PL129654B1 - Method of preparation of salt of codeine from solution of codeine base in aromatic hydrocarbon - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania soli kodeiny, na przyklad siarcza¬ nów, fosforanów lub chlorków, z kodeiny zasady znajdujacej sie w roztworze weglowodoru aromatycznego wraz z zanieczyszczeniami* Roztwór taki powstaje zwlaszcza w procesie me¬ ty lowania morfiny* Kodeina wraz z morfina, tabeina, papaweryna i innymi nalezy do alkaloidów grupy' makowca. Otrzymywana jest z surowca roslinnego, glównie z opium i slomy makowej, obok morfiny, która jest glównym skladnikiem tego surowca. Podobnie jak morfina posiada pierscien heterocykliczny z azotem, dzieki czemu jest zasada trzeciorzedowa* Kodeina stosowana jest glównie w medycynie. W dawkach lecznicznych wywoluje obnizenie lub zmniej¬ szenie odruchu kaszlowego* W medycynie stosuje sie kodeine jako zasade /Codeinum purum/ a najczesciej jako sól z kwasem fosforowym /Codeinum phoaphoricum/* W niektórych krajach stosuje sie równiez chlorowodorek kodeiny /Codeinum hydrochloricum/. Kodeina otrzymywa¬ na jest równiez na drodze syntezy przez metylowanie morfiny w srodowisku alkalicznym* Jedna z metod otrzymywania kodeiny polega na tym, ze do ksylenu ogrzanego do tem¬ peratury okolo 120°C wkrapla sie alkoholowy roztwór morfiny i trójmetyloaminy w obecnos¬ ci etylenu sodu* Po zakonczeniu procesu metylowania w roztworze ksylenowym znajduje sie kodeina, dwumetyloanilina i szereg produktów ubocznych* Po oddzieleniu nieprzereagowa - nej morfiny znanym sposobem kodeine wydziela sie z roztworu ksylenowego przemywajac go wodnym roztworem kwasów* Kodeina jako zasada tworzy z kwasami sole dobrze rozpuszczal¬ ne w wodzie* Ekstrakt wodny po wstepnym oczyszczeniu najczesciej zageszcza sie i naste¬ pnie wykrystalizowuje sól kodeiny* Poniewaz powstale sole sa bardzo dobrze rozpuszczal¬ ne w wodzie, znaczna ich ilosc pozostaje w lugach* Powtórne zageszczanie 1 krystalizacja prowadzi w sumie do znacznych strat produktu*.2 WfiSt Uzyskanie ta metoda, na przyklad fosforanu kodein?, jest bardzo trudne, ponie\uz sól ta jest wyjatkowo Ndobrze rozpuszczalna w wodzie. Z kolei sole kodeiny sa praktycz¬ nie nierozpuszczalne w weglowodorach jak równiez bardzo slabo rozpuszczalne w niektccycji rozpuszczalnikach organicznych* Wykonywane próby wytracania soli kodeiny z weglowodo¬ rów przez bezposrednie dodawanie stezonych kwasów mineralnych nie przyniosly pozytyw¬ nych wyników. W niektórych przypadkach udalo sie wydzielic maziste substancje bardz-}' silnie zanieczyszczone. ; Stwierdzono nieoczekiwanie, ze jezeli do Weglowodorowego roztworu kodeiny wprt^ wadzi sie roztwory bezwodnych badz slabo uwodnionych kwasów mineralnych w innych roz¬ puszczalnikach organicznych, na przyklad w ketonach lub alkoholach, w których te kwa¬ sy sie rozpuszczaja i które rozpuszczaja sie w weglowodorach aromatycznych, to naste¬ puje wydzielenie soli kodeiny praktycznie ilosciowo. Wytracona i oddzielona sól ewen¬ tualnie przemywa sie tym samym rozpuszczalnikiem a nastepnie, ewentualnie alkoholem metylowym lub etylowym do wycieku bezbarwnego. Korzystnie jest jezeli roztwór kodeiny w weglowodorze przed wprowadzeniem roztworu kwasu nieorganicznego w rozpuszczalniku organicznym rozcienczy sie tym rozpuszczalnikiem, a podczas wprowadzania kwasu zasto¬ suje chlodzenie mieszaniny.Stosujac sposób wedlug wynalazku uzyskuje sie sól kodeiny o znacznej czystosci i dobrej wydajnosci bez koniecznosci przechodzenia jej do roztworów wodnych. Sposób wedlug wynalazku moze byc stosowany do wydzielania soli kodeiny z roztworów po syn¬ tezie jak równiez do uzyskiwania soli z czystych, wolnych zasad w weglowodorach. Uzy¬ skuje sie wówczas sole o czystosci farmakopealnej, z wydajnoscia prawie ilosciowa.Przyklad I. Do szklanej kolby zaopatrzonej w mieszadlo wlano 2 litry roztworu ksylenowego kodeiny stanowiacego ciecz po syntezie tego produktu z morfiny, z którego wczesniej usunieto nieprzereagowana morfine znanym sposobem. Roztwór zawie¬ ral poza tym dwumetyloaniline oraz szereg niezidentyfikowanych substancji barwnych.Do roztworu ksylenowego w temperaturze pokojowej wlano 1,5 litra acetonu, po czym wkraplano do niego przy ciaglym mieszaniu, 10%-owy roztwór chlorowodoru w aceto¬ nie. Acetonowy roztwór chlorowodoru wkraplano do chwili calkowitego przareagowania kodeiny - zasady. W trakcie wkraplania wytracal sie krystaliczny osad chlorowodorku kodeiny. Przy schladzaniu cieczy