Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3-tiowinylocefalosporyn o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R° oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, winylowa lub cyjanometylowa, R ozna¬ cza gruipe 1.3,4-tiadiazolilowa-6 ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym, dwualkiloamino- alkilowym lub acyloamiinoalkilowym, grupe 1-alki- lo-3-alkoksyikarbonylo-'l,2,4-tria:zolilowaH5, grupe te- trazolilowa-6 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym zawierajacym w czesci alkilowej 2—4 atomów wegla, formyloalki- lowym luib acyLloaminoalkilowym, grupe pirydylo- wa ewentualnie w postaci N-tlenku, gruipe piryd- azynylowa^3 podstawiona w pozycji 6 rodnikiem alkilowym, ewentualnie w postaci N-tlenku, grupe 5,6^d'WuketoJl,4,5,6-tetrahydroHl,(2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji 4 rodnikiem z pierwsza grupa obejmujaca grupe alkilowa, alkoksyalkilo- wa, alkilotioalkilowa, allilowa, formyloalkilowa lub karbamyloalkilowa, lub rodnikiem z druga grupa Obejmujaca grupe hydroksyalkilowa, acyloamino- alkilowa, karbamyloktsyalkilowa lub acyloksyalki- lowa, w czesci acylowej podistawiona jest ewentu¬ alnie rodnikiem aminowym, przy czym zwiazane z triazyna czesci alkilowe rodników drugiej grupy zawieraja 2—4 atomów wegla, lub rodnikiem o wzorze 2, w którym alk oznacza rodnik alkileno- wy zawierajacy 1—4 atomów wegla, a Ra oznacza Stupe alkilowa, grupe 5,6-dwuketo-4,4,5,6-tetrahy- dro-l,2,4-triazynylowa-3 podistawiona w pozycji 4 10 15 rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla podstawionym grupa acylowa, lub tiazoli- dynylowa-2, rodnikiem 2,3-dWuhydroksypropyilo- wym, 2^formylo^2-Hhydrokisyetylowym, rodnikiem alkilowym zawierajacym 2—4 atomów wegla pod¬ stawionym grupa aminowa, alkilosulfonyloasmino- wa, acyloaminowa podstawiona gruipa aminowa lub alkoksykarbonyloaminowa, alkiloureidowa, rodni¬ kiem alkilowym zawierajacym 2hh5 atomów wegla podstawionym grupa alkoksyiminowa lub hydro- ksyiminowa, R' oznacza atom wodoru, ewentual¬ nie w potstaci ich soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z zasadami organicznymi.Wymienione powyzej czesci lub cale rodniki al¬ kilowe lub acylowe sa, o ile nie zaznaczono ina¬ czej, proste lub rozgalezione i zawieraja 1—4 ato¬ mów wegla.Podstawnik w pozycji 3 zwiazków o wzorze ogólnym 1 moze wystepowac w konfiguracji cis lub tran® lub w postaci mieszaniny form cis i trans.W dalszym ciagu stereoizomeria trans bedzie oznaczona przez E a stereoizomeria cis przez Z.Z drugiej strony, jest zrozumiale, ze ugrupowa¬ nie OR° moze znajdowac sie w pozycji syn lub anti i ze te izomery oraz ich mieszaniny równiez wchodza w zakres wynalazku.Forma syn moze byc przedstawiona wzorem la, a forma anti wzorem Ib. 127 301127 301 Podobnie, gdy grupa R zawiera podstawnik hydrokisyiminoalkilowy lub alkoksyiminoalkilowy, ugrupowanie to moze wystepowac w postaci izo¬ merów syn i anti, i te izomery oraz ich miesza¬ niny równiez wchodza w zakres wynalazku.Gdy grupa R oznacza rodnik 1,4,5,6-tetrahydro- triazynylowy podstawiony w pozycji 1 luib 4 to moze on byc przedstawiony w postaci form tauto- merycznyeh opisanych wzorami 3a, 3fb lub 3c.Gdy"grupa R zawiera podstawnik formyloalkilo- wy, moze on wystapic w positaci wolnego aldeihydu lub wodzianu aldehydu. Formy te wystepuja zwla¬ szcza w warunkach opisanych .ponizej.Badania magnetycznego rezonansu jadrowego wykazaly w szczególnosci, ze gdy R oznacza rod-,' nik 5,6-dwukeix)-4-iformylometylo-Jl54^5,6-tetrahydro- -l,2,4-triazynyl^3-owy, to: *— w rozpuszczalniku kwasnym, takim jak kwas mrówkowy luib trójfluorooctowy (kwasy deutero- wane), w obecnosci lub pod nieobecnosc wody (ciejzkiej), produkt wystepowal glównie w postaci wolnego aldehydu; "-T- w rozpuszczalniku zasadowym takim jak wo¬ da (ciezka) dodana do kwasnego weglanu sodu, produkt wystepowal w postaci wodzianu aldehy¬ du; — w rozpuszczalniku obojetnym takim jak dwu- metylosulfotlenek (de) wystepowaly formy wolnego aldehydu i wodzianu aldehydu, a dodatek wody powodowal stopniowe przeksztalcanie formy wol¬ nego aldehydu w forme wodzianu aldehydu.Ogólnie, korzystniejsze sa produkty o wzorze ogólnym la.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R, R' i R? maja wyzej po¬ dane znaczenie Wytwarza sie przez poddanie re¬ akcji tioloestru o wzorze ogólnym 4, w którym R° ma wyzej podanie znaczenie lub oznacza grupe zabezpieczajaca, Rf oznacza atom wodoru lub gru¬ pe zaibezipieczajaca, z tym, ze gdy R° oznacza atom wodoru oksym moze byc zabezpieczony, R ma wyzej podane znaczenie z tym, ze gdy R zawiera rodnik formyIowy, aminowy, alkiloaminowy lub acyloalfcilowy to jest on zabezpieczony, a gdy R zawiera rodnik hydroksylowy luib karboksylowy to jest on wolny luib zabezpieczony, z 7^aminoce- falospóryna, lub mieszanina jej izomerów o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym n jest równe 0 luib 1, Ri ma znaczenie takie jak R' luib oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym -O-iSOaR^ lub -Q-COR\ w których R3 oznacza rodnik alkilowy, trójfluoro- metylowy, trójchlorometylowy, fenylowy, ewentu¬ alnie podstawiony grupa alkilowa, nitrowa lub atomem chlorowca i gdy n=0 pochodna ta ma postac bicyfclooktenu-2 lub -3, gdy n=H pochodna ta ma postac bicyklooktenu^2, podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3 bicyklooktenu wyste¬ puje w postaci stereoizomeru E luib Z, w rozpusz¬ czalniku organicznym, w obecnosci akceptora kwa¬ su, w temperaturze miedzy — 2K)PC a temiperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym, gdy n=l redukuje sie otrzymany tlenek, usuwa sie ewen¬ tualnie grupy zabezpieczajace i ewentualnie prze¬ ksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z za¬ sada azotowa.Korzystna grupa zabezpieczajaca R2 jest grupa t-buitoksykaribonylowa luib tritylowa, ale mozna stosowac równiez dowolny rodnik oslaniajacy, blo¬ kujacy grupe aminowa bez naruszenia reszty cza¬ steczki taki jak 2,2^^ójchta"oetoksykaribony(lowy, cMoroacetylowy, trójchloroacetylowy, benzylowy, dwubenzylowy, benzyloksykarbonylowy, p-nitro- benzyloksykarbonylowy, p-metoksybenzyloksykar- bonylowy, formylowy luib trójfluoroacetylowy.Jako grupe zabezpieczajaca R° stosuje sie rod¬ nik oslaniajacy taki jak na przyklad tritylowy, tetrahydropkanylowy lub 2hmetoksy-2npropylowy.Estry tiolowe w formie syn lufo anti luib ich mieszanin prowadza odpowiednio do produktów o wzorze ogólnym 1 w formie syn luib anti lub ich mieszanin.Jest zrozumiale, ze rodniki R zawierajace ugru¬ powania zdolne do zaklócania reakcji sa uprzed¬ nio zabezpieczone. To samo dotyczy oksymu gdy R° oznacza atom wodoru.Na przyklad, grupy aminowe i alkiloaminowe sa zabezpieczone takimi rodnikami, jak: t-butoksy- karbonylowy, 2^,2-trójchloroetoksykarbonylowy, trójchloroacetylowy, tritylowy, benzylowy, dwu- benzylowy, benzylokarbonylowy, p-nitrobenzylo- ksykarbonylowy, p-metoksybenzyloksykarbonylo- wy, chloroacetylowy, formylowy lub trójfluoroace- tylowy, grupy karboksylowe moga byc zabezpie¬ czone takimi rodnikami, jak: metoksymetylowy, t-butylowy, benzhydrylowy, p-nitrobenzylowy lub p-metoksybenzylowy, grupy hydroksylowe moga byc zabezpieczone takimi rodnikami, jak: tritylo¬ wy, tetrahydiropiranylowy lub 2Hmetoksypropyl-2- -owy lub, jesli chodzi o zabezpieczenie grupy 2,3- ^dwuhydroksypropylowej badz l,3Hdwuhydroksy- propylowej-2 rodnikiem 2,!2-dwumetylodioksolanyl- -4-metylowym albo 2,2-dwumetylodiok!sanyl-5- -owym.Oczywiscie, gdy we wzorze ogólnym 5 rodnik R zawiera grupe hydroksylowa lub sulfonylowa, korzystniej jest stosowac produkt, w którego wzo¬ rze n=0.Jezeli zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 1, w którym R zawiera rodnik formylo- alkilowy lub acyloalkilowy, rodnik ten moze byc ewentualnie zabezpieczony w stanie acetalu, w postaci rodnika o wzorze ogólnym 2, takiego jak zdefiniowany poprzednio.Reakcje tioloestru z 7-aminocefalosiporyna o wzo¬ rze ogólnym 5 prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak zasada organiczna, a zwlaszcza w obecnosci pirydyny luib zasady orga¬ nicznej, trzeciorzedowej o wzorze ogólnym 6, w którym Xi, Yi i Zi oznaczaja grupe alkilowa lub fenyIowa lub ewentualnie dwa z nich, tworza pierscien razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, w szczególnosci trójetyloaminy, N,N- -dwuizopropylo-iN-etyloaminy, dwuetylofenyloami- ny lub N-metylomorfoliny.Reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym takim jak amid, na przyklad dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, eter, na przyklad tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik127 301 chlorowany, na przyklad chloroform, chlorek me¬ tylenu, keton, na przyklad aceton lub nitryl, na przyklad acetonitryl lub tez w mieszaninie tych rozpuszczalników. Reakcje mozna równiez prowa¬ dzic w obecnosci kwasnego weglanu alkalicznego w jednym z rozpuszczalników przytoczonych wy¬ zej, ewentualnie w obecnosci wody.Temperatura reakcji miesci sie w zakresie po¬ miedzy temperatura — 20PC a temperatura wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Reakcje mozna ewentualnie prowadzic w atmosfe¬ rze azotu.Usuniecie rodnika zabezpieczajacego R prowadzi sie po redukcji tlenku, przed, równoczesnie lub po usunieciu innych rodników zabezpieczajacych.Redukcje S-tlenku prowadzi sie na przyklad w warunkach opisanych w opisie patentowym RFN nr 2 63711716. Usuwanie róznych rodników zabezpie¬ czajacych mozna prowadzic równoczesnie lub ko¬ lejno.Na przyklad: 1) Usuwanie gruip zabezpieczajacych aminy pro¬ wadzi sie: *— w przyipadku rodnika t^butoksykarbonylowe- go, trityJowego, p-metoksybenzyloksykarbonylowe- go lub formylowego przez reakcje w srodowisku kwasnym, korzystnie w srodowisku kwasu trój- fluorooctowego w temperaturze 0—&0°C, lub w srodowisku kwasu mrówkowego bezwodnego lub uwodnionego albo kwasu p-toluenosulfonowego badz metanosuMonowego w acetonie lub acetoni- trylu w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W tych warun¬ kach produkt o wzorze ogólnym 1 moze byc otrzy¬ many w postaci solwatu z kwasem mrówkowym trójfluorooctanu, metanosulfonianu luib p-tolueno- sulfonianu, z których funkcje aminowa mozna uwolnic dowolnym znanym sposobem stosowanym do uzyskiwania amin z ich soli bez naruszania reszty czasteczki. Stosuje sie tu zwlaszcza kontak¬ towanie z zywica jonowymienna lub dzialanie za¬ sada organiczna; — w przypadku rodnika 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowego lufo p-nitrobenzyloksykarbonylowe- go: przez redukcje glównie przez dzialanie cyn¬ kiem w kwasie octowym; — w przypadku rodnika chloroacetylowego lub trójchloroacetylowego: przez zastosowanie metody opisanej we francuskim opisie patentowym nr 2 24011919; — w przypadku rodnika benzylowego, dwufoen- zylowego lufo benzyloksykarfoonylowego: przez uwodornienie katalityczne; — w przypadku rodnika trójfluoroacetylowego: przez reakcje w srodowisku zasadowym. 2) Usuwanie grup zabezpieczajacych rodnik kar- boksylowy .prowadzi sie: — w przypadku grupy t-butylowej, p-metoksy- benzylowej lufo benzhydirylowej: przez reakcje w srodowisku kwasnym, w warunkach opisanych po¬ wyzej do usuwania rodnika tritylowego oslaniaja¬ cego grupe aminowa. W przypadku rodnika benz- hydsrylowego reakcje mozna prowadzic w obecno¬ sci anizolur, — w przypadku grupy metoksymetylowej: przez reakcje w rozcienczonym srodowisku kwasnym: — w przypadku grupy p-nitrobenzylowej: przez redukcje, glównie przez dzialanie cynkiem w kwa¬ sie octowym lub hydrogenolize. 