoimid kwasu bursztynowego, badz niebezpiecznych jak cyjanek sodowy i dwusiarczek wegla substratów. Glówne substraty stosowane w syntezie o wzorze 2 takie jak ester metylowy kwasu 2-fenylopropanowego, amid kwasu 2-fenylooctowego, amid kwasu 2-fenylomaslowego czy nitryl kwasu 2-fenylopropanowego sa latwo dostepne na rynku. Sposób wedlug wynalazku umozliwia równiez pominiecie operacji zwiazanych z wyodrebnianiem i oczyszczaniem produktu przejsciowego.Sposób wedlug wynalazku polega na acylowaniu zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe nitrylowa, karboalkoksylowa lub amidowa zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub reszte RCOO, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Produkt acylowania poddaje sie pelnej lub czesciowej hydrolizie w zaleznosci od rodzaju grupy X i nastepnie w tym samym reaktorze redukcji metoda Wolffa-Kischnera w znany sposób.2 135832 Acylowanie prowadzi sie w srodowisku bezwodnym, w obecnosci katalizatorów — kwasów Lewisa, korzystnie chlorku glinowego, w rozpuszczalnikach typowych dla reakcji Friedel-Craftsa takich jak na przyklad dwusiarczek wegla czy l-2-dwuchloroetan,jak równiez w chlorku metylenu czy chloroformie. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Powstajace w reakcji niewielkie ilosci izomeru meta nie przeszkadzaja w dalszym etapie syntezy. W wyniku reakcji powstaje zwiazek o wzorze 4, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, który ewentualnie mozna oczyscic na przyklad przez destylacje. Zwiazek ten poddaje sie ogrzewaniu z roztworem lugu, a nastepnie dodaje sie do tego samego reaktora wodzian hydrazyny i nadal ogrzewa, otrzymujac po zakwaszeniu zadany produkt o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Dla otrzymania czystego kwasu wystarcza dwukrotna krystalizacja. Niekiedy konieczne jest wczesniejsze gotowanie z weglem aktywnym.Sposób wedlug wynalazku jest blizej przedstawiony w przykladzie, który jednak nie ogranicza jego zakresu.Przyklad. Do chlodzonej zawiesiny 29,3 g (0,22 mola) bezwodnego chlorku glinowego w 50 ml suchego chlorku metylenu wkrapla sie powoli, mieszajac roztwór 12,8 g (0,12 mola) chlorku kwasowego kwasu izomaslowego w 15 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuuje sie przez 30 minut. Nastepnie wkrapla sie powoli, chlodzac nieznacznie 16,4g (0,10 mola)estru metylowego kwasu 2-fenylopropanowego i miesza dodatkowo 15 minut. Kontynuujac mieszanie, ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrzenia i utrzymuje w tym stanie przez 5 godzin, do chwili zaprzestania wydzielania sie chlorowodoru. Po ochlodzeniu wylewa sie do mieszaniny lodu ze stezonym kwasem solnym. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie chlorkiem metylenu, zas warstwe organiczna oddziela sie. Ekstrakty organiczne przemywa sie woda, roztworem wodoroweglanu sodowego i ponownie woda. Suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym. Po zatezeniu, destyluje sie pod próznia, zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 125-130°C przy cisnieniu 316 P. Otrzymuje sie 15,9g estru metylowego kwasu 2-/p-izobutyrofenylo/propanowego. Wydajnosc 68%. ll,7g(0,05 mola) estru metylowego kwasu 2-/p-izobutyrofenylo/propanowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, mieszajac z 4,0 g wodorotlenku sodowego i 10 ml wody. Nastepnie ostro¬ znie oddestylowuje sie wode i metanol, po czym dodaje 15 ml 85% wodzianu hydrazyny i ogrzewa do wrzenia w ciagu godziny. Chlodzi sie nieznacznie, dodaje 4,0 g wodorotlenku sodowego i ponownie ogrzewa do wrzenia przez dodatkowa godzine. Po ochlodzeniu, mieszanine rozciencza sie woda, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty organiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy bezwodnym siarczanem sodowym, zateza i odstawia do lodówki.Krysztaly odsacza sie i poddaje krystalizacji z eteru naftowego. Po wysuszeniu w eksykatorze prózniowym nad parafina otrzymuje sie 8,1 g kwasu 2-/4-izobutylofenylo/propanowego o tempe¬ raturze topnienia 73-74,5°C. Wydajnosc 78,6%.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania para-podstawionych kwasów 2-fenyloalkanowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony podstawnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe nitrylowa, karboalkoksylowa lub amidowa, poddaje sie acylowaniu zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R ma v^yzej podane znaczenie , a Z oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub reszte RCOO, w której R ma wyzej podane znaczenie, nastepnie hydrolizuje sie i poddaje redukcji, korzystnie w tym samym reaktorze, metoda Wolffa-Kischnera w znany sposób.135832 R-Ch-oOOH l <- R WZÓR 1 R-CH-X WZÓR 2 o u R-C-Z WZÓR 3 c=o l WZÓR 4 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania para-podstawionych kwasów
2. 2-fenyloalkanowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony podstawnik alkilowy o 1. -4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe nitrylowa, karboalkoksylowa lub amidowa, poddaje sie acylowaniu zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R ma v^yzej podane znaczenie , a Z oznacza grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub reszte RCOO, w której R ma wyzej podane znaczenie, nastepnie hydrolizuje sie i poddaje redukcji, korzystnie w tym samym reaktorze, metoda Wolffa-Kischnera w znany sposób.135832 R-Ch-oOOH l <- R WZÓR 1 R-CH-X WZÓR 2 o u R-C-Z WZÓR 3 c=o l WZÓR 4 PL