wytracanie chlorowodorku nastepuje szybciej. Wydzie¬ lona sól odsaczono i przemyto acetonem do wycieku bezbarwnego. Ilosc kodeiny pozostala w lugach ksylenowo-acetonowych, wedlug analizy wykonanej metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej, wynosila 0,005 %• Uzyskano chlorowodorek kodeiny z wydajnoscia okolo ,99,2 %.Pr zyklad II, W przykladzie uzyto^ ksylenowy roztwór kodeiny podobnie jak w przykladzie I. Roztwór ten rozcienczono acetonem w stosunku 1:1 i nastepnie przy ciaglym mieszaniu i chlodzeniu wkraplano 5%-owy acetonowy roztwór kwasu orto¬ fosforowego. Podczas wkraplania roztworu kwasu wytracal sie powoli fosforan kodeiny w postaci drobnokrystalicznego osadu. Po zakonczeniu dozowania roztworu kwasu, ciecz mieszano jeszcze okolo 15 minut po czym wydzielony fosforan kodeiny odsaczono i prze¬ myto czystym acetonem. Uzyskano fosforan kodeiny, surowy z wydajnoscia okolo 98 %• Przyklad III. W przykladzie uzyto ksylenowy roztwór kodeiny po syn¬ tezie, podobnie jak w przykladzie I i II. Do roztworu tego wkraplano przy ciaglym mieszaniu i chlodzeniu 25%-owyf acetonowy roztwór kwasu siarkowego /swiezo przygo¬ towany/. PodGzas wkraplania kwasu wytracal sie powoli drobnokrystaliczny osad siar¬ czanu kodeiny. Po calkowitym wydzieleniu kodeiny, wytracony siarczan odsaczano i przemywano acetonem do wycieku calkowicie bezbarwnego. Po wysuszeniu uzyskany suro¬ wy siarczan kodeiny oczyszczano dalej znanym sposobem.129654 3.Przyklad IV# W toluenie rozpuszczone czysta kodeine /zasade/ sporzadza- jaa roztwór 5%-owy. Do roztworu tego wkraplano, przy oiaglym mieszaniu 5%-owy roztwór chlorowodoru w acetonie do ohwili calkowitego przereagowania kodeiny? Po uplywie okolo 10 minut wydzielil sie krystaliczny chlorowodorek kodeiny, który nastepnie przemyto kilkakrotnie acetonem do calkowitego odmycia toluenu oraz niewielka iloscia alkoholu etylowego. Uzyskano produkt o czystosoi farmakopealnej z wydajnoscia 98,2 %% Przyklad V. W przykladzie uzyto ksylenowy roztwór kodeiny po syntezie podobnie jak w przykladzie I. Do roztworu tego wkraplano przy ciaglym mieszaniu 15#-owy roztwór kwasu siarkowego w 90%-owym alkoholu etylowym. Podczas wkraplania wytracal sie siarczan kodeiny w postaci dobrze saczalnego kaszkowatego osadu. Po wkropieniu calej ilosci roztworu kwasu siarkowego koniecznej do calkowitego wytracenia kodeiny ciecz mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym wydzielony osad odsaczono, uzyskujac surowy siarczan kodeiny z wydajnoscia 98*5 %% który poddano dobremu oczyszczeniu znanym sposobem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania soli kodeiny z roztworu kodeiny zasady w weglowodorze aromatycznym przez dzialanie kwasem nieorganicznym, znamienny tym, ze do roztworu kodeiny w weglowodorach wprowadza sie podczas mieszania roztwór kwasu nie¬ organicznego w bezwodnym lub slabo uwodnionym rozpuszczalniku organicznym rozpuszcza¬ jacym sie w weglowodorach aromatycznych, a wytracona sól kodeiny ewentualnie przemywa sie tym samym rozpuszczalnikiem i alkoholem metylowym lub etylowym do wycieku bezbarwnego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie ketony lub alkohole. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór kodeiny w weglowodorze, przed wprowadzeniem roztworu kwasu nieorganicznego w rozpuszczalniku organicznym, rozciencza sie tym rozpuszczalnikiem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór kodeiny w weglowodorach podczas wprowadzania roztworu kwasu nieorganicznego chlodzi sie. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania soli kodeiny z roztworu kodeiny zasady w weglowodorze aromatycznym przez dzialanie kwasem nieorganicznym, znamienny tym, ze do roztworu kodeiny w weglowodorach wprowadza sie podczas mieszania roztwór kwasu nie¬ organicznego w bezwodnym lub slabo uwodnionym rozpuszczalniku organicznym rozpuszcza¬ jacym sie w weglowodorach aromatycznych, a wytracona sól kodeiny ewentualnie przemywa sie tym samym rozpuszczalnikiem i alkoholem metylowym lub etylowym do wycieku bezbarwnego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie ketony lub alkohole.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór kodeiny w weglowodorze, przed wprowadzeniem roztworu kwasu nieorganicznego w rozpuszczalniku organicznym, rozciencza sie tym rozpuszczalnikiem.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór kodeiny w weglowodorach podczas wprowadzania roztworu kwasu nieorganicznego chlodzi sie. PL