5 3) Usuwanie grup zabezpieczajacych oksym i/lub rodniki hydroksylowe prowadzi sie: — w przypadku grupy tritylowej lub tetrahydiro- piranylowej lub rodników 2^dwumetylodioksola- nylo^4-metylowego badz 2,2-dwumetylodioksanyl-5- io -owego: przez acydolize, na przyklad kwasem trój- fluorooctowym, kwasem mrówkowym, uwodnionym lub bezwodnym, lub kwasem p4oluenosulfono- wym. Gdy stosuje sie kwas mrówkowy ewentual¬ nie w roztworze wodnym uwalnianie chronionych 15 rodników hydroksylowych mozna przeprowadzic co najmniej czesciowo do odpowiadajacych mono- lub dwuestrów, które mozna wydzielic, w tym przypadku przez chromatografie; •— w przypadku grupy 2-imetokBypropylowej-2: 20 metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr :87Q 3T7"9. 4) Usuwanie grup ochronnych rodnika o wzorze ogólnym 2 gdy zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 1, w którym R zawiera rodnik 26 formyloalkilowy lub acyloalkilowy, prowadzi sie: — w obecnosci kwasu sulfonowego, na przyklad kwasu metanosuMonowego lub kwasu p-tolueno¬ sulfonowego, w rozpuszczalniku organicznym, na przyklad acetonitrylu lub acetonie, ewentualnie w 30 obecnosci wody i ewentualnie w obecnosci czyn¬ nika acetalizujacego takiego jak aceton, kwas gli- oksylowy, benzaldehyd lub kwas pirogronowy, w temperaturze zawartej pomiedzy temperatura 20PC a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna 35 mieszaniny reakcyjnej; ¦'— lufo tez, gdy rodnik R jest rodnikiem 5,6-dwu- keto-ll^^je-tetrahydro^,2,4-triazynyl-i3-owym, przez dzialanie uwodnionym kwasem mrówkowym (za¬ wierajacym korzystnie ponizej l 40 w obecnosci krzemionki lub tez krzemionki, badz przez transacetalizacje w obecnosci czynnika ace¬ talizujacego, takiego jak okreslony powyzej.Tióloestry o wzorze ogólnym 4 moga byc otrzy¬ mane przez dzialanie kwasu lub reaktywnej po- 45 chodnej kwasu o wzorze ogólnym 7, w którym R° oznacza rodnik alkilowy, winylowy lufo cyjano- metylowy lub rodnik zabezpieczajacy, i w którym R'2 ma znaczenie takie jak Ra z tym, ze nie ozna¬ cza atomu wodoru lub moze oznaczac atom wodo- 50 ru, gdy reaktywna pochodna jest chlorkiem kwa¬ sowym, na tiol o wzorze ogólnym R-SH, w któ¬ rym R ma znaczenie podane powyzej dla zwiazku o wzorze ogólnym 4, lub na jedna z jego soli alkalicznych lufo ziem alkalicznych, a nastepnie 55 przez usuniecie rodnika R'2 zabezpieczajacego gru¬ pe aminowa, gdy zamierza sie otrzymac produkt, dla którego R« oznacza atom wodoru, i usuniecie ewentualnie innych rodników zabezpieczajacych.Gdy zamierza sie otrzymac produkt o wzorze 90 ogólnym 4, w którym R° oznacza atom wodoru, zabezpieczanie oksymu moze byc prowadzone do¬ wolna znana metoda nie powodujaca naruszenia reszty czasteczki. Zwlaszcza stosuje sie grupe tri- tylowa. 65 Skadinad, gdy zamierza sie otrzymac produkt127 301 8 o wzorze ogólnym 4, w którym R zawiera grupe karboksylowa lub sulfo, korzystniej jest dzialac reaktywna pochodna kwasu o wzorze ogólnym 7 na odpowiedni tiol.Grdy zamierza sie otrzymac produkt, w którym R zawiera grupe hydroksylowa, korzystniej jest najpierw zabezpieczyc te grupe, na przyklad gru¬ pa tritylowa.Wymienione grupy zabezpieczajace usuwa sie korzystnie po reakcji tioloestrów o wzorze ogól¬ nym 4 z produiktami o wzorze ogólnym 5. a) Jesli stosuje sie produkt o wzorze ogólnym 8 w postaci kwasu, kondensacje prowadzi sie zazwy¬ czaj w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid, acetonitryl, tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lufo octan etylu, w obecnosci czynnika kondensujacegO' takiego jak karbodwuimid na przyklad dwucykloheksylokairfoo- dwuimid, N^^arbonylodwuimidazol lub 2-etoksy- - peraturze —IZO^O^C, a nastepnie usuwa sie ewen¬ tualnie grupy zabezpieczajace. b) Jesli stosuje sie reaktywna pochodna kwasu o wzorze ogólnym 7, mozna stosowac bezwodniki, bezwodnik mieszany, halogenek kwasu lub ester reaktywny, w którym atom wodoru grupy karbo¬ ksylowej zastejpuje rodnik taki jak sukcynimido, benzótriazolil-1, 4-nitrofenyl, 2,4^dwunitrofenyl, pieciochlorofenyl lub ftalimido. c) Jesli zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 4, w którym Ra oznacza atom wodoru, mozna równiez stosowac halogenek kwasowy, na przyklad chlorek kwasowy, dzialajac chlorowodor¬ kiem lub chlorkiem kwasu o wzorze ogólnym 8 na tiol lub na jedna z jego soli.Jesli Uzywa sie bezwodnik; bezwodnik mieszany lub halogenek kwasowy, które moga byc sporza¬ dzone in situ, kondensacje prowadzi sie w roz¬ puszczalniku organicznym Obojetnym takim jak eter na przyklad tetrahydrofuran lub dioksan, roz¬ puszczalnik chlorowany na przylklad chloroform lub chlorek metylenu, amid na przyklad dwume¬ tyloformamid lub dwumetyloacetamid lub keton na przyklad aceton, a takze w mieszaninie tych rozpuszczalników, w obecnosci akceptora kwasu takiego jak epoksyd na przyklad tlenek propylenu lub takiego jak zasada organiczna azotowa, na przyklad pirydyna, N-metylomorfolina lulb trójal- kiloamdna na przyklad trójetyloamina lub w sro¬ dowisku wodnoorganicznym w obecnosci alkalicz¬ nego czynnika kondensujacegO takiego jak kwasny weglan sodu. Reakcja prowadzi sie w temperatu¬ rze — 0 — +4lO°C, po czym uisulwa sie ewentualnie grupy zabezpieczajace.Jesli uzywa sie ester reaktywny kwaisu o wzorze ogólnym 7, reakcje prowadzi' sie zazwyczaj w obec¬ nosci trójalkiloaminy na przyklad trójetyloaminy w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwu¬ metyloformamid, w temperaturze 0—6K)i°C, a na¬ stepnie usuwa sie ewentualnie rodniki zabezpie¬ czajace.Na przeklad, uwalnianie róznych rodników za¬ bezpieczajacych mozna prowadzic w nastepujacych warunkach: — jesli zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ' 10 15 25 35 40 45 50 65 ogólnym 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, usuwa sie rodnik t-butoksykarbonylowy zabezpie¬ czajacy aminotiazol przez reakcje w srodowisku kwasnym bezwodnym. W tym wypadku otrzymuje sie produkt badz w postaci soli, badz w postaci solwatu z uzytym kwasem.Korzystnie jest stosowac kwas trójtfluorooctowy przy temperaturze reakcji O^iOPC. Rodnik benzy¬ lowy zabezpieczajacy aminotiazol mozna równiez usuwac przez katalityczne uwodornienie; — jesli zamierza sie otrzymac produkt o wzorze ogólnym 4, w którym rodnik R zawiera grupe hydroksylowa i/lub w którym R° jest atomem wo¬ doru, grupe lub grupy tritylowe' usuwa sie przez acydolize za pomoca bezwodnego kwasu trójtfluoro- octowego. Usuwanie prowadzi sie przed, równo¬ czesnie lub po usunieciu rodnika zabezpieczajace¬ go aminotiazol. .'¦....-..¦ Estry tiolowe o wzorze ogólnym 4, w którym R zawiera rodnik karbamyloksyalkilowy lub acylo- ksyalkilowy, którego czesc acylowa jest ewentu¬ alnie podlstawiona zabezpieczona grupa aminowa lub zabezpieczona grupa alkiloaminowa albo gru¬ pa dwualkiloaminowa moga byc równiez otrzy¬ mane z odpowiedniego estru tiolowego o wzorze ogólnym 4, w którym R zawiera grupe hydroksy- alkilowa i w którym rodnik R2 i rodnik R° sa inne niz atom wodoru, dowolnym znanym sposo¬ bem stosowanym do otrzymywania karfoaminianu lub estru z alkoholu bez naruszania reszty cza¬ steczki.Estryfikacje prowadzi sie w temperaturze za¬ wartej pomiedzy temperatura —50°C a tempera¬ tura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, na ogól przez kondensacje bezwodnika kwasu lub innej pochodnej reaktywnej, na przy¬ klad halogenku w rozpuszczalniku organicznym takim jak eter na przyklad tetrahydrofuran, roz¬ puszczalnik chlorowany na przyklad chlorek me¬ tylenu, luib w mieszaninie tych rozpuszczalników, w obecnosci zasady azotowej takiej jak pirydyna, 4-dwumetyloaiminoHpirydyna lub trójalkiloaminy np. trójetyloamina lub alkalicznego czynnika kon¬ densujacegO na przyklad kwasnego weglanu sodu, a nastepnie, ewentualnie prowadzi sie redukcje otrzymanego S-tlenku i usuwanie grup zabezpie¬ czajacych metodami opisanymi poprzednio.Produkty o wzorze ogólnym 8 moga byc otrzy¬ mane metoda opisana w foellgij'skich opisach paten¬ towych nr 8130 662 lub 8771834.Produkty o wzorze ogólnym 8, w którym R° oznacza rodnik wimylowy moga byc otrzymane me¬ toda podana w belgijiskim opisie patentowym nr 869 0719.Produkty o wzorze ogólnym 8, w którym R° oznacza rodnik cyjanometylowy moga byc otrzy¬ mane metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2 8112 6015.Tiole o wzorze R^H, które moga byc stosowane w formie tautomerycznej moga byc otrzymane przez zastosowanie jednej z nastepujacych metod w zaleznosci od znaczenia rodnika R: — gdy R oznacza grupe piryidylowa-3: metoda opisana przez H. M. Wuest i E. H. Sakal, J. Am.Chem. Soc. 7fl, 1210 01i951);127 301 9 10 — gdy R oznacza 1-tlenek pirydylu-3: metoda opisana przez B. Blank i wspólpracowników, J. Mad. Ohem. 17, 10&5 fll'974); • — gdy R oznacza 1-tlenek pirydylu-4: metoda opisana przez R. A. Y. Jones i wspólpracowników, J. Chem. Soc. 29317 (l&aO); ¦ ¦-— gdy R oznacza pirydazynyln3 podstawiony grupa alkilowa ewentualnie w postaci N-tlenku: metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 7i87fl3i5; — gdy R oznacza grupe 5,6-dwuketo-)l,4,5,6-te- trahydro^l,2,4-triazynyl-3-owa podstawiona w po¬ zycji 4 rodnikiem R7 takim jak: a) allilowym, alkilowym o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa, alki- lotio, karbamylowa, !b) 2,3^dwuhydroksypropylowy ewentualnie za¬ bezpieczony w postaci cyklicznego acetalu; c) alkilowy o 2—4 atomach wegla, podstawiony grupa, hydroksylowa, karbamyloksylowa, ewentual¬ nie podstawiona acyloaminowa, alkokisykarbonylo- aminowa, ureidbwa, d) rodnik o wzorze ogólnym 2, e) hydroksyiminoalkil lub alkoksyimiinoalkil przez reakcje szczawianu alkilu z tiosemikarbazydem o wzorze Ry NHCSNH-NH2, w którym Ry ma zna¬ czenie podane powyzej, w obecnosci alkoholanu alkalicznego, na przyklad etylanu lub metylanu sodu lub t-butylanu potasu, metoda opisana przez M. Pesson i M. Antoine, Buli. Soc. Chim. France (1BRI3). 15<9i0.Oczyszczanie otrzymanego produktu ani uwal¬ nianie gruip zabezpieczajacych nie jest absolutnie niezbedne przy zastosowaniu tego produktu do wytwarzania produktów o wzorze ogólnym 1.Tiosemikarbazyd o wzorze Ry NHCSNH-NH2 moze byc sporzadzony jedna z metod opisanych przez K. A. Jensen i wspólpracowników, Acta Chim. Scand. 22, 1 (I9i6l3) lub metoda opisana przez Y. Kazarov i J. Y. Potovskii. Doklady Acad. Nauk SSSR 134, 8124 019i86), biorac pod uwage, ze gdy Ry zawiera grupe aminowa jest ona zabezpieczo¬ na.Zabezpieczanie grupy aminowej i usuwanie rod¬ nika zabezpieczajacego prowadzi sie typowymi me¬ todami, nie powodujacymi naruszenia reszty cza¬ steczki. Zwlaszcza stosuje sie rodnik t-butoksy- karbonylowy, który moze byc usuniety przez hy¬ drolize kwasna: .-.—jgdy R oznacza 5,6-dwuketo-1.4,5,6-tetrahydro- U,2,4-triazynylH3 podstawiony w pozycji 4 przez acylowanie (na przyklad metoda wedlug C. G.Kruse i wspólpracowników, Tet. Lett. 172'5 (1976)), dowolnym znanym sposobem stosowanym do acy- lowania alkoholu bez naruszania reszty czasteczki; .—...gdy R oznacza 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetrahydro- -l,2,4-^triazynyl-(3 podstawiony, w pozycji 4 grupa aminoalkilowa przez uwolnienie funkcji aminowej odpowiedniego produktu, zabezpieczonego na przy¬ klad grupa t-butoksykarbonylowa; ^ gdy R oznacza 5,6-dwuketo-l,4.5,6-tetrahydro- -1^2,4-itriazynyl-3 podstawiony w pozycji 4-, grupa sulfaaminoalkilowa: stosujac do reakcji odpowied¬ ni produkt .podstawiony grupa t-toutoksykarbonylo- aminoalkilowa, przez analogie z metoda opisana 10 20 25 30 35 40 45 50 35 w belgijskim opisie patentowym nr 847 287; — gdy R oznacza l^-dwualkilo-l^.^e-tetrahy- dro-l52,,4-itriazynyl-3 metoda opisana w belgijskim opisie patentowym nr 8l3i0 4|5i3; — gdy R oznacza grupe l-alkilo-3-alkoksykarbo- nylo-1^2,4-triazolii-5: metoda opisana ,przez M. Pes¬ son i M. Antoine, G. R. Acad. Sci., Ser. C, 207, 25, 1728 Cl 903); — gdy R oznacza l,3,4-tiadiiazoliil-(5 ewentualnie podstawiony grupa alkilowa, aminowa, alkiloami- nowa lub acyloaminowa: metodami opisanymi w belgijskim opisie patentowym nr 830 8211; — gdy R oznacza 1,3,4-tiadiazolil-5 podstawiony grupa dwualkiloaminoalkilowa: metoda opisana w opisie patentowym REN nr 2 446 2<5i4i; .— gdy R oznacza 1,3,4-tiadiazolil-S podstawiony grupa acyloaminoalkilowa: metoda opisana w ja¬ ponskim opisie patentowym nr 7 O8O1857; — gdy R oznacza tetrazolil-5 ewentualnie pod¬ stawiony w pozycji 1- grupa alkilowa lub hydro- ksyailkilowa: metodami opisanymi w belgijskimi opisie patentowym nr 8i3i0 8*2U..Izotiocyjanianoalkoksyalkil moze byc otrzymany metoda opisana przez E. Schmidt i wspólpracow¬ ników, Chem. Ber. 73, 23*6 (1(940) —¦ gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony grupa acyloaminoalkilowa lub l,3,4-tiadiazoliV5 podstar wiony grupa hydroksylowa: metoda opisana w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 117 I'2i3; .— gdy R oznacza tetrazolil-5 podstawiony w po¬ zycji 1 rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym Ra oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, dzialaniem azydku sodu na odpowiedni izotiocyjanian. przez analogie z metoda opisana porzez E. E. Orth. J. Pharm. Sci. 5i2 (9), 9019- mm).W przypadku gdy R zawiera podstawnik hydro¬ ksylowy lub hydroksyiminoalkilowy, to alkohol lub oksym sa ewentualnie zabezpieczone na przyklad grupa tetrahydropiranylowa.Produkty o wzorze ogólnym 5 moga byc otrzy¬ mane przez eliminacje rodnika oslaniajacego R4 lub ewentualnie przez równoczesne wyeliminowa¬ nie rodników oslaniajacych R4 i R'i z produktu lub mieszaniny izomerów produktu o wzorze ogól¬ nym 9, w którym R'i, R3 i n maja wyzej podane znaczenie a gdy n=0 produkt ma postac bicyklo- oktanu-B lub 3 i gdy n=0. produkt ma postac bi- cyklooktanu-2 zas podstawnik na atomie wegla w pozycji 3 bicykliooktenu przedstawia stereoiizo- merie E lub Z.Przez rodnik R4 latwy do usuniecia nalezy ro¬ zumiec rodnik benzhydrylowy lub tritylowy, rod¬ nik 2j2,!2-trójchloiroetylowy, rodnik acylowy o wzo¬ rze ogólnym R5-CO-, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy (ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rodnikiem fenylowym lub fenoksylowym) lub fenylowy, lub tez rodnik o wzorze ogólnym ReOCO (w którym R6 oznacza rodnik alkilowy rozgalezio¬ ny nie podstawiony, rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony [zawierajacy jeden lub kilka podstaw¬ ników takich jak atomy chlorowca, grupa cyjano- trójalkilosulilowa, fenylowa, fenylowa podstawiona127 301 11 12 (jedna lub kilkoma grupami alikoksylowymi, nitro¬ wymi lub fenylowymi)], rodnik winylowy, aliilo- wy lufo chinolinowy} badz rodnik nitrofenylotio-.Ponadto, rodnik R4NH- moze byc zastapiony gru¬ pa metylenoiniinowa, w której rodnik metylenowy jest podstawiony grupa dwualkiloaminowa1 lufo afylowa (ta ostatnia moze byc ewentualnie pod- stawona jedna lufo kilkoma grupami metoksylo- wymi lub nitrowymi).Jako przyklady rodników R4 mozna przytoczyc nastepujace rodniki: formylowy, acetydowy, chlo- roacetylowy, trójchloroacetylowy, fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, benzoilowy, t4utokisykarbony- lowy, 2-chloro-tl, 1 -dwumetyloetoksyfcarbonylowy, 2JZ,2-trójcliloroetoksykarbonylowy, 2,2,2-trójchloro- -l;l-dwumetyloetoksykarbonylowy, 2-cyjano^l.l- -dwumetyloetoksykarbonylowy, 2^trójmetylosililo- etoksykarbonylowy, benzyloksykarfoonylowy, p-me- toksybenzyloksykarfoonylowy, 3,5^dwumetok)syfoen- zyloksykarbonylowy, p-nitrobenzyloksykarbonylo- wy, dwufenylometoksykarbonylowy, 2-i^biffenylilo- -4/-izopropyloksyikarbonyIowy, winyloksykarbony- lowy, alliloks-ykarbonylowy, 8^chinolilooksylcarbo- nylowy, o-nitrofenylotio, p-nitrofenylotio.Jako przyklady rodników metylenoiminowych mozna przytoczyc: dwumetyloaminometylenoimido, 3,4-dwutmetokisybenzylidenoimino, 4-nitrobenzylide- noimino.Usuwanie rodnika zabezpieczajacego R4 prowa¬ dzi sie dowolna znana metoda stosowana do uwal¬ niania funkcji aminowej bez naruszania reszty czasteczki.Jako przyklad, mozna przytoczyc nastepujace metody: <— gdy R4 oznacza trityl, benzhydryl, trójchiloro- acetyl, ohloroacetyl, t^butoksykarbonyl, trójchloro- etoksykarbonyl, benzyloksyfcarbonyl, p-metoksy- benzyloksykarbonyl i p-nitrobenzylofcsykarbonyl, mozna stosowac metody przytoczone powyzej dla uwalniania grupy aminowej z produktu o wzorze ogólnym 1; korzystnie jest stosowac kwas p-tolu- enosulfonowy w acetonitryiu, w temperaturze 0— — igdy R4 oznacza formyl, 2-chloro-(lJ/l-dwumety- loksykarbonyl, 2^cyjano-1,'l^dwumetyloetoksykarbo- nyl, 3J5^cTwumetoksybenzyloks3rtkarfoonyl, dwufeny- lometoksykarbonyl, 2-/bifenylilo-4/-izopropyloksy- karbonyl, winyloksytkarbonyl, aTlilofcsykarbonyl, 8- ^chinolilooksykar"bonyl, o-nitrofenylotio, p-nitrofe¬ nylotio, i gdy R4NH- jest zastajpiony gruipa dwu- metyloaminometylenotoinowa, 3,4^dwumetoksyben- zylidenoiminowa lub 4-nitrobenzylidenoiminowa, prowadzi sie hydrolize w srodowisku kwasnym; — gdy R4 oznacza 2j2,£-trójchloroetyl lub 22,2- -trójcbloro-1,'1 -dwumetyloetoksyfcarbonyl, prowa¬ dzi sie redukcje cynkiem w kwasie octowym; — gdy R4 oznacza acetyl, benzoil, fenyloacetyl lub fenoksyacetyl, stosuje sie metode opisana w belgijskim opisie patentowym nr 715® BOO; — gdy R« oznacza trójimetylosilil acetoksykarbo- nyl, stosuje sie metode opisana pirzez H. Gerlacha, Helv. Ohim. Acta 50 (8), 3039 &07T7); — gdy R4 oznacza p-nitrobenzyloksyikarbonyl. prowadzi sie hydrogenolize w obecnosci palladu.Produkty o wzorze ogólnym 9 moga byc otrzy¬ mane dzialaniem aktywnej pochodnej kwasów R^gO^H i R'aCOOH o wzorach (RV-SOj)*0, R^SO^Hal, CR'&OhO lufo R'^CXHal1 w których R'3 ima znaczenie podane poprzednio a Hal oznacza 5 atom chlorowca, na produkt lufo mieszanine izwme- rów o wzorze og'lnym 10„ w którym n i R'i maja znaczenie podane poprzednio i gdy n=0 produkt wystepuje w postaci bdocyklooktanu-2 lufo -3 lulb oksoetylideno-3-ibicyklooktanu a gdy n=l pr.otfukt 10 wystepuje w postaci bicyklooktenu-i2 lufo oksoety- lideno^-foicyklooktanu.Reakcje prowadzi sie za»zwyczaj w obecnosbi za¬ sady trzeciorzedowej takiej jak okreslona wzorem ogólnym 6, na przyklad troe^tyloamiiny lufo N,N- 15 Jdwumetyioaniliny w rozpuszczalniku organicznym chlorowanym na przyklad w chlorku metylenu, w estrze np. octanie etylu, w eterze np. dioksanie, tetrahydrofuranie, w amidzie np. dwumetyloaceta- midzie, dwumetyloiorimalmidzie, w acetonitryiu lufo 20 w N-imetyliopirolidonie, lufo bezposrednio w roz¬ puszczalniku zasadowym jak pirydyna, lufo tez w srodowisku wodno-organicznyim w ofoecnoisci alka¬ licznego czynnika kondensujacego na przyklad kwasnego wejglanu alkalicznego, wodorotlenku so- 25 du lufo potasu, w temperaturze zawartej pomiedzy temperatura —TIS^ a temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej.(Reakcje mozna ewentualnie prowadzic w atimo- siferze azotu. 30 Oczyszczanie pólproduktu o wzorze ogólnym 10 przed uzyciem go do reakcji nie jest absolutnie niezbedne.Produkty o wzorze ogólnym 10, w którym n jest równe 0, moga byc otrzymane przez hydroli- 35 ze enaiminy lufo mieszaniny izomerów enamin o Wzorze ogólnym 1T, w którym, przy R\ i R4 ma¬ jacych znaczenie podane poprzednio, produkt wy¬ stepuje w postaci bicyfcl'ooktenu-2 lufo -3, a pod¬ stawnik przy atomie wegla w pozycji 3Mbicyklo- 40 oktenu wykazuje stererzomerie E lufo Z„ R7 i Rg jednakowe lufo rózne, oznaczaja rodniki alkilowe ewentualnie podstawione grupa hydroksylowa, al- koksylowa, aminowa, alkiloaminowa lufo dwualki¬ loaminowa lufo rodniki fenylowe, lulb tworza ra- 45 zetm z atomem azotu, do którego sa przylaczone nasycony heterocykl o 5 lufo 6 czlonach, zawiera¬ jacy ewentualnie inny heteroatom, taki jak azot, tlen lufo siarke i ewentualnie podstawiony rodni¬ kiem alkilowylm. w Korzystnie jest poddawac hydrolizie enamine o wzorze ogólnym lir, w którym R7 i Rg oznaczaja rodniki metylowe.[Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w kwasie or¬ ganicznym na przyklad kwasie mrówkowym, octo- 55 wyim lub mineralnym na przyklad kwasie solnymi lulb siarkowym w oibeenoisci lufo bez r*oapusizcza1ni- fca, w srodowisku wodnym lufo organieznymn, w temperaturze zawartej pomiedzy telmfperatuara -^20°IC a temperatura wrzenia pod (Modnica «o zwrotna mieszaniny reakcyjnej.Gdy reakcje prowadzi sie w srodowisku orga¬ nicznym, hydroliza zachodzi w wyniku dodania wody do mieszaniny reakcyjnej nastelpnie dziala sie ewentualnie zasada mineralna ha przyklad 65 kwasnym wejglanern alkalicznym lulb zasada orga^127 301 13 14 niczna na przyklad amina trzeciorzedowa lulb pi¬ rydyna.Uesli reakcja zachodzi w obecnosci rozpuszczal¬ nika, nie ma potrzeby, by rozpuszczalnik muesizal sie z faza wodna kwasna. Kontakt odbywa sie przez energiczne mieszanie.Sposród rozpuszczalników nadajacych sie do sto¬ sowania mozna przytoczyc rozpuszczalniki chloro¬ wane, octan etylu, tetrahydrofuran, acetonitryl, dwumetyloformaimid, alkohole. Absolutnie nie ma potrzeby oczyszczania pólproduktu o wzorze ogól¬ nym \\1 przed uzyciem go do reakcji.Produkty o wzorze ogólnym 10, w którym n=l moga byc otrzymane przez utlenianie produktów o wzorze ogólnym 10, w których n=0 metoda opi¬ sana w opisie patentowym RiFN nr 2 6137176.(Podobnie, produkty o wzorze ogólnym 9S w któ¬ rym n=il moze byc otrzymany przez utlenianie produktu o wzorze ogólnym 9, w którym n=0 me¬ toda opisana w opisie patentowym RFN nr Produkty o wzorze ogólnym 11, w którym R7 i Ra maja znaczenie podane poprzednio, z wyjat¬ kiem rodnika alkilowego podstawionego grupa hy¬ droksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, moga byc otrzymane dzialaniem produktu o wzorze ogólnym la, [w którym R7 i "R* maja znaczenie podane po¬ przednio a &9 i Rio, jednakowe lulb rózne, badz oznaczaja grupy o wzorze ogólnym —iX2Rn, w którym X2 oznacza atom tlenu, a Rn oznacza gru¬ pe alkilowa lufo fenyl'owa, badz oznaczaja: jeden — rodnik o wzorze ogólnym X2Rn,, (w którym X2 oznacza atom tlenu lufo siarki, a Rn oznacza gru¬ pe alkilowa lulb fenylowa), a druigi — rodnik ami¬ nowy o wzorze —(NIR^Rn, w którym Ri2 i R13 ma¬ ja znaczenie podane dla R7 i Rs, badz tez oba R9 i Rio oznaczaja rodnik o wzorze —1NR12JR13], ewen¬ tualnie sporzadzonego in situ, na pochodna cefalo- sporyny o wzorze ogólnym 13, w którym przy Ri' i R4 majacych znaczenie podane poprzednio, produkt wystepuje w postaci 3-imetyLobicyklookte- nu-i2 luib -9 badz 3-imetylenolbicyklooktanu.Jesli uzyje sie produkt o wzorze ogólnym 1!2, w którym rodnik —NR;iiRi3 jest inny niz —(NlRrRs, korzystniej bedzie tak dobrac produkt, by amina HNRi^Ri3 byla lotniejsza od aminy HNIR7R8.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalni¬ ku organicznym takim jak dwumetyloiformaimid lub szesciometyloifosforotrój amid, lulb w mieszani¬ nie rozpuszczalników takiej jak na przyklad dwu- metyloformamid — tetrahydrofuran, dwumetyl^- formamid-dwumetyloacetamid, dwuimetyloforma- mid-eter luib dwumetyloformaimidJdioksan w tem¬ peraturze zawartej pomiedzy temiperatura 2i0°C a temjperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna mie¬ szaniny reakcyjnej.Produkty o wzorze ogólnym 11, w którym R'i •i R4 sa okreslone powyzej a R7 i Rs oznaczaja rodniki" alkilowe podstawione grupa hydroksylowa, aminowa luib alkiLoamiinowa, rnoga byc otrzymane przez transenaiminowanie produktu o wzorze ogól¬ nym lii, w którym R7 i R8 oznaczaja rodniki alki¬ lowe,, korzystnie metylowe.Reakcja polega na dzialaniu aminy o wzorze HlNK'tR'8, w którym R'7 i R'8| jednakowe lufo rózne. oznaczaja rodniki alkilowe podstawione grupa hy¬ droksylowa, aminowa lulb alkiloaiminowa, na pro¬ dukt o wzorze ogólnym 1H'. Reakcje prowadzi sie w warunkach opisanych poprzednio dla dzialania 5 produktu o wzorze ogólnym 12 na poehiodna owizo- rze ogólnym 13.Produkty o wzorze ogólnym 12 moga byc otrzy¬ mane metodami opisanymi przez H. Bredeorecka i wspólpracowników, Chem. Ber. 101, 41 C1008) 10 Chem. Ber. 101, 3015© <1G6®) i Chem. Ber. 10|6, 3705 (ll&73).Dla wprowadzenia grup zaibezpieczajjajcych R'i i R5 w produkcie o wzorze ogólnym 13) mozna uryc 7-aminocefaliosporyne o wzorze ogólnym 14, w któ- 15 rej pozycja podwójnego wiazania jest okreslona jak poprzednio, stosujac znane metody opisane w literaturze: — gdy R4 oznacza formy!: wedlug pracy J. C Sheean i wspólpracowników, J. Ann, Chem. Soc- 20 80, 1U'56 ((1BI5»); — gdy R4 oznacza acetyl, chloroacetyl, fcrójchlo- roacetyl, ienyloacetyl, fenofasyacetyi lulb benzoil: wedlug pracy E. H. Plymn, Cephaloisporins and Pe- nicilliniA, Ac. Press Cl9712); 25 — gdy R4 oznacza t-Amtoksykadbonyl: wedlug pracy L. Moreder i wfi^pó%)iraco le's Z. Phystoli Ghem. 35T7, 1691 01BTC)1; — Igdy R4 oznacza 2J^-tiró(jcMoTo4l^Udiwiumetylo- etoksykaribonyi: wediug pracy Jl Ulgi1 i wspóApra- 30 cowników, Angew. Chem. Int. Bd. EngL 17 (15)^ 36)1 <|10i7I8); •— gdy R4 oznacza aj^^^ÓjcMoTlOelWksyikarbonyl, 2-chloro^l,1-dwumetyloetoksykarlbonyl, 2^cyjano- -1,1^dwumetyloetoksykaribonyl, 2-trÓjmetylosililo- 35 etoksykarbonyl, benzyloksyfcarlbonyl, p-mnetofasy- benzylokisykarbonyl, 3j5-dwumetoksybenzylofcsykar- bonyl, p-nitrobenzyloksykailbonyH, winyloksykar- oonyl: dzialaniem chloromrc^wczanu w srodowisku wodnoorganicznym w obecnosci kwasnego wegla- 40 nu alkalicznego, lufo wedlug belgiisjlsfcie^o .opisu, pa¬ tentowego nr 7l88iflB&; — gdy R4 oznacza dwuifenylojmetctoyfcarbonyl: dzialaniem odpowiedniego azydocnrówczanu w sro¬ dowisku wodnoorganiciznym, w obecnosci kwasne- 45 go weglanu, alkalicznego; — gdy R4 oznacza 2n1bliifenylilo^jizioprotyloksy- karbonyl: przeiz analogie z metoda opisana przez Helv. Chimv Acta, 91l, 904 (11908}; — gdy R4 oznacza Sr 50 allrldksykacibonyl: dzialaniem odlpowiedniego we¬ glanu w srodowisku wodnoorganiaznym zasado¬ wym; — g(dy Ri oznacza o-nitarfenylotio luib p-initrojfe- nylotio: przez analogie z metoda opilsana przez L. 55 Zervas i wspólpracowników, J. Aim. Chem. Soc. 85, 38(90 C1963); — gdy R4NIH1— jest zastapiony grupa dwumety- loaminometylenoijminowa: przez analogie z metoda opisana przez J. F. Fitt, J. Org. Chem. 412 (115), 60 2(93(9 (LOT); — gdy R4NH— jest zastapiony grupa 4-nifcroben- zylidenoiminowa luib 3,4-idwumetoksyJbenzylideno- iminowa: metoda opisana przez R. Al Sir estone, •Tetrahedron Lett, 3)3, 29115 {H9fll7); «* — gdy Ri oznacza metoksymetyl: wedlug pracy127 301 15 16 S. Seki i wspólpracowników, Tetrahedron Lett, 3B, 20,15 (ilW7i7); — gdy' Ri oznacza t-butyl: wedlug pracy R. J.Stedanarr, J. Med. Chem. a, 444 CH966); ^•gdy Ri oznacza benzhydryl: wedlug holen¬ derskiego opilsu patentowego nr 7130& 21613; — gdy H^ oznacza p-nifaofberizyl lulb ji-metoksy- benzyl: wedlug R. R. Chauverte i wtfpóOipfracowni- ków. J. Org. Chem. 3fc, (i!7) 2&M (I10T7I3I).Izomery produktów o wzorach ogólnych 1', 9, 10 lulb 13 moga byc rozdzielone pnzez chromatografie lub krystalizacje.Nowe po:oidukty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc przeksztalcone w sole addycyj¬ ne z kwasaimi. Wedlug wynalazku, produkty moga miec postac trójlfluorooctanu, solwatu z kwasem mrówkowym Juib woda lulb p^toluenosultfonianu.Produkty o wzorze cgólnyim; 1, w którym R ma podane znaczenie otrzymane w postaci tych soli, moga pyt uwolnione i przeksztalcene znanymi me- todaimi w sole innych kwasów.(Protdukty otrzymane sposobem wedlug wynalaiz- ku moga byc takze przeksztalcone, znanymi meto- cjaimi w sole metali lulb %so»le addycyjne z zasada- irrtf. aizotowyml Sole te moga byc otrzymane dzia¬ laniem zasady metaliczneij1 na przyklad metalu al¬ kalicznego lulb ziem aJkalicznycli, amoniaku lulli aminy na produkt otrzymany sios'olbem wedlug wynalazku .w. odpowiednim . rpzpusizczalriiku takim jak alkohiol, eter lub woda lub na drodze reakcji wymiany; z.^pia kwasu, olanieznego. Utworzona sól wytraca sie po ejwentualnyim zat^eniujej roz¬ tworu i oddziela sie rja przez fi^acje, dekantaioje.Mnozna je równiez wydzielac przez liofilizacje ich roztworu. . v - Uateo pnzyklady soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineralnymi np. ichlororwodorki, taromoJwodiorfci, siarczany, azsatany, fosiforany lub organicznymi np. bursztyniiany, fumiarany, maleiniany, p-toluenosul- fondany, sole z metalami alkalicznymi np. sodem, potasem,, litem*lulb z metalalmd ziem alkalicznych, nip. magnezem, wapniem, sól amonowa, sole zasad azotowych, np. etanoloamina, dwuetanoloamina, trójmetyloamina, trójetyloamdna, metyloamina, pro- pyloalmina, dwuizoiprojpyloaminia, N^N^dwumetylo- etarioloaimdna, benzyloaimina, dwucykloheksyloami- na, Nrfbemylo-0-tfenetyloamina, N^J-'^dwulbenzyao- etylenodwuamina, dwuffenylenodwuamina!, benizhy- dryloairnina, chinina; cholina, arginina, lizyna, leu- cyna, dwulbenzyloamlina.Noiwe produkty otrzymane sposobem we/dftug wy¬ nalazku moga byc -ewentualnie oczyszczone meto¬ dami fizyciznymi takimi jak krystalizacja lulb chro¬ matografia.[Nowe pochodne ceifaloisporyny i ich sole farma¬ ceutyczne dopuszczalne posiadalja s'zdzególnie irite- resuijace wlasnosci przeciwlbakteryjne. Wykazuja one znaczna aktywnosc in vi sunku do bakterii Grani-dodatnich i Graim-ujem- nych. ¦ j..In vitro, produkty io wzorze ogólnylm 1 wykazuija aktywnosc przy stejzeniu 0J5MT5 nJgi/em8 w stosun- • ku do szczepów gronfcowców wrazliwych na peni¬ cyline G (Staphyiococeus aureuls Smith), przy ste¬ zeniu 1M30 ugi/cm8 dla szczeipów gronkiowców od¬ pornych na penicyline G (Staphyiococeus aureus MB 9), pnzy stejzeniu O,Ó0llrHl Ligl/cm8 dla Escheri- 5 chia coli szczep Monod i przy stezeniu 0i,O6(—30 pjgi/om8 dla Kleibsiella pneumoniae. Ponadto, nie¬ które produkty okazaly sie aktywne przy steze¬ niu 0,01—310 ugifom8 dla Proteus morganii i przy stezeniu Q„l—301 ygi/om8 dla Enterobacter aeroge- *° ne!s. [n vtivo produkty o wzorze ogólnym r okalzaly sie aktywne w stosunku do eksperymentalnych in¬ fekcji Staphyiococeus sureus Sunith (wraizliiwy na penicyline G) u myszy, w dawce 0y2—il5 mgi/kig na 15 dobe droga podskórna i Esdherichia coli (szczep Monod) w dawce (^,001^—(110 mgi/kg na dobe droga podlskóoia.UD50 dla myszy produktów o (wizorze ogólnym 1 miesici sie pomiedzy l',6 gi/kg i dawkami wyzsizymi 20 od 2fi giilkg droga podiskórna.Sposród .produktów o wzorze ogólnym 1 naijlbar- dzieij korzystne sa produkty o Wzorze .ogoUnym la, dla których: R? oznacza gruipe metylowa^ R' ozna¬ cza atom wodoru, a R oznacza N-tlenek pirydy- lu-2, l^tlenek ^Hmetyloipirydazynylu-S, gruipe 5,6- -idWuk'eto-ll,4J5s6-tetrahydro-ilJ2^triazynyloWa-)3i podstawiona w pozycji 4- rodnikiem alkilowym zawierajacym 1 Tuib 2 atomy wegla podstawionym grupa acyloksylowa, alkilotio, fonmylowa, rodni¬ kiem allilowym lulb 2^3-dwuhydroksiyipropyl'owym, rOdnokieim alkilowym zawierajacym 2 lulb 3 atomy wegla podstawionym gru(pa hydroksylowa, kariba- myloksyloiwa, acyloksyl^wa lulb acyloaniinofwa (któ¬ rej czesci acyilowe sa ewentualnie podstawione grupa aminowa), ailkilosuafonyloamiinowa lulb alki- loureidowa, grupe l-alkHo-131-alkoksykairtbonylo- -il52,4-triaizoli'lowa-'5, l,3,4-tiadiaizolilowa-5 podsta¬ wiona grupa dwualkiloamilnoa^kiiloiwa lub acyloami- noaJlkilowa, lub grupe tetraizolilowa-5 podsitawiona w .pozycji 1- rodnikiem alkilowym, rodnikiem alki¬ lowym zawieraijacym 2 lulb 3 atomy wegla podsta¬ wionym grupa hydroksylowa lufo acyloaminowa, przy czym rodniki i czesci alkilowe lulb acyilowe przytoczone powyzej zawieraija (.o ile nie zaizna- ^ czono inaczej) 1 lulb 2 atomy wegla.Szczególnie korzystne sa nastejpujace prddukty: — 7^^-aiminotiazoliILo^-l2-metoksyimino-aceta- miidol^-kariboksy^-^^Udlwuhydroksypropylio/- 50 ^,6-dwuketo-ll,4,5v6-tetrahydro-ll ^y4-tria!zynylo-i3] - -2-tiowlinya 0} H8^keto^54ia-)l -aza-(bicykl»ot4j2,0]okten- h2„ iizomer syn, forma E, — !7-lD2^!2-aimmiotia20lilo-^ mid o]-i2-kar)boksy^3i-{^J6-dwuketio^-(/l2-iformyloksy- 55 etylo/-a ,4^5,6^tetrahydirio-ll^-itriaizynylo-Ol] -12-tiowi- nylo}^4ceto-5^a-ll mer syn, forma E, — 7-()2^l2^aiminotia2oli^ mido]^-karlboksy-S^ {||)5i, %4dfwuketoH4^armyaomety- eo I0/-1,4,'5,6-tetrahydro^l &4Htriazynyl oh3] -ja-t-iowiiny- lo} ^nketoJ5-tia-i^za-bicylkio(4J2.0] okten-fi, iizomer syn, forma E, —. 3-{(^Wlz-HacetamM^oetylloi/HSjS-idiwuke^to-llA6j6»-ibetra- hydro-II^^-triazynyiLo-a]-2-tiowinylo} ^7-(2Hl2-aimii- 65 notiazolilo-W-E-metoklsyfiminfO-acetamMo] -42-karlbo- 30 35 40127 301 17 18 ksy-8.TketoH5-tia^l-a2a4bk3Hka^4j2.0]'okten-l2, iizomer syn, forma E, — 7^^-aminotia2olilo^H2^meijokisyiiminf0^acetia- mido]H2hkaTlbofl^y^-{B4^Mmetoksye(tya'o/^5,'6-dwuke- to^l,4l£j6^tetirahydEroHl,B,j4-tr"iazynylOH3]-E^tiowinylo} - ^4ceto^-1ia-ll-aiza4icykiLo(4J2.0l]okten-l2, izomer syn, forma E.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowia produkt czynny w< lekarstwach.Stosowane sa w stanie czystymi (w postaci wolnej lu)b w postaci soli) lub w postaci preparatów w polaczeniu z jednym hub kilkoma dodatkami do- pusizczalnyimi farmaceutycznie. Lekarstwa te moga byc stosowane droga doustna, pozajelitowa lub doodlbytmicza.Preparaty stale stosowane doustnie moga miec postac taibietek, ptiguilek, proszków lulb granulatów.W preparatach tych produkt czynny otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest z jednym luib licznymi rozcienczalnikami lulb obojetnymi dodat¬ kami takimi jak sacharoza, laktoza luib skrobia.Preparaty te moga takze zawierac inne suibstancje ¦nit srodjfci rozcienczajace, np. srodki smarujace takie jak stearynian magnezu. iPtrejparatami cieklymi stosowanymi doustnie mo¬ ga byc emulsje dopuszczalne farmaceutycznie,, roz¬ twory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierajace substancje rozcienczajace dbojetne tafcie jak woda lulb olej paraifinowy Preparaty te moga takze za¬ wierac s-uflastancje takie jak produkty zwilzajace, osladzajace lulb nawaniajace.Preparatami stosowanymi pozajelitowo moga byc steprylne roztwory wodne liilbnlewodne; zawiesiny lufo;emulsje. Jako rozpuszczalnik luib zatróbke mnoz¬ na stosowac glikol propylenowy, glikol polietyle¬ nowy, oleje roslinne zwlaszcza oliwe z oliwek i estry organiczne nadajace sie do ilnjekcji, nip. olei- ndan etylu. Preparaty te moga równiez zawierac dodatki, zwlaszcza czynniki zwilzajace, emulguja¬ ce lulb dyspergujace..Sterylizacje mozna przepro¬ wadzac róznymi sposobami, np. za pomoca filtru bakteriologicznego wprowadzajace do preparatu czynniki sterylilzujace, przez napromieniowanie luib pnzez ogrzewanie. Preparaty te moga równiez byc sporzadzane w postaci stalych preparatów steryl¬ nych, które moga byc rozpuszczone w momencie uzycia w wodzie sterylnej lub innym dowolnym srodowisku sterylnym nadajacym sie do injekcji.Preparaty stosowane doodbytniczo sa w postaci czopków, które moga zawierac, poza produktem czynnym, wypelniacze takie jak maslo kakaowe lub wosk.IW leczeniu ludzi substancje aktywne wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynaiatóku sa szczególnie uzyteczne prizy leczeniu infekcji pochodzenia bak¬ teryjnego.Dawkowanie ich okresli lekarz w zaleznosci od wieku, wagi, sltopnia infekcji i innych czynników wlasciwych dla leczonego. Ogólnie biorac stosuje sie dawki zawarte miedzy 1 a 10 g dziennie pro¬ duktu czynnego przy podawaniu doustnym, do- miejsniowym lub dozylnym dla doroslego czlowie¬ ka.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.W przykladach tych produkty nazwano wedlug nomenklatury Chemical Albstracts. Oczywiscie,, wszystkie przytoczone pochodne cefalosporyny wy¬ kazuja stereoizamerie przedstawiona czastkowym 5 wzorem ogólnym 15.Przyklad L Mieszanine 1,|16 g 541enku 7- -amiino^-lbenzhydryloksykarbonyloHa-keto-S-i^-to- syloksywinyla/-i5i-tia-a-aza^icyklcf4J2LiO]ioktenu-2, forma E, 315 ml1 dwulmetyloformaimidu, 1,617 g 5-J2- 10 -metoksyimmo-l2'H^!-trityloamino-tia:zolilo-4/aiceityl'0- tio]-<2-metylo-l,3,4-itiadiazoiu izomeru syn i 0,35 ml 'N^N-idWuizopropylioetyloaminy mieszano w ciagu 1 godziny, pod azotem w temperaturze 60°C. Na¬ stepnie mieszanine rozcienczono 14)0 ml octanu 15 etylu, przemyto roztwór trzykrotnie 7K) ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu, dofiltrowano i za- tezono do sucha w temperaturze 20°IC pod cisnie¬ niem 2,1 kPa. Pozostalosc zadano 2*5 ml chlorku metylenu, dodana 5 g silikazelu Merck (0,0fó—0,2 20 mm), zatezoho do sucha w temlperaturze 20°C pod cisnieniem 2i,7 kPa i proszek wprowadzono do kolumny z 35 g silikazelu Merck (0,00—0,2; sred¬ nica kolumny: 2 cm).Eluowano kolejno IGO ml mieszaniny cyklohek- 25 san — octan etylu 80:1210 (objetosciowo), 2'50 ml mieszaniny 60): 40 (obijetosciowo), .500 ml miesza¬ niny 40:60 ; (objetosciowo), 500 mi mieszaniny 20 :80' (objetosciowo) i 500 ml octanu etylu czystego odbierajac frakcje po 60 ml. Frakcje 30 ll—SHo zatezono do sucha w temperaturze 20I°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 0^6p g 5-tlen- ku 2-lbenzhydryloksykairbionylo-7H!!2Mmetloksyiniino- -2V3'^tritylioaiminotiazolilo-i^acetamido]-i34!2- tylo-il y3,4-tiadliazolilo-5-ti.o/lwinylo]-84ceto-S-tia ^1 - 35 -aza-ibicyklo[4J2.0]oktenu-l2, izomer syn, forma E w postaci rózowego sipienionelgo osadu.Pasma charakterystycznie w widmie VR /CHBr3/ w cm-1: 31380, 18O0, rEfij, 11600, 1SH 144)5, 1046, 935,, 7150. 40 Widmo *H NjMIR /35*0 MHz, COOls, 8 w ppm, J w Hz/: 2,712 tfs, 3H, HCW, 3y28 i 4,08 /2ki,, J=18, 2!H, -«W; 4,0)7 /s, 3IH, HOOHy, 4,00 /Id, J=\ 1H, Hwfi/, 6,16 /dd, Ji=l4 i a, 1H, H w 7/, S,7I1 /s, 1H, H w tiazolu/, 6$5 /s, 1H, ^OOOOH-t/, 7,0T7 /s, l'H, 45 -NHC/C6H5/3/, 7,23 i 7,33 /2d, J=16, -CH=CH-/.Do roztworu 5J11 g 5^tlenku 2Mbenzhydryloksy- karbonylo-7^-metoksyimiino-2l^ zalilo^-acetamjildo]-iSHIJ^-imetylo-il ySi^^tiadlazolilo- -3/-2;-tiowinylo]-^riketo-l5-tia-a-aza^bicyklo(4j2jO]ok- 50 tenu-&, izomer syn, forma E i 2,(1 mil dwumetylo- acetamidu w 50 ml chlorku metylenu dodano mie¬ szajac, w temlperaturze —®°C, Q,i9l3 ml trójchlorku fosforu. W ciagu 1 godziny mieszano w tempera¬ turze —J8lQC potem mieszanine rozcienczono 1 litrem 55 .octanu etylu, przemyto dwukrotnie 250 ml pólna- syconego roztworu kwasnego weglanu sodu i dwu¬ krotnie 250 ml pólnasyconeigo roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 60 2,7 kPa.Produkt rozpuszczony w 50 ml mieszaniny cy¬ kloheksan — octan etylu 40:60 (objetosciowo) roiz- dzielono chromatogiraificznie na kolumnie ze 160 g silikazelu Merck (0,04—0,06, srednica kolumny: 65 5 cm). Eluowano 3 litrami poprzedniej mieszaniny127 301 19 20 pod cisnieniem 4 kPa odbierajac frakcje po 125 ml. Frakcja KOJ—(2*0 zatezono do sucha w tempe¬ raturze 2I0°C pod cisnieniem 2,7 kiPa. Otrzymano 2'69 g 2-ibenzhytiirylcksykarfbonyto no^^-trityloaimino-tiazolilo-^ tylo-ll;3,4-tiadiiaizolilo-iSl/^-tiio^inylo] -8^keto-tia-|l - -aza-ibicykl'o{4.l2J0]ioktenu-2, izomer syn, fonma E, w postaci izóltego spienionego osadu* Pasirna charakterystyczne w widmie IR /OHtBry w cm-1: 3390, 1785, 1:720, 1685, 1516, 1496, 1445, 1045, MO, 7©5.Widmo !H NIMtR /3l50, MIHz, COCl* 6 w ppim, J w Hz/: 2,76 /s, 3H, - 2H„ -SOHa^, 4,09 /is, 3H, -OCH*/, 5,09 /d, J=<4, IH, H w 6/, 5J9I3 /dd, J=4 i 9, IH, H w 71/, 6/715 /s, IH, H z tiazolu/, 6^8 /», IH, -OODCH^, 7,0 /&, IH, -NH-C/OjHs/^/, 7,2? /d, J^14, IH, -CH=CHS-/.Mieszanine 2;37 g 2r4eii!zhydryloksyfcar(bo^ -{12i-metoksyimino-2/-M amid o]-434^l2wnety 1p-ll^-tiadiazolilo-6y-!2-tiowiny- lo]-84ceto^5-tia-il-aza-lbicyklofl4E.O}oktenu^2, izomer syn, forma E w 30 ma1 kwaisu mirówkowego z do¬ datkiem 14 ml wody mieszano w tdmlperaturze 50°C w ciagu 16 minut. Nastepnie pozostawiono do ostygniecia, rozcienczono 16 iml wody i Odfil¬ trowano. Filtrat zatezono do sucSha w ternlperatu- rze 30^C pod cisnieniem 6^6 Pa i pozostalosc za¬ dano trzykrotnie w 50 ml etanolu kazdorazowo zatezaljac do sucha.'Otrzymany staly osad mieszano w 35 ml etanolu w temperaturze 3QPC w ciaigu. 26 minut, Odfiltro¬ wano, ponzemyto dwukrotnie 210 ml eteru etylowego i wysuszono. Otrzymano 1J121 g 7-[2-(/i2-aimlino-tia- zolilo-^-^aHmetoksyimdnoacetaimM o] -!2Mka(rlboksy^- ^[/2-m^ylo-)l^,4-tia!ó^azlolilOr6l/^-ti'Owinylo] -8Mketo- j5-tia-!l-aza^icylklol[4iJ2l.O]iokitenu^2, izomer syn, for¬ ma Ew postaci zóltego proszku.JPaisimacharakterystyczne w widmie ER /KIBr/ w om-1: 3400, 312010, 3100/, 21200^7715^ l"6T7l&, 1530, i Widmo -iH NIMH /350 MHz, DfMlSO d6, 6 w ppm, J w Hlz/: 2,74 /s, 3H, hCH^ 3,6T7 i 3,94 /ad, J=ll3, 2H, ^SOH2-/, 3,86 /ls„ 3H, -OCHa/, 54 /d, J=4^ IH, H w 6/, 5,80 /3d, J=4 i 9, IH, H w 71/, 6,76 /s, IH, H z tiazolu/j 742 i'7,17 /2id, J= 16, 2H, -CH=*CHS/, 7,30 /s, 2H, -NH2/, 9,68 /d, J=9, IH, -CONH-/. 6) Tlenek 7-amino^-lbenzhydryliokisyk -keto-3-(/l2-tosyloksywinylo/-6-tia-|l *aza-ibicykTo- [4.2.0]oktenu^2, forma E otrzymano nastepujaco: Roztwór 54,3 g 5-4ienku 2^benzhyida:yloksykaanbo- nylo^-t-ibutok^ykanibonyloaminto-iB-ketoHSWfii-tosylo- ksywdriyloiM*tia-.l -a'za^bicyklo[4.E.0]ioktenu^2i, forma E i 30,4 g uwodnionego kwasu p-toluenosuLfono- wego w 1,4 litra acetonitrylu mieszano w tempe¬ raturze 33°C w ciagu 2 godzin.' Nastepnie zatezono do sucha w temiperaturze 30QC pod cisnieniem 2,7 kPa, rozpuszczono w 1 li¬ trze octanu etylu, przemyto dwukrotnie 500 ml pólnasyconego roztworu kwasnego weglanu so¬ du i dwukrotnie 500 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cis¬ nieniem 2,7 kPa. Pozostalosc roztarto w 200 ml eteru. Otrzymano 26J13 g S-tlenku 7-amino-a-fbenz- hydryloksyka^bonylo^^ceto-S^Jtosyloksywinylo/- -6-tia-il-aza4bilcykflK)i[4J2X)Joktenu-fi, fonma E, w po¬ staci jasno brazowego proszku.IRf=0,3i2 z chiromatogoraifai ITIJC na silikaizelu, elu- erit: chlorek metylenu— metanol. 85: IB (obfietos- 5 ciowo)u ¦,.-..¦ v MEnmetoksyimino-E-i/12-trrt^ acetylotiol-aMmietylo-llyS^iadiazoliLo izomer syn, otrzymano, naJstejpudaco; :; po sc^odzonej' do temperatury 4lPC zawiesiny io 8^8ia g kwasu [2-me1^sytómo^2-^^^ -tiazolilo-4/]octowejgo, izomer syxv i 2,64g 5*mes- kaipton2-metyJ'p-ll^TtiaidiaLolui.;w < 20O ml octanu etylu mieszajac dodano w jednetj porcji 4,06 g N^^dwucykloheksylol^airibodwuimidu.,. ••* Nastepnie 15 mieszano w ciajgu 4 godzin w temperaturze 4!qC, odfiltrowano zawiesine* przemyto dwukrotnie 200 ml wody, dwukrotnie 100 ml p^naisyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i 100;~ml;nalsyiaone- go roztworu chlorku sodu, wysuszano-nad siarcza- 20 nem siodu, odfiltrowano, zatezono w temperatuirze 20°C do 20 ml pod, oisnienjieim 2,7 kPa i odifiiltiro- wano. Przesacz rozcienczono 20Q ml eteru, natfto^ wego i pp odfiltrOwa^u otaj^nano 6,i2i g zóltego proszku Odpowiadaijaice(go oczekiwanemu produkto- 25 wi surowca.:.Oczyszcizanie. wykonano w nastepujacy stpoisób: surowy produkt ogrzewano w stanie wrzenia, pod chlodnica zwrotna w 200 ml cykloheksanu, prze- filtirowano na goraco, przesacz. Jzate^ono do 30 ml, so w temperaturze 20°1C pod cisnieniem JL$ kPa Od¬ filtrowano i otrzymano ^ g ^[2-frr^tak^yóirmim^' ^Jtrityloaminio-tia^c4ilo^acetylo^io]^Hm^ .. i -fii^-tiadiaizolu, izomer syn. . iWidmo ^H. NiMiR m MH'z, CDCk, d w-ppm, 35 J w Hz/: 2,86 ¦ M, 3H, -OHg/, 4^(8 /s, 3H, =^NOCH^, J6»y60 /s, ,1H, H z tiazQlu/.(Pasma charakteryistyczne w widimie JR /CHBra* w cm-1: 1695, 160^ 1080, 16O01, 1490, 14150/ lOSft: 90IOL 40 Przyklad II., Mieszanine 0J2& g 5-tlenku 7- -amino^243enlzhydiryloksyfcarlbonylo^Wceto-3iH/i2^o- syloksywijnyl.o/^4ia-ll-aza-(bicykla[4.12X]oktenu-l2, forma E, 15 ml dKvumetyloifoinmamd!d:U, 0,40 g 4i/12^2- -dwuimetolksyetylCi/H5.,6-idwuketo-l3H|!2-irn€)toksyim^ 45 ^H/2-trityloamiino-itta20lLlo^4l/acetylotio] -1^^^etra- hydro-l,2j4r4riazylny, izomer syn, i ¦• 0,07 ml N,N- -dwuizopr-opyloetyloaiminy, w ciagu 5 godzin mie¬ szano w temperaturze 6tt°C i pod azotem. Nastep¬ nie rozcienczono 60 ml octanu etylu,, roztwór prze- 50 myto trzykrotnie 30 ml wody* potem dwukrotnie 30 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodu, wy¬ suszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zate~ zono do sucha w temperatuirze 20°C pod ciisnie- niem 27 kPa. Pozostalos^ zadano 10 mj chlorku 55 metylenu^ dodano 2 g silikazelu Merck (0/)©—0,2) i zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cis¬ nieniem 2,7 kPa.Otrzymano proszek, kt&ry wprowadizono do ko¬ lumny z 8 g silikaielu Merck (0,06—0^2, sirednica 60 kolumny: 1,2 om). Bluowano kolejno 50 ml mie¬ szaniny cytkloheksan — octan etylu 80 s 20 (obje¬ tosciowo), 100 ml mieszaniny 60:40 (Objetosciowo), 100 ml mieszaniny 40/: 60 (objetosciowo), 200 ml mieszaniny 20): 810 (objetosciowo) i 200 ml ..czystego os octanu etylu odbieraijac frakcje po 26 mL Frakcje127 301 21 22 12—(119 'zatezóno : do sucha w temperaturze -20^C .pod cisnieniem 2,7 kPa i odebrano 0/,l£ g 2-ibenz- hyidry 1okis yfcairlbonylo-i3- {i [4-I/I2J2Jdwuimetoksy etyloz- -6,6^dwuketoJl:,4,'5,64;etrahyidiro-ll ,'2;4-traazynyio^3]-!2^ -tiowinylo }-7-i[2^metoksyimlino-M2-tr iftyl oaimdno- -tiaizolilo^acetaimido] -©-ketcH5-tiaJl -aiza^bficyklo- [4.flL0]idktenu-2, izomer syn, fonma E, w postaci 'bezowego spienionego osaidu.''' Pasttnk charakterystyczne w widimie IR /KBr/ W cm-1: 3390, 3(2190,, 1*15, 17EG, 16815, 11512)0, 14910, 14MB, 1040r940i, 760, 7T710. , Wddmo' LH NiMIR /3(5f0 MHz, CDCb, 8 w ppm, J w IW: 3,3H i 44® JV&, J=!1B, 2H, -SCH2-/; 3,40 /s, 6ttl, -OOH3I/; 3,941—^4,106 /m, 5H, -OCH3 i =^N10H2-/, 4,60—4,68 /m, 2H, H w 6 i -CH/OCH^/, 6,07 /dd, J-=4 i 9, IH, H w 71/, 6,710 /ls, IH, H z tiaizolu/, ff,82 7d, J=16, IH, -CH=CHS-/, 6,96 /s, IH, hCSOOCHj/.IRoztwór 8ly5 g izomeru syn w formie E 5»-llenku E-lbeiazhydiryT^ etyloV^,$4Jw* 1óJSJ-la-ti-owinyd'0}^T-i^metcteyiiminoJ2VS4ritylo- amino^tiazoMo^ace^amido]^8-ket<-5Htia-l^aza-ibi)- cyklo[4.S.6]'oktenu-^ i'3,fmil dwumetyl,6acetaniffldu w 1O0 ml chlorku metylenu miieszaijac w tempe¬ raturze '—ItiPC' pod'dano dzialaniu 1,40 ml trój^- chloTku fosiforti1. Po uplywie 1,5 godziny, a nastep¬ nie 2 godzin, dodano kazdorazowo 0,7 ml trój¬ chlorku fosforu. Mieszanine rozcieniczono 600 ml octanu etylu, przeimyto dwukrotnie 1'50 ml 2P/0 roztworu kwasnego weglanu sodowego i dwukrot¬ nie 1150 ml pdlnasyconego rozltworu chlorku sodo¬ wego, wysuisJzono nad siarczanem sodowym, prze¬ saczono i zatecoriodo sucha w temperaturze 2'0oC pod cisnieniem i2,7 klPa.Pozostalosc .rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i roztwór óczyszcziono chromatograficznie w ko¬ lumnie wypelnionej' 100 g silikazelu Merok (0,0(5— 0,Oi2) o srednicy 3 cm iwyis-okoisci 5 cm. Eluowano 1 ytrem octanu etylu zibierajac frakcje po 200 ml.Frakcje 3,. 4 i 5 zatezóno do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 20?C. Otrzymano 7y5 g izorperu syn w formie E 2Jbenzhyidryldk;sykarib'o- nyiio-i3-{i[4-tó,2-ldfwumetolk'syetyIa/J5|^JdwUketo- -"i',4j5'^tetrahyldro-ll ,2,4-4ria'zynylo-)3i] -fiMtiowinylo}- -7-'[!2Hmetoksyiimiino-fiH/l2'-trityloaminotiaizolilo-i4l/ace- tamidQ]H84cet,oH5i-tia^-aza-^ w ppistaci pomaranczowej pianki.Pasma charakterystyczne w widmie IR /CiHIBr3/ w cm-1: 313^0), 1780, 17120', H680, 1015, 14I9K)1, 1445, 7155, 740. ; Widmo W NMR /350 MHz, CDOI3, 5 w ppm, J w Hz/: 3,40 /s, 6H, -CH/OCH3/j/, 3,54 3,66 /2d, J=18, 2H, SCH2^, 3,93 /d, J=5, 2H, =NHC2-/, 4,02 /s, 3H, ^iOOHj/, Am ,/t, J=I5, UH, -OHJylOaHa/z, 5,08 /d„ J=4, ltH, H przy 0/, 5,<9*2 /dd, J=4 id, IH, H przy 74 6,73 /s, IH, H w tiazol-, 6J8I3 /d, J=1I6, IH, ^H-PHlsi/, 6^9(5 /s, III, JOOOOH-/.Roztwór 1,05 g izomeru syn w formie E 2Hbenz- h^dryloksyka^bonylo-S-I^^^Jdwumetoksyetylo/- -Sj6Jdwuketo-ll ,4,15,6-tetrahydro-H ,12j4-4riaizynylo-3] - -2^tiowinyio}J7-[i2-imetioksyiiminio-l2-^2-ltrityl oamin o- -tiaizolilo^4/acetaimido]-8Jketo-l5-tia-il -azanbicyklo- [4.&0]oktenun2 w 20 ml 58P/o kwalsu mrówkowego ogrzewano w ciagu 3<0 minut w temperaturze 5l0°Ct Mieszanine zateizono do sucha w temperaturze 50°C pod cisnieniem 6,6 Pa, rozpuszczono w 50 ml ace¬ tonu,, zaterono do sucha w temperaturze 30°C pod cisnieniem 2',7 kPa i operacje te powtórzono. 5 "Uzyskany osad mieszano w ciagu 10' minut w temperaturze 60°C z dodatkielm 50 ml acetonu, oziebiona zawiesine odlsaczono, poizostailosc wysu¬ szono i otrzymano 0,511 g izomeru syn w formie E 7^[!2H/12-aniino-tlaizo,l,il o-4»/-12f-imetoksyiiminoacetami- 10 do]-i2-lka^boksy-i3-fii5,i6-ldwuketo-4Hf'Ormyl'omietylio- -ir^,5^-tetrahyldro^l,2,4^tia:zynylo-3-/i24iowinylo]-8- ^keto-)5Jtia-il,-alza43icyikl:o{4J2.0]ioktenu^2.Pasma charakteirystyczne w .widmie IR /KBr/ w cm-1: 3®0O, 21300', KTO, 17IH5, 1680, 115140, 10150, 15 960i.IWidmo ^H NflVDR /3I5IO MHz, OF^OOOD,, o w pipm, J w Hzi/: 3,87 /AB graniczne, 2IH, -SGH^, 4,80 /s, 3H, -OGH^, 5v2IO /duze s, 2H, hNOHb-i/, 5,318^ /d, J=4, IH, H przy 61/, 6,J08 /d, J=4, IH, H przy 7/, * 7^2 /d, Ji=!H6, IH, ^OHHOHIS-/, 7j5K) /s, IH, H w tiazolu/, 7,712; /Id, J=il6, IH, OH1S-/, 9,74 /szeroki, ,1H, -CiHO/, (WlJdimio ^H NIMIR /3I5I0 MHz, dF^OOD+lDsO, o w ppm, J w Hz/: .,3,82 /AB graniczne, ^, -SGH2/, 4,26 M /s, 3IH, -OOH^, 540 /durne s, 2H, MNOHa^, 5,31 ,/d, J=4, IH, H przy 6/, 5^6 /d, J=4, IH, H przy 7/, 7f0B /d, J=ll6l IH, JOHOHS-/, 7,48 /s, IH, H w tiaizolu/, 7,1516 /d, J=116, IH, ^CHSH/, ftpT /szeroki s, IH, ^OHCM. 30 4-|/12^l-idwu^olksyetyloi/M5l^6Hdwuketo^3-lp-metoksy- iimin o^2 -i/l2i^trity1 oamino ^tiazolil0^4/acetylotio]-1,4J5 ^6- -tetrahyidro-il^-triaizyTia, izomer syn otrzymano nastepujaco: Do schlodzonego do temiperatury 4PG. roztworu 35 0,819 g kwasu [B-imetoksyiimlno-flH/ia-trityloaimiino- -tiazolilo-4/]-octowego, izomer syn i 0,47 g 4^2,2- -dwiumetokisyetylo/-i5,6-d)wuketo-3-tioketoni,2',4-hy- droksyitriazyny w 20 ml dwuimetyloformamidu do¬ dano w jednej porcji 0,150 g N,.N'-dwucykloheksy- 40 lokarbcdwuiimidu. Mieiszano w ciajgu 1 godziny w temperaturze 4°C, potem w cialgu 3 godzin w teim- peraturze 20i°iC. Nastepnie odfiltrowano zawiesine reakcyjna, przesacz rozcieniczono 100' ml octanu etylu,, przemyto dwukrotmie 50 ml wody, dwukrot- 45 nie 50 ml l°/o roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie 5K ml p6lna'syconego roztworu chlor¬ ku sodu, wysusizono nad siarczanem sodu, odsa¬ czono i zatezóno do sucha w temrperaturze 20,oC pod cisnienieim 2,7 kPa. Pozostalosc roztarto w 50 10 ml tlenku izopropylu i po odfiltrowaniu i wy¬ suszeniu otrzymano 0,i9ll g 4-i/l2;2Jdwiuimetoksyetylo- -5,ft-dwuketo-i3.-|[2jmetoksyM -tiaizolilo-^acetyM zyny izomer syn w postaci zóltego prdszku. 55 IWildmo JH NMR M MHz, C3DC13, o w ppm, J w Hz/: 3,130 /s, 6H, ^OOHa/, 405 /s, 3H, ^NIOOHa/, 4^.8 /d, J=I5, 2H, ^NIOH^H/, 4,166 /t, J=5, ltt, -CIH=/, 6,68' /s, litt, H z tiaizolu/.Pasmia charakterystyczne w widmie IR fGHBrtf, 60 w cm-1: 3131810., 17120, 115815, 1512)5, 1149(0, 1'4J50, 1040, 900, 750, 7310.(Przyklad III. Mieszanine 0,64 g 5-tlenku 7- -amino-aHbenzhydryioksykarbonylo-S-keto-tS^-to- syloksy^inylo/-)5^tia-ll-aza-lbiicyklol[14.2.0]oktenu-2, 55 forma E? 50 ml dwumetyloformaimidu i 0,i7IO g 4h/I2-127 301 U -tHbaitoksykati^onyloa'minc^tylo/^,6^wu!k€ito^3i-II2- -imetoksyilmino-E H/12-trityloamino-rtiaizolilo-4/ac etylo- tio]-l,4^556-tetirahydro-'ly2l-triazyny, izomer syn, ogrzewano pod azotem w temperaturze 0O°C w cialgu 6 godzin.Nastepnie rozcienczono mieszanine 190 ml octa¬ nu etylu, przemyto dwukrotnie lfiO ml wody, dwu¬ krotnie 1O0 ml IN kwasu solnego, 100 md nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu, wylsusizono nad siar¬ czanem sodu,, odfiltrowano i zatejzono do sucha w temperaturze 20°IC pod cilsnienieJm 2,7 kiPat Po¬ zostalosc rozdizielono cbroimaftoigratfiicznie na kolum¬ nie z 40 g silikazelu Merck (O,O6M0J2, srednica kolumny: 2,5 cm, wysokosc: 39 cm). Eluowano 1 litrem octanu etylu odbierajac frakcje po GO ml.Frakcje '3*—(6 zatejzono do sucha w temlperatuirze 20°C pod cisnieniem 2ajl kiPa. Otrzymano 0,211 g 5-tlenku 2HbenzhydirylokBykaribonylo-3i- {![4h/I2-t-(bu- toksykar'bonyloaimlnioetyilioi/-5J6^dwuke'to-l,4,5,0-tetra- hydTO-ll ,2,44tria,zynyk-l3]J2-tiowinylo} -7-i[2-imeitoksy- imino-fi-i/fl-trityloaminjotiazolil o^4/acetaimiido]-B^ketó- -'S-tia-il-aza-bicykloiW^.Olioktenu-fa, izomer syn, for¬ ma E, w postaci braizowelgo sjpieniionego osadu.Rotetwór 3^3f6 g izomeru syn w formie E 5-tlenku 2-lbenizhydryloksykaifoonylo^{!D^^ bonyloaiminoetylo/-!5|,l&-^^ -l,2,4-tria7:yn.yflo^3]42-itó -i2/H2-tTityloaminotiaizolilo-4i/acetaimido] -ift^keto-ft-t:a- -Il-aza43icykla[4.&.0]ioktenu-l2 w 310 ml chlorku me¬ tylenu i 1ja ml dwuimetyloacetamidu poddano dzia¬ laniu lyOI4 ml trójchlorku fosforu w temlperaturze —I10°C w ciagu 1,5 godziny. Roizdienczono nastejp- nie 250 ml octanu etylu, przemyto 11510 ml roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodu i dwuktotnie 100 ml pólnasyconego roztworu chlorku sodowego, wysu¬ szono nadsiarczanem sodowym, przesaczono i za¬ tejzono do' sucha w temlperaturze 20°C (2,7 kIPa).Produkt osadzono na 5 g silikazelu Merck (0,06— 0,i2) i umieszczono w kolumnie o srednicy 3 cm i wysokosci 1© cm wypelnionej 90 g silikazelu Merck 00,06—0i^. Eluowano 6 litrami octanu etylu zbierajac frakcje o dbjetoiscii 6O0 ml. Frakcje 2^7 zatezono do sucha w temperaturize 20°C pod cis¬ nieniem 2,7 kPa i otrzymano 1,97 g izomeru syn w formie E 24enzhydryloksykarlboriylo-3-{[4V12jt- -butoktsykanbonyloaminoetylo1/-5/6-ld)wukelto-il ,4,f5|,6- -tetrahydro-il ,i2J4-tiriazynylo^3]^2-ti'owinylo} -7^p2-me- toksyilmino^H/S-trityloamiinotiazoMo^-acetamiido]- -8-keton5,Jtia-ll-aza-lbiicyklia[4J2.0]ioktenu^2 w postaci zóltego spienionego osadu.Pasma charakterystyczne w widmie IR /KBr/ w cm-1: 3400, 3280, 1700,, 17115, 16196, 115)90, 1520, !149i5, 14150, 1040, 94l5, 71515, 7010.IWiidmo *H N1MIR WO MHjz, DM1SIO, 8 w ppm, J w Hz/: 1,33 /s, 9H, -C/CH3/3/, 3,20 /m, 2H, -CH-CHiN=/, 463, i 3,86 /2d, J=16, 2H, -SCHa/, 3,83 /t, J=6, 2H, ^OHr42HaN=/, 3,84 /&, 3H, =NOCHjf, 5,25 Id, J=4, IH, H6/, 5/7\7 /dd, J=4 i 9, IH, H7/, 6,712 /s, IH, H w tiazolu/, 6,812 Mr IH, -CXXX3H=V, 9J9|3 i 7,02 /2d, J=il2, 2H, -OH=OH-S-/, 8,02 /b, IH, - 9i,50 /d, J=®, IH, -JNIHCO-/, 12,5)5 /s, IH, -NH- triazyn/. iMieisizanine 1,88 g izomeru syn w formie E 2- ben!zhydryloksykarbonylo-3-{[4^/12H4-butokBykaribo- 5 nyloaminoetylo/-5,6-dwuketo-ll,4,15,6-tetrahydrOMl ,2,4- -triazynylo-3]-2-tiowinylo}-7^[l2HmetokByimmiO-J2-yi2- -trityloamlinotiaizolilo-4H/acetaniMo]nS-keto-e--tia-d* -aza-bicyklo[4j2.0]-olctenu-2, 35 ml kwasu mrówko¬ wego, 1& ml1, wody ogrzewano w ciagu 30 minut 10 w temiperatunze 50°C. Nastejpnie dodano 20 ml wody, pozostawiono do oziejbienia do terniperatury 20°C, przesaczono i zatejzono do sucha w tempe¬ raturze 50°C pod cisnieniem 6^6 Paw {Pozostalosc rozpuszczono dwukirotnie w 100 < ml 15 etanolu zatejzajac za kazdym razem do sucha w temperaturze 20f°C pod cisnieniem 2/7 kPa. Na .pozostalosc^ dzialano w ciagu 16 minut przy, uzyciu 50 ml etanolu w temlperaturze 45°C. Mieszanine przesaczono, osad przemyto dwukrotnie 20 ml ete- 20 rui wysuszono. Otrzymano lfl8 g izomeru syn w farmie E 7-i[i2-!/l2-aimmo-4^tiazo^ acetamidoH3-{!f^M2-amlin^ -tetrahyfdro^l^,4-triazynylo-3]-a-tiowinylo}-(2-kair- bok,sy-3-iketo^5-tia-ll-aiza-lbicyklja[4J2j0l]oktenu-2 w 25 formie mrówczanu i w postaci zóltego proszku, Paisima charakterystyczne w widmie IR /KBr/ w cm-1: 315010, 22010, 17170, 1710, 16B0, 1630, 1530, K3B0, 10140, 91301 iWidimo *H /350 Wz, DtMBO, 5 w ppm, J w Kz/: 30 3,<12 M, 2IH, -OHa-iaH^^NH/, 3,6)1 i 31^0 /2d, J=H8, 2H, -SCHa/, 3,85 /s, 3H, CH3ON=/, 4,12 A, J=6, 2H, =NCHa-CH2-NH*/, 5,12 /d, J=4, IH, IV, 5,67 dd, J=4 i 9. IH, H7/, 6,44 /d, J=8, IH, -CH=CHSV, 6,70 /d, IH, H w tiazolu/, 7,3 /duze s, 2H, -NH^, 35 8,il6 /s, IH, H w mrówczanie/, 9,05 /d, J=?9, IH, -NHCOn/.Tioloester uzyty jako produkt wyjlsciowy mozna otrzymac postepujac nastejpuljajco: Do schlodzonej do ternjperatury +4PC zawiesiny 40 217 g kwasu 2-.metoksyiimiino-2-j/!2-trityloamino^tia- zolilo-4^octowegOj iizomer syn i 1,6© g 4r/2-t-lbu- toksykaiibanyloaiminoetylo/-6,6-diwuketo-8,-tioketo- -ilA4^ydrotl"iazyny w 50 ml octanu etylu dodano 1,11 g NyN^d^cykloheksylokaribodwutaidu. Mie- 45 szano w ciajgu 4 godzin w temperaturze 20i°C, nastejpnie ddfiltrdwano i zatejzono do sucha w tem¬ peraturze 20HC pod cisniieniem 2,7 kPa.Pozostalosc zadano 20 ml chlorku metylenu a roztwór wlano do 250 ml tlenku, dwuizoproipylu. 50 Po. odifiltrowaniu i wysuszeniu otrzymano 0,713 g 4-^2-t-lbutdksykarbonyloamin'oetyiui/^5,6-dwuketoT!3- -1[metoksytóino^H^-trityloamino-tiazolilo^-acety- lotiolHl^^^-itetrahyidroHlA4-triaizyny, izomer syn, w postaci zóltego pirolsizku. 55 Pasma charakterystyczne w widmie IiR /CIHIBT3/ w om-1: 314140, 3390, 281210, 1710, 10815, 1S30, 14150, H3130, 1370, 10150, 91515, 900, 7515.Postepujac w 'ten sam sposób z odpowiednich produktów wyjsciowych spomaidizono produkty o 33 wzorze ogólnym 1 o nastepujacej charakterystyce (dla R'=(H ...127 301 25 26 T atoli ca '1 I Przyklad 1 1 IV i V W ¦ IR 2 wzór 16 wzór 17 wzór '1'8 R° B' -JCH3 ^CH3 -CH3 Stereo- izo-mer 1 $ syn E syn E syn E ii) Wdidmo IR (iKBr) pasma cha- iraikterystyczne cm-1 2) Widmo IH NMR 300 MHz, IDMISO d6, 8 w ppm, J w Hzi/ 1 5 D 3S130, 17710, 16T70, 11540, 1470, 1(41210;, 11014*0, 960, 7(6i0 2) 3,715 i 4,16 /AlB, J=11'8, 2H, —SCH2—/, 3,88 /s, 3H, =lNOCO/, 5^24 M, J=4, IH, H w 6/, 5,73 /dd, J=4 i 9, IH, :H w 71/, 6,7(8 /s, IH, H iw ti-azolW, 7,05 i 7,32 /AlB, J=!lf6, 2H -hOH=CHMS/, 17163 /d, J=7, IH, H w pi¬ rydyny/, 74 do 7,5 /ma¬ sywny, 4sH, H w 4 i 5 piry¬ dyny + —NlHa/, 7,6i3 /d, J= 7, IH, H w 3 pirydyny/, 3,312 /d, J=6, IH, H w 6 ipirydyny/ 9,G4 /d, J=(9, IH, -^OONiH—/. | 1) -3420, 31300, 303H, 1765, 16715, 116(515., 161210, 1(5135, 13215, 1210, HO40, IWO, 8|1I0 2) .31,33 /s, 4lH, -^CW, 3,70 i (3i,7 /2d, J=18, 2H, -^SlOHB-V, 3,916 /s, 3iH, —lOCHg/, 5,23 M, J=4„ IH, IH w 61/, 5,81' /dd, J=4 i 9, UH, H w 7/, 6,76 /s. IH, H Itiaz-olu/, 7,18 do 7y20 (ma¬ sywny, 5H, -OH=CH— i 1 —«NHj/, 7,31 i 7,86 ('2d, J=7, IH z; pirydazymy/, 9,612 /d, |J=19, UH, —OONIH^-/. 1 1) 341810, 2830,, 1775, 1710, 1680, H635, 1590, 1535, 1380, llUO, 11040, 9(40 2) 3,36 /s, 3H, —CH2OCH3/, 3,56 /t, J=5, 2H, -^GHjsO—/, 4,10 /t, J=5, 2H, -^aH2 =/, 13,612 i 3,713 /2d, J=I18, 2Hr —(SCHa^/, 3,96 /s, 3H, =NQCHa/, 5gl« /d, J=4, IH, H w 6/, 5,81 /dd, J'=4 i 9, IH, H w 71/, 6,718 /s, IH, H Hiazolu/, 6y87 /d, J=15, IH, —CH-CH—S-7, 7,29 Vd, 'J=1I5, IH, -CH=CH—S-^/, 6,70 /szerokie, 3H, —NH+/, 9,55 /d, J=9, IH, —CONH^J (112,64 /s, IH, = NHOO^- lu(b =N N = CW. 1 OH27 127 301 28 lc.d. tablicy 1 1 vmr vnm IX X 2 | 3 wtór Ii9 wz6r 20 wzór (211 wizór 212 ^CH3 ^CH3 ^CH3 ^OH3 4 | & syn E syn E 1 syn E syn E 1) 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, il58!5, 1935, 1040, 9(45 2) 2,12 /s, 3H, —SCH3/, 2,73 A, JJ=7, 2H, ^CHajS^CHa/, 3,64 i 3,812/2d, J=ili8, 2H, —SCH,-/, |3£5 /s, 3H, -^OCW, 4,0' /t, IT=7, 2H, =,NOH2^h/, &J2I0 "l/Id, J=4, 1H, H w 61/, 5,78 Idd, J=4 i 9, 1H, H w 7^, 6,713 /s, IH, tlazolui/, 6,192 /d, J=,16, IH, —CH=iCHS^-/, 7,12 /d, J = 16, 1H, —CHS—/, 17,115 /ls, 3H, -hNH+3/3 9,66 Al, J=I9, IH, -KXmH-^/, 12,6 /s, 1H, =NNHCO— luto =iN N=C-n. 1 fQH 1) I30OJO, 23O0, 1TO, 17110,^6807 1119315, 10(410, 94J5 2) 3,63 i 3,810 /&d, J=!18, 2H, MSOHz-h/, 3^88 /s, 3H, -^OCW, 4,48 /d, J=4, 2H, ,-^NIOHb—/, 5,13 do 5,27 /mt, i3IH, =OH2 i H w 6/, 9,74 do 5,92 /mt, 2H, —CH=CH2 i H w 71/, 6,7(4 /s, IH, H itiazolu/, 6,911 /d, J=16, 1H, —CH—CHS^/, 7,09 /d, J—16, \1H, =OHIS—•, 7„18 /b, «=iNIHV, 9,60 /d, J='9, UH, —CONH-n/, 12,61 /s, 1H, =._iNHCDu- luib 1 OH 1) I3169(M2I2(OIO, 17701, 17)10, 1680, 11990, 15130, 1045, 946 2) 'diol: 3^7 /s, 3IH, =NOOHi/, 15,120 /Id, J=4, 1H, H w 6/, 15,75 M, J=4, H w 7/, 6,74 /s, 1H, H tiazolu), 6,9)5 i 7,10 H2d, J=H6, 2lH, ^CH=lOH— '—Si/, ¦eater mrówkowy: 3,817 /s, I3H, =IN100Hy, 5,18 /d, J=4, IH, H w 61/, 5,715 /d, J=4, IH, H w 7/, 6,74 /ls, 1H, H itiiazolin/, 6,03 i 7,08 /2d, U=116, 2H, ^OH=CIH!S^h/, 8,212 /s, IH, HOOO-h/. i2) 13,50 /AB nie rozdzielone, 2H, —BCTfc—•, 3,60 /t, J=6, 2H, -NCH2CH20H/, 3,91 /t, J=6, 2H, =N—CHaCH2OH/ 3,87 /s, 3H, =NOCH3/, 5,07 /d, J=4, H w 6/, 5,60 /dd, J=4i9, IH, H w 7/, 6,311 /d, J=16, UH, —CH=CH—S—/, 6,71 /s, IH, H w 5 tiazoTui/, 7,17 /tezero- Iki s, 2H, —NH2/, 7,36 /d, J=16, IH, —CH=CHS—/, <9J54 /d, J= 29 30 ic.d. tablicy 1 1 1 XI XII XIII XIV 1 2 Wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 1 3 ^OH3 ^OH3 ^CH3 ^OH3 4 syn E syn E syn E syn E 15 1) 3610)0, 2OT,' 1T7I5, 1710, 1685 Ido 1161310, 11540, H045, 990 2) 1,90 /s, 3H, -^CHj/, 3,48 /m, 2H, ^CHaNH-^, 3,62 i 3,73 l12d, J='18, 2H, -^SOH2—/, M /!s, 3IH, —OCH*/, 5,115 /d, lj=4, IH, H w 6/, 5,812 AM, IJ=4 i 9, IH, H w 7/, 6,7B 1/ls, IH, H tiazolu/, 6,8B /d, J=16, IH, —CH=CHS—/, 7,311 M, J=16, IH, =OHIS^/, <7,7I3 /ls, 3IH, —INH+3/, ^,50 /d, |J =i9', IH, -^OONH—i/, 12J54 l/szeroki s/, IH, ^CONHN= Luib _^C =N—N= /.OH 1) 31450, 33120, 2I2IO0, 1770, 17*3*5, 11660, 1630, 11535, 1385, 12/20, H040, 9(45 2) 3,66 i 3,00 /2Jd, J=*8, 2H, v-i90H2-V, 3,i8l5 /s, 3H, =NOOHtf, 3,87 /s, 3H, —GOJGHrf, 3,90 /s, 3H, =NCH3 tiazol/, 5,20 /d, J = 9, IH, H w 6/, 5,719 /dd, J=4 li 9. IH, H w 71/, 6,74 /s, IH, IH tiazol/, 6,96 i 7,013 /AB, U=il4, 2H, -JCH=CH^S/, 7,20 /szeroki s, 2H, —NHa/, 19,613 /d, J=9, IH, -^OONH— ii) 313120, 1770, 1660, 1540, 1380, /1040 2) 1,90 /s, 3H, ^COCW, 3,618 a 3$2 /2d, J=il8, 2H, ^&-^OH2^/, 3^87 /ls, 3H, i -hQOH«/, 4,212' /d, J=4, IH, H w 6/, 4,60 /AB organicz¬ ne, 2H, —ICH^HOO-7, 5,82 Idid, J=4 i 9, IH, H w 7,/. 16,715 /ls, IH, —GCH*/, 7,15 /d, J= 16, IH, —CH=CHS^, , 7^20 As, 3H, -hNH+3/, 7,25 /d. | J=(16, IH, ^OHS^/, 9,6/3 1 Al, J=9, IH, -^OONHA 1) 3400, 3830, 32'50, 2000, 1765, U 665, 1600. 1530, 1036, 960 2) 2,36 /is, 6H, -hN/CHs^, 3,67 3.9(2 /2d, J=H8, 2H, -^SCH^A 3,88 /s, 3H, /-^OCHs/, 5y28 /d, J=4, IH, H w 6/, 5,8(0 /dd, J=4 i 9, IH, H w W, 6,76 /s, IH, H j tiazohi/, 7,10 /d, J=16, IH, i —CH=CHS—/, 7,20 /s, 2H, —NIV, 7/ffi /d, J=I16, IH, = CHS^/, 9,80 /d, J=9, IH, ^CONH—/.12T301 ai 32 te.'d. tablicy 1 1 | 2 | 3 | H XV XVIII XVII wzór 27 wizór 28 wzór i29 ^C1H3 ^ce3 ^CH3 syn E syn E syn E 15 1) 33150, 17710, 17120, 1675, 1530; 131910, 1040, 940 2) 3,63 i 3,8f7 /AB, J = 19, 2H, SGHr-l, 3,77 i 4,41 /2t, 4H, ^CH^CHdO-^/, 3,84 /s, 3H, ^OCHj/, 5,1(9 /d, J=4, 1H, H w 6//, 5J8(9 /dd. J=4 i 9(/, 1H, H w 7/, 6,713 /b, 1H, H w 5 tiazolu/, 6,94 /d, J=16, 1H, —CH=CHS—/, 7,25 /d, J=U6, 1H, =€HS^, 9,91 /d, J=9, 1H, —OOiNH-H/. 1) ,3500, 2(500, 17715, 16610, 1540, 11040, 945 2) 1,90 /s, 3H, —CH3/, 3,44 /t, I2H, N—CIV, 3,G0 /q, 2H, CHaNHCO—/, 3,64 i 3,76 |/2d, J=T8, 2iH, ^S^CHa—/, 4,0 /B, 3H, -HOCW, 5,16 /d, J=4, 1H, H w 6/, 5,92 /dd, J=4 i 9, 1H, H w 71/, 6,60 /s, 3H, -hNH+s/, 6,78 As, liH, H tiazolu/, 6,96 /d, J=16, 1H, —CH=CH—S—/, 7,37 /d, J=ll6, 1H, =€HS^/, 7,86 /t, J=5, 1H, —NHCOCH3/, 9,50 /d, J=/, 1H, —CONH— /. 1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 9610 !2) 3,616 i 3,186 /2d, J=17, 2H, —SCHj-^/, 3,90 /s, 3H, =LNCH3/, 4,0 Tis, 3H, —OCH3/, 5£'0 M, J=4, 1H, H w 61/, 6,80 /dd, J=4 i 9/, 1H, H w Tl/, 6,83 /s, UH, H w 5 tiazolu/, 7,0 /d, J=16, 1H, —CH=CHS-^, 7,1 /d, J=16, llH, =CHS^/, 9,7 /d, J = 9, llH, -^CONH^/.Tablica 2 (Przyklad XVIII R wzór 30 ! Stereo- R i izomer i ^CH3 Syn Z 1) Widmo IR (KBr) pasmo cha¬ rakterystyczne cm-1 2) Widmo 1H NMR 350 MHz, iCFdCOlOD, 8 w ppm, J w Hz 1) 3700-^220(0, 1770 1715, 1680, 1590, 1580, 1045 2) 3,717 i 3,84 /2d, J=H8, 2H, -^SCHa-^/, 5,18 /s, 2H, =LN^aiW, 5,58 /d, J=4. ilH, H w 6/, 6,0i2 /d, J=4, 1H, H w 71/, 6,64 i 7,05 /2d, J=1'0, 2H, -^CH=CeS—/, 7,48 /s, 1H, H tiazolu/, 9,712 i/b, 1H, -^CHO/—.127 301 33 34 Tablica 3 (Przyklad 1 XIX XX XXI 1 R 2 wzór 31 wzór 3l2 wzór 3l3 1 R° 3 —CH3 —CH3 —CH3 Stereo- izomer 4 syn E syn E '.syn E 1 1) Widlmo podczerwieni (KBr) 2) Widmo iRMN, /3f5t) MHz, 8 w ppm, ii DMSO d6 J w Hz |3 CHjCOOD 1 5 1 1) 315i5i0, 2'200, 1770, 1710, 1680j 10510, 940 2) 3,612 i 3,8)2 /2d, J=16, 2H.^SCHW, 3,86 /s, 3H, ^NOCIW, 4,06 i 4,15 /2t, J=6, 2 X 2H, =NCH2CH3jO—/, 5,211 /df J=9, 1H, H w 6/, 5,78 /dd, J =4 i 9, 1H, H w 7/, 6,50 szeroki s, 2H, -^GCONHd/, 6,715 /s, 1H, H tiazolu), 6,92 d 7,0)8 /2d, J=16, 21H, 1 —CH=CH^hS^/, 7 do 7,50 (szeroki s, 2H, —NH2 tiazo¬ lu/, 9,66 /d, J=9, 1H, -^CONH—CV, 12,62 As, 1H, ^N=C--OH lub =NNH— —c—. ¦¦ ¦ - 1 O | 1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 15310, 1040, 945 fi) 3,62 i 3,612 /AB, J=18, 2H.—SCH«—-/, 3,84 /s, 3H, =NOCH3/l 4,15 i 4,3(2 A2t, J=5, 2 X 2H, =NCH2CH2— -^OCHO/, 5,21 /d, J=4, 1H, H w 6/, 5,78 /dd, J=4 i 9. (1H, H w 7/, 6,73 /s, 1H, H 'tiazolu/, 6,819 i 7,10 /2d, J=16.| 2H, -^CH=CH-^S—/, 7,16 /szeroki s, 2H, —NHa/, 8J18 /s, 1H, HCOO-V, 9,59 /d, J=(9, 1H, —CONH—CiJ, 12,60 /szeroki s, 1H, =NH=COH lub =NNH— II O 1 1) 3(320, 3220, 3150, 2300, 1790, 17140, 1720, 1680, 1636, 1590, 15015, 131715. 1210, 1040, 950 2) 2,0 /s, 3H, CH3CO2—/, 3,63 i 3,812 /AB, J=18, 2H, —SCHW, 3,85 /s, 3H =NOCHs/, 4,08 /t, J=<5, 2H, —NCHzCHjOCOCHa/, 4,25 /t, J=5, 2H, = ^flSrCHiCHgOOOCHg/, 5,20 ./d.J=4, 1H, H w 6/, 5,78 /dd, J=4 i 9, 1H, H w 7/, 6,73 ! /B, 1H, H tiazolu/, 6,90 /d, ; J=16, 1H, —CH=CH—S—/, )7„1(2 /d, J=16, 1H, —CH= = =CHS-^/, 7,18 /szerokie s, |127 301 35 36 Cd. tablicy 3 1 1 XXII XXIII XXIV xxv 2 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 1 8 j —CH3 i ¦ —CH3 —CH3 —CH3 1 4 syn E syn E syn E syn E 1 5 | 2H, —iNH^/, 9,60 /s, J=9, 1H, ^CaNH—Cif, 12,6 /szerokie 6, 1H, =NIH=C—OH lub i=ININH—0—. 1 1 ° 1 1) 3550, 22100, 1755, 1705, 1675, 11580, 15130, 10135 2) 3,511 i 3,612 /AB, J=18, 2H, ^hSCHjt-/, 3,72 /nit, 2H.^OOCHbNHj/, 3,812 /s, 3H, =NOCHa/, 4,12 i 4,40 /2 Mt, 2X2H, ='N€H2CH2 OCCW, 5,10 /d, J=4, 1H.H w 6/, 5,67 /dd3 J=4 i 9, ilH, H w 7lf, 6,44 /d, J=16, UH, _CH=CH^hS^/, 6,72 | /s, 1H, H w tiazolu/, 7,18 1 /szeroki s, 3H, -hNH+3 tia- zolu/, 8,12 /s, 1H, HCOa^/. 9,56 /d, J=9, 1H, ^OOflSTH-^Cr/. | 1) 3400, 3300, 32(00, 177)5, 1680, 1590. 15(30, 1320, 1150, 1140. i945 2) 2,90 /s, 3H, ^SO^CHa/, 3,20 i/mit, 2H, —CHaNH^/, 3,6ll i 3,78 /2d, J=18, 2H.•-^SCHz—/, 3,96 /s, 3H, i=0STOCH3/, 3^6 /t, J=5, 2H, =N-^CHW, 5,17 M, J=4, UH, H w 6/, 5,73 /dd, J=4 i 9/, 1H, H w 7/, 6,74 /s, ,1H, H tiazolu/, 6,7© /d, J=16, 1H, —CH=CHS-^, 7,17 /s, BH, -^NH^/, 9,60 M, J=,9, 1H, i ^CONH/. | 1) 3tf00 do 2200, 1705, 1705, (16715, 1610, 1585, 1530, 1035, 9310 i2) 3,2 do 3,6 /m, 8H, -^S€H2—, =NCH2CHaN = i ^CXCiysr=/, 3,85 /s, —N1GCH3/, 5,12 /d, J=4, H6/, 5,67 /dd, J=4 i 9/, H7/, 6,35 /d, J=16, —CH=CHS—/, 6,73 /s, H tiazolu/, 7 ,,'15 (sze¬ roki s, —NH2/, 8,2 /s, H mrówczanu/, 8,6 /m, —CH2NHCO—/, 9,54 /d, J=9, ^NHCO^-). | 1) 3)340, 3210, 3100, 3200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, H530, (1035, 945 2) 3,!56 fc, 3H, ^COOCHa/, 3,62 i 3,79 /2d, J=18, 2H, —SCH^, 3.85 do 3,913 /mt, 5H, =NOCHs i =NCH2—/, '5,19 /d, J=4, IH, H w 6i/, |127 301 37 38 c.d. tablicy 3 1 1 XXVI XXVII XXVIII XXIX 2 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 3 | 4 | 5 | —CH3 ^CH3 —CH3 —CH3 syn E syn E syn/ syn syn/ anti . syni/ syn anti/ syn . E E 15,7.5 /Idd, J=4 i 9, 1H, H W 71/, 6,74 /s, 1H, H tiazoluA 9,5|8 /d, J=9, 1H, -^CONH^, 12,50 /szeroki s, 1H, =N NHCO— lub =NN=C—/ OH 1) 3)3(20, 32O0, 1775, 17)10, 161810, 116315, 151815, 1635, 1040, 946 2) 3,30 /m, 5H, —CHjNH— =NCHa/, 3,60 i 3,78 /2d, J=18, 2H, -^SOH*-^, 3,85 szeroki s, 5H, =NOCH3 i! =-NOHj—/, 5,18 /d, J=4, 1H, H<*/, 5,74 /dd, J=4 i 9, 1H, H71/, 6,0(9 /t, J=6, 1H, —NH—CHW, 6,74 /s, 1H, H tiazolu/, 6,92 i 7,12 /2d, J=tt6, 2H, —iCH=CH-/, 9,<58 /d, J=9, 1H, —COiNH/, 12,62 l/k, 1H, —iNH^- tiazyny/. 1 11) 3400, 3(280, 3200, 2000, 1775, 11710, 1680, Ii610, 1380, 1035, 7150, 685 2) 4,3(2 /b, 3H, -OCH,*/, 5,40 /d, J=4, 1H, H w 6/, 6,04 /d, J=4, H w 71/, 7,25 i 7,78 /2d, J=(l<6, 2H, -^CH=CH-^, 7,50 /s, 1H, H tiazolui/. 1) 3700 do 3200, 1770, 1710, 1680, 15815, H530, 11040, 940 2) 3,39 /s, 2H, —SCH2/,4,30/s, 3H, —OCH3/, 5,39 /d,J=4,1H, H w 6/, 6,04 /d, J=4, 1H, H w 7/, 7,28 i 7,77 /2d, J=16, 2H, - !1H H, tiazolu/. 1) 37O0 do 2O00, 1775, 17110, 1690, 1630, 15G5, 1550, 1050, 945 2) 5,24 /d, J=4, 1H, H w 6/, 5,80 /dd, J=4 i 9, 1H, H w 7/, 6,915 i 7,10 /I2d, J=l6, 2H, -<2H=CH-h/, 9,77 /d, J=B, 1H, —OONH—/. | Tablica 4 Przyklad 1 XXX R 2 wzór 42 R° 3 ^CH3 Stereo- izomer 4 syn E 1) Widmo IR (KBr) pasma cha¬ rakterystyczne cm-1 7) widmo RiMN protonu 250 MHz, CH3CO1OD, 6 w ppm, J w Hz '5 7) {trójfluorooctan) 2,55 Aj, 3H, CHsCO—/, 3,90 l/s, 2H, -hSOHs-h/, 4,31 /s, 3H, =NOCH$/, 5,17 /s, 2H, =NCH*C50hH/, 5,39 /d, J=4,127 301 39 40 c.d. tablicy 4 1 XXKI •b wzór 43 4 —(CH3 3 syn E -5 i <1H, H w 6/, 6,06 /d, J=4, UH, H w ?/, 7^28 /d, J=16, |1H, -^CH= tran®/, 7,51 /s, 1H, H tiazolu/. 7,78 /d.J=I16, 1H, =CH^- trans/. 1) 3700, 1760, 1665, 1605, 1540, 11396, 1040, 950 (sól sodowa) i 7 3,(913 /szeroki s, 2H, -^S-^CIfc-Hf, 4,312 /te, 3H, =:NMOCH3(/, 5,38 /d, J=5, 1H, H w 7/, 5,6i3 /szerokie s, 2H, =NMCH2/, 6,07 /d, J=5, 1H, H w 6/, 7,13 Al, J=16, 1H, —CH=CH—/, 7,510 /s, 1H, H tiazolu/, 7,88 d, J=16, 1H, —CH=CH— 9;82 /s, 1H, -^CHO/. | Tablica 5 Przyklad XSXKII iR wzór 44 R° ^CH3 Stereo- izomer izomer Isyn forma E 1) Widmo w podczerwieni (K- Br) pasma charakterystycz¬ ne cm-1 2) widmo RMN protonu (3150 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz) 1) 31300, 3126(0, 2600, 1770, 1706, H680, 1630, 151815, 1930, 1375, tti040, 9f5'0 2) 3,36 /s, 3H, —CH3 triazyny/, 3,65 i 3;88 /AB, J=18, 2H, ^SCHjr—/, 3.87 /s, 3H, =NOCH3/, 5^2 /d, J=4, 1H, H w 6/, 5,810 /dd, J= 4 i 9, UH, H w 7/, 6,75 /fs, 1H. H tiazolu/, 6,83 /d, J=16, —CH=CH—S—, 7,11, /d, J=16, 1H, —CH=CH—S—/, 7,20 /szeroki s, 3H, -^NH3+/ , ,9,58 /Id, J=9, 1H, ^OONHi-H/.Tablica 6 Przyklad li XKKIII R (2 ¦ wzór 45 (R° 3 ^CH3 Stereo- izomer <4 izomer (syn, forma E 1) Widmo IR (KBr) pasma cha¬ rakterystyczne cm-1 2) widtmo RMN protonu 350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz 15 1) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940 2) 1,22 /"t, J=7, 6H, —CHj/, 3,65 i 3,80 /2d, J=18, 2H, ^SCHz—/, 3,80 /q, J=7, 2H, -NCH^—/, 3,86 Jls, 3H, ^OCHj/, 5,20 /d, J=4, 1H, H w 6/, 5,78 /dd, J=4 i 9, |127 301 41 42 c.d. tablicy 6 1 1 1 XXXIV XKiXV XXXVI XXXVII 1 2 wfcór 46 wzór 47 wizór 4'8 wzór 49 | 3 | 4 —OH3 —CH3 ^CH3 —CH3 izomer syn, forma E izomer syn, forma E izomer syn, forma E izomer syn, forma E | 1 5 UH, H w 7/, 6,715 te, 1H, H tiazolu/, 6,95 M, J'=-16, 1H, —CH=CHS-^, 7,13, /d, J=l!6, 1H, =CHSH/, 7,1B /s. 3CH, -^NTL+Z, 9,63 /d, J=9r 1H, -OaNHk-/. 1) 3(500, 2200, 1775, 1705, 1680, I153l0, 105)0, 950 2) 1,48 /d, J=7, 6H, --CH/- /CH3/2/, 3,64 i 3,82 /2d, J=18, 2H, —SCHst—/, 3,66 /s, 3H, ^OCHa/, 4,42 /srednie t, 1H, —CH/CHa/z/, 5,22 /d, J=4, 1H, H w fl/, 5,78 /dd, J=4 19, 1H, H w 7/, 6,74 te, 1H, H w tiazolu/, 6,93 /d, J-16, 1H, —CH=CHS-^/, 7,07 /d, J= 16, 1H, =OHS^ 7,18 /s, 1 3H, -^NH3+/, 9,62 /d, J=9, ilH, -^OONH^, 112,156 /s, 1H, =flSTNHJGCm- lufo =N^N=C-hQH!/. 1 1) 350(0, 33O0, 1780, 17115, 1680, [H5fo0, 1535, 1050, 950 12) 3,62 i 3^11 /2d, J=18, hhSCHt^/, 3,'84 M, 3H? ^OCHa/, 3,)9f7 /d, J=3, 2H, ¦=-NCHa-H/, 4,5fi /t, J=3, 1H, —CH/OCIW, 5,20 /d, J=4, 1H, H w 6/, 5,77 /dd, J=4 di 9, 1H, H w 7/, 6,74 /s, 1H, H tiazolu/, 6,9)1 /d, J=16, IlH, -^CH=CHS|/, 7,00 /d, J=ll6, 1H, =CHSk-/, 7/17 M, 3H, -^NH3+/, 9,60 /d, J=9,. 1H, -^CONH^/, 12,64 te, 1H, H) 34110, 3320, 3260, 3100, 2000, il770, 1,7.110, 16®0, 1630. 1590, 11380, 11040, 94)5 2) 3,613 i 3,33 /AB, J=18, 2H, -^SCH2—/, 3J87 te, 3H, ,'=N'OCH3/, 4,4)5 /szeroki s, 2H, —CH2—CONHj/, 5,20 /d, J=4, 1H, H w 6/, 5,78 /dd, J=4 i 9, 1H, H w 7/, 6,75 i/te, l'H, H tiazolu/, 6,910 i 7,08 J/ad, J=H6, 2XlH, -hCH'=CHMS^/, 7,312 /sze- broki s, 2H, -^NH2 tiazolu/, 7,70 /szeroki s, 2H, ^COaNTH/, 9,6t0 /d, J=9, 1H, ^CONH^Ct/, =NN=C-^OH 1 lub =(NiNH-hC—, 5lfi ppm 0 1 )1) 3406, 3260, 1770, 1710, 1630, '1(585, 1530, 1040, 940, 700127 301 43 Z a s t r..il ezen i a p a t entowe 1. Sposób wytwarzania nowych 3-tiowinylocefa- losporyn o wzorze ogólnymi 1; w którym R° ozna¬ cza atom wodoru lub grupe, lalkiilowa, R oznacza 5 grupe l^^^adiazoiilowa-S, ewentualnie podsta¬ wiona rodnikiem., alkilowytrn, dwualleiloaminoalki- lowyim lub acyloaminoadikiiowymj.gruperl-alkiilo-a- -al'koksykarbonylo-fl^2,4^triazoililoiva-S, grupe tetra- zolilowa-6 podstawiona w pozycji 1 rodnikiem al- 10 kilowym, hydrotósyalkllowyni zawierajacym w cze¬ sci alkilowej 2^4 atomów wegla lub acyloamino- alkilowym, grupe pirydylowa ewentualnie w po¬ staci N-tlenku,1 grupe prrydaizynylowa-3 "podstawio¬ na w pozycji -6; rodnikiem alkilowym ewentualnie ^ w postaci N-tlenku, £fiipe 5,6-*yu«Iceto-l,4,5,6-te- trahydro-^l,2,4-trLazynyIÓwa-3 podstawiona w po¬ zycji -4 rodnikiem z pierwisz^ grupa obejmujaca grupe alkilowa, alkoksyalkilówa, alkilótioalkilowa, allilowa, formyloalkilowa lub: karbarnyloalkilowa lub rodnikiem z' dtfiiga grupa, obejmujaca grupe hydroksyalkilowa, acyloaffriinoaOkilowa, karbamylo- ksyalkilowa lub acyloksyalkilo^a, która w czesci acylowej ewentualnie' pooMawioha jest rodnikiem aminowym, przy czym zwiazane' z*'frlazyna czesci alkilowe rodników drugie} grupy 'zawieraja 2—4 atomów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza rodtotfk aikilenowy zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegila;-a It* oznacza grupe, allidowa zas R1 oznacza atonr w^odoirui przy czym podstawnik w pozycji ^ cesaiosparyny wystepuje w postaci cis l\n) trans lub w postaci mieszaniny form cis i tcans, ugrupowanie -OR0 wystepuje w pozycji syn lub.antj ;iujb w postaci ich miesza¬ niny i, o ile nie;,zaznaczono inaczej, rodniki alki¬ lowe i acylowe sa proste; lub rozgalezione i za¬ wieraja 1^4 atoraów wegjg, ewentualnie w po¬ staci soli addycyjnych 7 z kwasami, soii metalicz¬ nych, soli addycyjnych l zasadami organicznymi znamienny tym, ze tioloester o \wzorze ogólnym 4, w którymi R,p oanacza, artom wodoru, grupe alkilo- *° wa lub grape zabezpieczajaca, R ma znaczenie po¬ dane powyzej i.gtfy zawiera,pn rodnik formyIowy, aminowy lub alkiloaminowy to rodniki te sa za¬ bezpieczone i gdy zawiera rodnie hydroksylowy lub karboksylowe rodnjki £e sa wolne.luib zabez¬ pieczone a Rz oznacza atpni wodoru lub gruipe zabezpieczajaca na przyklaid, taka ^alh; t-butoksy- karbonylowe lub .^pityilowe, w, posfeci izomeru syn lub anti luib ich mieszaniny,; pocj$aje sie reakcji z 7-aminocefaiosjporyna lujb .mieszanina izomerów 50 tego zwiazku, o wzorze óeójnym 5f w którym n oznacza 0 lub 1 i gety n=;Q,, proiduikt ten wyste¬ puje w postaci bicyklopktenu-2 lub ^3 i gdy n=l produkt wystepuje w posftacibicyklodktenu-2, pod¬ stawnik przy atomie wegla w pozycji -3. bicyklo- M oktenu przedstawia stereoizomerie £ lub Z, Ri ma znaczenie takie jak R'..luib oznacza grupe zaibez- pieczajaca a R3 oznacza grupe o wzorze ogólnym -0-SOjR'j lub -O-COifs, w lrtfrych R'3 oznacza rodnik alkilowy, trójiflluorometylowy, trójchlorome- 80 tylowy, lub fenylowy podstawiony atomem chlo¬ rowca lub grupa alkilowa lub nitrowa, w rozpusz¬ czalniku organicznym, w Obecnosci akcepJtora kwa¬ su w temperaturze miedzy —i20°C a temperatura wrzenia, po czym ewentualnie redukuje sie otrzy- m 30 35 45 many sulfotlenek gdy n=l, usuwa gruipy zabez¬ pieczajace i ewentualnie przeksztalca sie otrzyma¬ ny produkt w sól. 2. Sposób wytwarzania nowych 3-tiowinylocefa- losiporyn o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe pirydylowa, ewentualnie w postaci N- -tlenku, grupe pirydazynylowa-3 podstawiona w pozycji -6 rodnikiem alkilowym ewentualnie w po¬ staci N-tlenku, grupe 5,6-dwuketo-l,4,5,6-tetnahy- dro-4,2,4-triazynylowa-3 podstawiona w pozycji -4 rodnikiem z pierwsza grupa, która obejmuje gru¬ py alkilowa, alkoksyalkilowa, alkilótioalkilowa, al¬ lilowa, formyloalkilowa luib karbamyloalkilowa lub rodnikiem z druga grupa, które obejmuje grupy hydrok.syalkilowa, acyloaminoalkilowa, karbamylo- ksyalkilowa lub acyloksyalkilowa, który w czesci acylowej jest ewentualnie podstawiony grupa amir- nowa, czesci alkilowe zwiazane z triazyna rodni¬ ków drugiej grupy zawieraja 2—4 atomów wegla lub rodnikiem o wzorze ogólnym 2, w którym alk oznacza rodnik alkilenowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, a Ra oznacza rodnik alkilowy, grupe l-alkilo-S-^lkoksykarbonylo^l^^-triazolilowa-S, gru¬ pe l,3,4-tiadiazolilowa-,5 ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, dwualkiloaminoalkilowym. acyloaminoalkilowym, gTupe tetrazolilowa-5 pod¬ stawiona w pozycji 1 rodnikiem alkilowym, hy- droksyalkilowym, którego. czesc alkilowa zawiera 2-^4 atomów wegla, acyloaminoalkilowym a R° oznacza grupe winylowa lub cyjanometylowa lub tez R oznacza grupe SjS^dwuketo-l^^^^tetrahy- dro-l,2,4-triazynylowan3 podstawiona w pozycji 4 rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla podstawionym grupa acylowa lub tiazolidy- nylowa-2, rodnikiem 2,3^dwuhydroksypropylowym, 2-formyio-2-hydroksyetylowym, rodnikiem alkilo¬ wym zawierajacym 2»—4 atomów wegla podsta¬ wionym grupa aminowa, alkilosulfonyloaminowa, acyloaminowa podstawiona grupa aminowa lub grupa ailkoksykarbonyloaminowa, alfciloureidowa, rodnikiem alkilowym zawierajacym 2—5 atomów wegla podstawionym grupa alkoksyiminowa lub hydroksyiminowa, grupe tetrazolilowa-5, podsta¬ wiona w pozycji 1 rodnikiem formyloalkrlowym, R° oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, winylowy lub cyjanometylowy, R' oznacza atom wodoru, przy czym rodniki i czesci alkilowe lub acylowe, o ile nie zaznaczono inaczej sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów wegla, w postaci ich izomerów syn lub anti, E lub Z i ich mieszanin, a takze soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych i soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze tioloester o wzorze 4, w którym R i R° maja wyzej podane znacze¬ nie. R2 oznacza atom wodoru lub rodnik oslania¬ jacy z tym, ze gdy R° oznacza atom wodoru, oksym moze byc zabezpieczony, gdy R zawiera podstawnik aminowy, alkiloaminowy, formylowy lub acyloalkilowy jest on zabezpieczony a gdy R zawiera podstawnik hydroksylowy lub karboksy- lowy moze byc on wolny luib zabezpieczony, pod¬ daje sie reakcji z 7-aminocefalosporyna o wzorze ogólnym 5, w którym n jest równe 0 lub 1, Ri oznacza atom wodoru luib rodnik oslaniajacy benz- hydrylowy, R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym127 301 45 U -O^S02R'3 luib -OCOiR'3, w którym R'3 oznacza rodnik alkilofenylowy i gdy n=0 pochodna ta ma postac bkyklooktemi-a luib ^3, gdy n;=l pochodna ta ma postac bicyklooktenu-fc, podstawnik przy atomie wegla w pozycji 3 bicyklooktenu wyste¬ puje w postaci stereoizomeru E luib Z, w rozpusz¬ czalniku organicznym w obecnosci akceptora kwa- H.Nv,s su, w temperaturze miedzy —20°C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym gdy n=l ¦redukuje sie otrzymany tlenek, usuwa sie ewen¬ tualnie grupy zaibezpieczajace i ewentualnie prze¬ ksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z za¬ sada azotowa.^V0NHl^CH-CH-SR ^OR0 C00R1 H.N. klzór i X^c-coNHwo}_ru ru VoR' ^N/CH-CH-SR N- H.N C00R *tzór i o "&r*$* CH-CH-SR C00R' HZÓr 1 6 -alk-CH Subst H|| 0 n—n N o H N-N subst subsi /0R* X0R* wzor 2 o subst OH N= wzor subst wzor 3 6 wzor 3 c subst A—N127 301 R2-NH N-lc-CO-S-R (?)„ "0R gJ^OcH-CH-R, 'Inno Y, COOR, X-NC S L i wór 6 '¦D il N A-C00H ' ^, d-^-C-COOH II 0R° Nx0R° t^jzor 7 /g\ mzw 8 U/n o^ ^r CH=CH_R3 coor; COORJ nom 0^y^H=CH-N/,%7 coor; r8 wzór // R^CH-NX R-NH-wS. hzot fZ u J , coor; i im C HZÓr /3 0/-Nr^LCH2 COOH _HN4H,S A/70/ 7V N—hs! "0 wzór 17127 301 ,N—NH // VN O (CH2)2SCH, wzór 19 N—NH N 0 0 CH-CHOH-CHOH NZOT 21 N—NH N 0 (CH2)2 O NH-CO-CH, nzot 23 // N—NH N fc0 0 CH-CH=CH, i. i HZOT 20 N—NH /f 0 CH2CH2OH wzór 22 CH3 N—LcooCR wzór 24 IpCH-NH N~N coca NZOY 25 ¦CHiN(CH3) fil-N Vi hjzor 26fr£ JOZM jhn*hooooTho) o, -N 0=< // HN-N se JOZM eH0000fH0) O, OK # HN-N' Z£ IOTM OHOOfHO) i O 0= N HN-N O OHO HO V. 0= ¦N NHN—N Q? A02M y-N NI.W HOOOHNTHO) f£ J.OZH 'HNOOO THO) °—rsi o=( * HN-N 62 J.02M N-N LH0 N-N HO*HO-HO TOC 1ZT127 301 N-NH ^0 (CH2)2NHS02CH3 k/zor 35 N-NH /7 0 V° (CHJNHCOOCH3 H20T 37 /N-N N ^0 0 (CH2j2NHC0CH2NH2 uzor 36 N-NH (CH2)2NHCONHCH3 H20T 38 -< N-NH i o CH3-CH hzot 39 NH /N-NH A o CH-CH=N~OCH3 wzor 41 N-NH N O O CH-CH=N~OH wzór 40 N-NH N o o ÓH2C0CH3 wzór 42 CH.CHO I * . I| n—rsi uzór 43 nzOr 45 H N-N -f =0 O H 7/N-N CH3 H N-N O N O CH(CHJ2 uzór 46 H CH£H(0CH3]2 CH2C0NH2 wzór 47 H N-N N O O AW/' -^tf vzcpr 49 CKCHOHCHO PL PL PL PL PL PL PL PL PL